JP2023550962A - アトピー性疾患を予防、遅延、又は改善する方法 - Google Patents

Abstract

アトピー性疾患を発症するリスクが高い、母乳で育てられている乳児においてアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する組成物、方法であって、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与することを含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。

Description

本発明は、概して、アトピー性皮膚炎などのアトピー性疾患を予防、遅延、又は改善する方法に関し、特に、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を母乳で育てられている乳児に投与することを含む方法に関する。

アトピー性疾患は、免疫系が、一般に無害であると考えられている一般的な環境アレルゲンに対する免疫グロブリンを発生させる疾患のクラスである。アトピー性疾患の一例は、アトピー性皮膚炎（「atopic dermatitis、ＡＤ」）である。アトピー性湿疹としても知られるＡＤは、小児期に頻繁に発症する慢性炎症性アレルギー性皮膚障害である。ＡＤは、強い掻痒を伴う、慢性の場合には亀裂及び苔癬化を伴って鱗屑となる湿疹性病変、すなわち、発疹、水疱形成、及び痂皮形成を伴う紅斑性斑点によって特徴付けられる。

最も多く見られる小児アレルギー性疾患として、ＡＤは、小児の最大３０％に影響を及ぼす。ＡＤの発生率は乳児期にピークに達するが、疾患は、一般に持続し、かつ／又は成人期に再発する。多数の局所治療（ローション、軟膏など）があるが、いずれも湿疹を完全に治癒することはできない。

したがって、乳児におけるアトピー性皮膚炎（並びに他のアトピー性疾患）の発症を予防、遅延、及び／又は改善するのに有効である治療が継続的に必要とされている。

したがって、本発明の一態様は、母乳で育てられている乳児におけるアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する方法に関する。１つ以上の実施形態において、本方法は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を母乳で育てられている乳児に投与することを含む。

いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される。いくつかの実施形態において、母乳で育てられている乳児は、５０％を超えて母乳で育てられている。１つ以上の実施形態において、母乳で育てられている乳児は、母乳のみで育てられている。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ラクトースと混合された粉末形態である。１つ以上の実施形態において、約５０～約１５０億ＣＦＵのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、母乳で育てられている乳児に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、１日１回投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後最初の２週間以内に最初に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後最初の１２週前に投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される。いくつかの実施形態において、母乳で育てられている乳児は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ＥＶＣ００１株を含む。

別の態様は、アトピー性疾患の病歴を有する少なくとも１人の一親等の親戚を有する母乳で育てられている乳児においてアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する方法であって、当該方法が、有効量の、母乳と混合されたＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓを母乳で育てられている乳児に１日１回投与することを含み、母乳で育てられている乳児が、少なくとも９０％母乳で育てられており、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、方法に関する。

いくつかの実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、ＥＶＣ００１株を含む。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓを母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳又は乳児用調製粉乳と混合される。いくつかの実施形態において、母乳で育てられている乳児は、母乳のみで育てられている。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、ラクトースと混合された粉末形態である。いくつかの実施形態において、８０億ＣＦＵのＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、母乳で育てられている乳児に投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後１２週目まで１日１回投与される。

別の態様は、母乳で育てられている乳児における食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアトピー性疾患を予防、遅延、又は改善する方法であって、当該方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を投与することを含む、方法に関する。

いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、母乳で育てられている乳児へのＢ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される。１つ以上の実施形態において、母乳で育てられている乳児は、５０％を超えて母乳で育てられている。いくつかの実施形態において、母乳で育てられている乳児は、母乳のみで育てられている。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ラクトースと混合された粉末形態である。いくつかの実施形態において、約５０～約１５０億ＣＦＵのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、母乳で育てられている乳児に投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後最初の２週間以内に最初に投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後最初の１２週前に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される。１つ以上の実施形態において、母乳で育てられている乳児は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ＥＶＣ００１株を含む。

別の態様は、母乳で育てられている乳児における乳児疝痛、乳児睡眠、又は乳児身体測定を改良する方法であって、当該方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を投与することを含む、方法に関する。

１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、母乳で育てられている乳児へのＢ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される。いくつかの実施形態において、母乳で育てられている乳児は、５０％を超えて母乳で育てられている。１つ以上の実施形態において、母乳で育てられている乳児は、母乳のみで育てられている。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ラクトースと混合された粉末形態である。１つ以上の実施形態において、約５０～約１５０億ＣＦＵのＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、母乳で育てられている乳児に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、１日１回投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後最初の２週間以内に最初に投与される。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、生後最初の１２週前に投与される。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される。いくつかの実施形態において、母乳で育てられている乳児は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い。１つ以上の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ＥＶＣ００１株を含む。

本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、以下の「発明を実施するための形態」から容易に明らかになるであろう。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の効果を誘導するのに十分な量を意味する。「安全な量」という用語は、重篤な副作用を回避するのに十分低い量を意味する。化合物、抽出物、又は組成物の安全及び／又は有効な量は、例えば、エンドユーザの年齢、健康状態、及び環境への曝露、治療の期間及び性質、使用される特定の抽出物、成分、又は組成物、利用される具体的な薬学的に許容される担体、並びに同様の要因に応じて異なるであろう。

本明細書で使用するとき、成分を「本質的に含まない」又は「実質的に含まない」とは、成分を０．１重量パーセント未満若しくは０．０１重量パーセント未満しか含有しないか、又は全く含有しないことを意味する。

本発明の一態様は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、母乳で育てられている乳児においてアトピー性疾患を予防、遅延、又は改善する方法であって、当該方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を母乳で育てられている乳児に投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、母乳で育てられている乳児におけるアトピー性疾患の予防、遅延、又は改善の際のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの使用に関する。アトピー性疾患は、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。アトピー性疾患は、アトピー性皮膚炎であり得る。

ＡＤは、表皮皮膚バリア機能の欠陥、Ｔ細胞性活性化、及び皮膚共生微生物の腸内毒素症の組み合わせから生じ、いわゆる「アレルギーマーチ」において、他のアトピー性疾患、例えば、食物アレルギー、ぜんそく、及びアレルギー性鼻炎の発症に先行し得る。湿疹性皮膚を介した経皮アレルギー感作のために、ＡＤを有する小児のおよそ３分の１が食物アレルギーを発症する。実際、食物アレルギーに関連する独特のＡＤエンドタイプが同定されており、コラーゲン発現、Ｔヘルパー２（T-helper 2、Ｔｈ２）免疫転写物、不十分な皮膚バリア機能、並びに皮膚Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ定着及び感染に対する素因の変化を伴う変化した終末表皮分化によって特徴付けられる。

本発明の別の態様は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、母乳で育てられている乳児における乳児疝痛、乳児睡眠、又は身体測定を改良する方法であって、当該方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、母乳で育てられている乳児における乳児疝痛、乳児睡眠、又は身体測定を改良する際のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの使用に関する。

上記状態のいずれかに関する改良又は改善は、当技術分野で既知の方法によって測定することができる。例えば、アトピー性皮膚炎の重症度の改良は、以下で更に定義される湿疹面積・重症度指数（Eczema Area and Severity Index、ＥＡＳＩ）を使用して測定され得る。乳児疝痛の改良は、より少ないＲｏｍｅ ＩＶ基準（以下に定義される）を満たすことによって、又は泣く事象若しくはぐずる事象の減少によって示され得る。乳児睡眠の改良は、ＢＩＳＱ－Ｒスコア（以下で更に議論される）を使用して、又は１つ以上の睡眠パターン事象、例えば、入眠潜時、夜間覚醒の数及び持続時間、睡眠の最長期間、総夜間睡眠など）の減少によって測定され得る。改良又は改善は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されていない乳児における状態に関するものであり得る。

本明細書で使用される場合、「アトピー性疾患を発症するリスクが高い」という用語は、アトピー性疾患の病歴を有する１人の一親等の親戚（すなわち、母親から報告された、医師が診断したＡＤ、アレルギー性鼻炎、又はぜんそくを有する生物学的親又は全兄弟）を有する乳児を指す。乳児は、膣から、又は帝王切開を介して生まれてもよい。

驚くべきことに、ＡＤ、他のアトピー性疾患、乳児疝痛、乳児睡眠、又は乳児身体測定の発生率が、母乳で育てられている乳児においてさえも影響を受け得ることが発見されている。ＡＤの最大のリスク要因は、アトピー性疾患の家族病歴であり、１人の親がアトピー性疾患を有する場合、病気のリスクが５０％増加し、１人の親がＡＤを有する場合、リスクが３００％増加する。ＡＤに対する遺伝的感受性は、皮膚バリア機能を損なう皮膚中間径フィラメントフィラグリン（filaggrin、ＦＬＧ）遺伝子の半優性機能喪失型変異、及び染色体５ｑ３１．１上のＴｈ２サイトカインクラスター遺伝子座を含む、複数の遺伝子座から生じる。若年期決定因子は、ＡＤを含むアトピー性疾患の発症において役割を果たす。腸内微生物叢は、アレルギー性疾患に関連する調節不全応答に対する健康な免疫系の発達及び調節におけるその中心的役割のために、小児期発症ＡＤ及びアレルギーの発症に大きく影響を及ぼす。新生児及び乳児の腸内微生物叢とＡＤとの関連研究は、新生児期における糞便Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ及びＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの多様性の減少及び濃度の増加による変化した腸内微生物叢を示している。逆に、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅのより低い相対量は、ＡＤの発症に関連する。

これまで当該技術分野において行われた研究の結果は、全てではないが一部の研究において、プロバイオティックスがＡＤの発生率及び重症度を低減することと矛盾している。ＡＤの病態生理は複雑かつ多因子性であり、皮膚バリア機能障害の要素（場合によっては、ＦＬＧ遺伝子における媒介性機能喪失型変異）、細胞媒介性免疫応答の変化、ＩｇＥ媒介性過敏症、及び環境因子が関与する。腸内微生物叢は、腸－皮膚軸における主要な調節因子の１つとして皮膚とやりとりをし、例えば、腸微生物叢は、循環に入ることができ、したがって全身作用を誘発する分泌因子又は代謝産物の産生を介して、自然免疫及び適応免疫の両方に影響を及ぼすことができる。この関連性は、上皮分化及び免疫調節を支持することによって、皮膚ホメオスタシスの維持において重要な役割を果たす。逆に、腸微生物叢は、乾癬及びＡＤを含む皮膚の炎症性障害の病態生理学に関与する。

所見のばらつきの一因となるのは、試設計、研究集団、及び診断基準の不均一性、並びに全ての場合において、乳児の腸に定着するか、又は乳児の免疫訓練に影響を及ぼすことが一度も実証されなかった異なるプロバイオティックスの使用である。

いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、幼児期におけるＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ又は同様のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍによる腸の優性的な定着は、免疫調節を促進し、リスクのある乳児の生後最初の１年におけるＡＤ発症のリスクを減少させるであろうと考えられている。

乳児の腸は、出生前は無菌であり、その後に発生する微生物叢は、乳児がどのように生まれるか、及び乳児が母乳で育てられているか否かによって大きく影響を受ける。一般に、帝王切開（Ｃセクション）を介して生まれた乳児は、産道を通過しないので、経膣出産乳児とは異なる腸内微生物叢プロファイルを発生させると考えられている。代わりに、帝王切開の乳児は、彼らの環境の細菌に曝露される可能性がより高い。更に、母乳自体がプロバイオティック特性を有し、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅの成長を刺激するのを助けるオリゴ糖を含有する。したがって、乳児に母乳を授乳することは、乳児がどのように生まれたかにかかわらず、乳児の微生物叢プロファイルを理想的なプロファイルに回復させるのに役立つことが予想されるであろう。

Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、グラム陽性嫌気性細菌の属であり、これは、ヒトを含む哺乳動物の胃腸管、膣管、及び口腔管に存在する。好適なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、少なくとも１つのヒト乳オリゴ糖（human milk oligosaccharide、ＨＭＯ）遺伝子クラスターを有するものであり得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓと同様であるものであり得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍであってもよい。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ｌｏｎｇｕｍ，ｓｕｉｓ、及びｉｎｆａｎｔｉｓからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍの亜種であってもよい。

本明細書で使用される場合、「Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ」又は「Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ」という用語は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ亜種ｉｎｆａｎｔｉｓの亜種を指すことを意味する。Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、ＥＶＣ００１株を含み得る。Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、当技術分野で既知の方法を使用して単離及び培養することができる。

Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、１つ以上の他のプロバイオティックス（すなわち、健康上の利益を有することが意図される他の細菌）と併用投与されてもよい。他のプロバイオティックスは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属から選択される株であってもよい。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の例としては、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．Ｌｏｎｇｕｍ（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ以外の亜種）、Ｂ．Ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ｇａｌｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｌａｃｔｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、及びＢ．Ｂｉｆｉｄｕｍの他の株が挙げられる。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ株の例としては、Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌ．ｇａｓｓｅｒ、Ｌ．ｚｅａｅ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。Ｌａｃｔｉｃａｓｅｉｂａｃｉｌｌｕｓの例としては、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、及びそれらの組合せが挙げられる。他のプロバイオティックスとしては、Ｌａｃｔｉｐｌａｎｔｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌｉｍｏｓｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、及びＬｉｇｉｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓが挙げられる。代替として、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、任意の他のプロバイオティックスなしで投与されてもよい。すなわち、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、任意の他のプロバイオティックスを本質的に含まないように製剤化され得る。

乳児の腸内微生物叢プロファイルは、当技術分野で既知の方法を使用して、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍによる定着を決定するために試験及び監視され得る。糞便試料は、そのような方法において使用され得る。

組成物
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、使用が容易であり、一貫した投薬を可能にする組成物に製剤化され得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ産生からの発酵産物は、濃縮され、凍結乾燥されて、濃縮粉末を提供し得る。組成物は、乾燥重量１グラム当たり約１００万、５億、１０億、２０億、３０億、４０億、５０億、６０億、７０億、８０億、９０億、１００億、又は１２０億～約８０億、９０億、１００億、２００億、３００億、４００億、５００億、６００億、７００億、８００億、９００億、１０００億、２０００億、２５００億、又は５０００億コロニー形成単位（colony forming unit、ＣＦＵ）のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含有し得る。

Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍはまた、オリゴ糖とともに製剤化されてもよい。本明細書で使用される場合、「オリゴ糖」という用語は、２～２０、２～１０、３～２０、又は３～１０単糖単位を含有する糖ポリマーを指す。オリゴ糖は、哺乳動物の乳（例えば、ヒト、又はウシ）に見られるものであり得る。オリゴ糖は、合成されていてもよい。

Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含有する組成物はまた、補助成分を含有してもよい。そのような補助成分は、当技術分野で一般的に使用されるものであり、代謝産物、流動剤、又はそれらの組合せから選択され得る。流動剤の例としては、デンプン、二酸化ケイ素、セルロース、重炭酸ナトリウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。補助成分は、乳タンパク質又は構成成分であってもよい。補助成分は、ラクトースを含んでもよい。すなわち、そのような例では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ラクトースと混合された粉末形態である。

組成物の最終形態は、当技術分野で既知の任意のものであり得る。上記のように、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、粉末として乾燥形態（例えば、噴霧乾燥又は凍結乾燥）であってもよい。当該粉末は、パケット、サシェ、錠剤、食品、カプセル、ロゼンジ、錠剤、懸濁液、乾燥形態などとして投与され得る。

本発明の１つ以上の実施形態に従って好適であるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ製品は、Ｅｖｏｌｖｅ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ（Ｄａｖｉｓ，ＣＡ）から入手可能なＥｖｉｖｏ（登録商標）プロバイオティックスであり、これは、ラクトースと共製剤化された、８０億ＣＦＵのＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）を含有するサシェにパッケージ化されている。

Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの投与
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、所定の用量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを乳児に、彼らの摂食の一部として提供することを指す（すなわち、それは、栄養補助食品として使用される）。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを乳児に投与する前に、母乳、乳児用調製粉乳、水、又は食物を含む、乳児によって消費され得る任意の媒体と混合され得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合されてもよい。代替として、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合されてもよい。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、乳児がＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを完全に組み込むことができるように、かつ乳児がＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの全用量を依然として摂取する可能性があり、摂取することができるように、十分な乳児用調製粉乳又は母乳と混合される。したがって、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳又は乳児用調製粉乳と混合されてもよい。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ組成物は、ボウル中で組成物を媒体（例えば、乳児用調製粉乳、母乳、水）と単に撹拌すること（又は混合物を得るための任意の他の好適な手段）を含む、任意の好適な手段によって混合され得る。乳児用調製粉乳又は母乳と混合された組成物は、次いで、任意の適切な手段によって乳児に供給され得る。乳児に対する摂食の好適な手段としては、摂食用シリンジ、スプーン、又はボトルの使用が挙げられる。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、乳児が空腹である可能性がより高いときに、乳児に摂食させる前に投与されてもよく、これは、乳児が用量の全体を消費する可能性を増加させると考えられている。

用量及び投与頻度は、要望通りに選択され得る。例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、１日１回投与され得る。そのような例において、１日１回の用量は、約５０～１５０億又は約８０億ＣＦＵを含有し得る。所望の総用量をより少ない用量に分割することも企図される。例としては、１日を通して数回のより少ない用量（例えば、１日当たり２、３、４、又は５回）が挙げられ得る。

１日当たりに与えられる総用量は、約１００万、５億、１０億、２０億、３０億、４０億、５０億、６０億、７０億、８０億、９０億、１００億、又は１２０億から約８０億、９０億、１００億、２００億、３００億、４００億、５００億、６００億、７００億、８００億、９００億、１０００億、２０００億、２５００億、又は５０００億コロニー形成単位（ＣＦＵ）のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの範囲であり得る。１日当たりに与えられる総用量は、約５０～約１５０億ＣＦＵの範囲であってもよいか、又は約８０億ＣＦＵであってもよい。そのような総用量値は、１回の用量で与えられ得る。

Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後１、２、３、４、５、６日目、若しくは生後１週目に開始して、又は生後最初の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２週以内に開始して、又は生後最初の３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２ヶ月に開始して投与され得る。本明細書で使用するとき、「生後」という用語は、出生後を意味する。一旦開始されると、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週目まで、又は生後３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２ヶ月目まで投与され続け得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後最初の２週間以内に最初に投与され得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与され得る。

乳児は、母乳で育てられている乳児であってもよい。本明細書で使用される場合、「母乳で育てられている」という用語は、乳児がヒト母乳からのその栄養の少なくとも一部を得ることを意味する。乳児は、授乳してもよいか、又は母乳は、圧搾され（例えば、ポンプされるか、又は手で搾乳される）、乳児に与えられてもよいかのいずれかである。母乳で育てられている乳児は、少なくとも約５０、６０、７５、８０、９０％、又は９５％母乳で育てられてもよい。乳児の栄養の残りは、乳児用調製粉乳又は他の食品に由来してもよい。代替として、母乳で育てられている乳児は、母乳のみで育てられてもよい。本明細書で使用される場合、「母乳のみで育てられる」という用語は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍと混合して乳児に投与するという唯一の目的のために少量の乳児用調製粉乳が使用され得ることを除いて、乳児が乳児用調製粉乳を受けないことを意味する。薬剤、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ組成物、又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを送達するために使用される任意の媒体などを含む、生後最初の３ヶ月間の他の供給源からの任意のカロリー寄与は、無視できると考えられる。

前述の説明は、本発明の例示的な実施形態を表すが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な追加、改変、及び置換が本明細書において行われ得ることが理解されるであろう。特に、本発明が、他の特定の形態、構造、配置、割合で、また他の要素、材料、及び構成要素を用いて、その趣旨又は本質的な特性から逸脱することなく具現化され得ることが、当業者には明らかとなるであろう。当業者は、本発明が、本発明の原理から逸脱することなく、特定の環境及び動作要件に特に適合される、本発明の実践において使用される、構造、配置、割合、材料、及び構成要素の多くの修正を伴って、並びに別の方法で、使用され得ることを認識するであろう。したがって、ここに開示される実施形態は、あらゆる点において、限定的なものではなく、例示的なものであるとみなされるべきであり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって示され、前述の説明に限定されることはない。特許請求の範囲において、用語「含む／含んでいる」は、他の要素又は工程の存在を除外するものではないことは理解されよう。更に、単数形の参照は、複数性を排除するものではない。「ａ」、「ａｎ」、「第１の」、「第２の」などの用語は、複数性を排除するものではない。

より正確な説明を提供するために、本明細書に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられている／いないに関わらず、本明細書において与えられる全ての量は実際の所与の値を指すことを意味し、またこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。

より正確な記載を提供するため、本明細書において、定量的表現の一部は約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内の任意の量若しくは範囲を含むと理解される。

百分率、部及び比率は全て、特に指定しない限り、本発明の組成物の総重量に基づいている。列挙された成分に関連するこのような重量は全て、記載する特定の成分のレベルに基づいているので、特に指定しない限り、市販の物質に含まれることがある担体又は副産物を含まない。

予測的実施例
この臨床試験は、生後１４日以内に開始し、１２週間継続する、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１株、Ｅｖｏｌｖｅ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｄａｖｉｓ，ＣＡ）補給の臨床的及び免疫学的効果を調査するであろう。無作為化されたプラセボ対照実験研究は、研究介入以外の因子からの既知の交絡効果を減少させるか、又は排除することを目的とする。

したがって、このタイプの研究設計は、研究介入（この場合、研究用サプリメント）と研究エンドポイントとの間の因果関係を試験することができるため、厳密であると考えられる。

目的
この研究の第１の目的は、ＡＤを発症するリスクのある健康な、母乳で育てられている乳児における、生後最初の１年間に医師が診断したＡＤの累積発生率に関する、プラセボ補給と比較したＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）の効果を評価することである。この研究の第２の目的は、ＡＤを発症するリスクのある健康な、母乳で育てられている乳児における、以下に関する、プラセボ補給と比較したＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）の効果を評価することである。
・安全性及び忍容性を評価するための有害事象（adverse event、ＡＥ）を有する乳児の割合
・追加の時点におけるＡＤの累積発生率
・ＡＤ発症までの時間
・乳児の腸のＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの定着
・ＡＤを有する対象のＡＤ重症度

この研究の更なる目的は、以下のとおりである。
１）ＡＤを発症するリスクのある健康な、母乳で育てられている乳児における、以下に関する、プラセボ補給と比較したＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）の効果を評価する。
・ＡＤ以外のアトピー性疾患（食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、ぜんそく）の発生率
・アレルギー感作
・腸内及び皮膚微生物叢
・皮膚免疫学的バイオマーカープロファイル
・乳児疝痛の発生率
・乳児睡眠
・乳児身体測定
・ベースラインの母親の腸内微生物叢と乳児腸内微生物叢の発生との間の関係
２）Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給群及びプラセボ補給群における、１年を通してＡＤを発症しない乳児と発症する乳児との間の微生物叢及び免疫学的プロファイルを特徴付け、比較する。
３）Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給群及びプラセボ補給群における、免疫応答体の表現型を決定する。
４）サプリメント介入から利益を得ることに関連する対象遺伝子プロファイルを識別する。

概説
この試験は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２アーム、並行群（群１及び２）試験である。研究は、アトピー性疾患の病歴を有する少なくとも１人の一親等の親戚（すなわち、母親から報告された、医師が診断したＡＤ、アレルギー性鼻炎、又はぜんそくを有する生物学的親又は全兄弟）を有し、現在母乳で育てられており、少なくとも１２週間（およそ３ヶ月）の母乳のみの授乳を維持する母親の意図を有する、およそ２８６人の乳児を登録することになる。各乳児は、彼／彼女の生物学的母親（「保護者」）の監督下で研究に参加することになる。

乳児の適格性評価は、生後最初の１４日以内に行われることになる。適格な乳児は、登録され、２つの群、プラセボ（群１）又はＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）（群２）のうちの１つに均等に（１：１）無作為化されることになる。無作為化は、関連するアトピー性疾患（上記で定義されるような）の病歴を有する、乳児の一親等の親戚の数（１人対２人以上）によって層別化されることになる。全てのベースライン評価は、割り当てられた研究用サプリメントの最初の投与の前に行われることになる。

割り当てられた研究用サプリメントの投与は、０日目に開始し、１２週間継続することになる。保護者は、少なくともこの１２週間の間、母乳のみの授乳を維持するために最善の努力をするように指示され、生後最初の１年の間、できるだけ長く母乳の授乳を続けるように勧められることになる。１２週間の補給期間に続いて、乳児は、予定された来院及び予定されていない来院を介して１０４週目（およそ２年）まで追跡されることになる。

サブ研究は、主要研究集団（およそ８０～１００人の対象）のサブセットを用いて、末梢循環における特定の免疫細胞の腸内微生物叢、頻度、及び機能、循環サイトカインプロファイル、並びにＡＤの発症の間の可能な関係を評価するために計画される。

対象の選択及び登録
適格性基準は、プロトコル手順が適切であると考えられる対象を選択するように設計される。乳児の適格性は、新生児の生後最初の１４日以内に評価されることになる。適格性の初期検証は、医師の資格を持たない個人によって行われてもよい。

乳児の包含基準は、以下を含む。
１）研究登録時（０日目）に１４日齢以下の男性又は女性新生児。
２）健康な満期産児。
３）アトピー性疾患（すなわち、母親から報告された、医師が診断したＡＤ、アレルギー性鼻炎、又はぜんそく）を有する少なくとも１人の一親等の親戚（すなわち、生物学的親又は全兄弟）を有する。
４）１２週間以上の母乳のみの授乳を維持する母親の意図を伴う、研究登録時（０日目）に確立された母乳の授乳。

乳児の除外基準は、以下の通りである。
１）早産（３６週［２５２日］未満の在胎期間）。
２）正常な摂食の確立以外の問題のための新生児ユニットへの入院。
３）ＰＩ又は被指名人の意見において、乳児が研究に登録される場合、重大な安全性の懸念をもたらす、又はそうでなければ研究参加を排除するであろう、ベースライン疾患／状態（例えば、異常な出生時体重）又は疾患／状態を発症する重大なリスク（母親／妊娠情報の評価に基づく）の証拠。
４）ＰＩ又は被指名人の意見において、安全上の懸念を引き起こすか、又はそうでなければ研究を混乱させる、重大な出生異常／合併症（例えば、腹壁異常、先天性心疾患）。
５）重度の広範囲の皮膚状態（例えば、コロジオン）。
６）ＰＩ又は被指名人の意見において、腸内又は皮膚微生物叢を著しく変化させ得る、医学的状態（乳児）又は母親の投薬／サプリメント使用（例えば、毎日若しくは日常的な抗生物質又は全身性抗真菌薬）。
７）登録（０日目）前にプレバイオティックス又は（ａ）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ含有プロバイオティックスサプリメント／ミルク／調製粉乳を消費している。
８）登録（０日目）前４８時間以内に１日当たり１００ｍＬ超の調製粉乳を消費している。
９）母乳の授乳を妨げるであろう医学的状態（乳児）又は母親の手術／損傷／状態。
１０）大豆又は乳タンパク質消費に対する既知の乳児の感受性又は不耐性。
１１）ヒト免疫不全ウイルス、結核、Ｃ型肝炎、又はＢ型肝炎による母親の感染。
１２）ＰＩ又は被指名人の意見において、保護者及び／又は乳児が研究プロトコル要件に従うことを可能にしないであろう保護者の状態。
１３）双生児又は多産。

研究の間、乳児の保護者は、乳児が少なくとも１２週目まで母乳のみを授乳することを確実にするために最善の努力をするように指示され、生後最初の１年の間、できるだけ長く母乳の授乳を続けるように促されることになる。保護者はまた、提供された指示及び訓練に従って、割り当てられた研究用サプリメントを乳児に１日１回１２週間投与することになる。保護者は、例えば、抗生物質関連の下痢を予防若しくは治療するため、又は胃腸炎を治療するために、ＨＣＰによって具体的に処方されない限り、研究の最初の１２週間（又は、より長い場合、母乳の授乳期間中）、プロバイオティックスの日常的な乳児の摂取を回避するように指示されることになる。保護者はまた、乳児が試験の最初の２４週間の間、プレバイオティックス又はいかなるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ含有プロバイオティックスサプリメント／ミルク／調製粉乳も摂取しないことを確実にするように指示されることになる。

試料サイズ、無作為化／研究用サプリメント割り当て、及び盲検
およそ２００～４００人の対象が、１：１の比率で無作為に割り当てられて、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）又はプラセボを受けることになる。登録された乳児は、無作為化スケジュールに従って、活性群又はプラセボ補給群に、均等に（１：１）無作為化されることになる。乳児は、アトピーの病歴を有する一親等の親戚の数（１人対２人以上）によって層別化されることになる。研究は、二重盲検であり、その結果、保護者及びＰＩ／被指名者は、研究用サプリメントの割り当てを知ることはない。

研究用サプリメントの識別及び使用
以下の表１に示すように、以下の研究用サプリメントが提供されるであろう。

活性サプリメントは、サシェ内にある、Ｅｖｏｌｖｅ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓサプリメントＥｖｉｖｏ（登録商標）プロバイオティックス粉末であり、１回の用量当たり、精製ラクトース、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ亜種Ｉｎｆａｎｔｉｓ ＥＶＣ００１の成分を有する。各サシェは、６２５ｍｇのプロバイオティックス粉末を含有し、８０億ＣＦＵのＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）を含有する。プラセボのサシェは、６２５ｍｇのラクトースを含有する。

乳児は、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）又はマッチングプラセボ研究用サプリメントの１回分のサシェの内容物を１日１回１２週間摂取することになる。補給時に、１回分のサシェの内容物は、提供されたリザーバ内でおよそ３～５ｍＬの圧搾又はポンプされた母乳（又は必要に応じて乳児用調製粉乳）と混合されることになる。提供されたシリンジを使用して、混合物は、乳児が全用量を摂取することを確実にするために、乳児の口の側面に分配されることになる。

試験期間、手順、及び評価スケジュール
乳児の適格性評価は、乳児の生後最初の１４日以内に行われることになる。登録及び無作為化（０日目）の後、研究用サプリメントは、０日目から１２週目まで毎日投与されることになる。保護者は、１２週間以上、母乳のみの授乳を維持するために最善の努力をするように指示されることになる。１２週間の補給期間に続いて、試験対象は、この１０４週間（２年）の試験を完了するために、更に９２週間追跡されることになる。

評価ツール及び追加の研究手順の詳細
医療、家族、投薬、及びサプリメント歴の質問表：
スクリーニング時に、研究担当者は、妊娠、出産、及び母乳の授乳中／それらからの曝露を含む、乳児の病歴及び投薬／サプリメント歴を文書化するための医療、家族、投薬、及びサプリメント歴の質問表を完成させるために、各乳児の保護者に問診することになる。質問表はまた、アトピー性疾患の病歴、例えば、ＡＤの現在又は以前の病歴（発症年齢及び診断検査の詳細を含む）、アレルギー性鼻炎／枯草熱（アレルゲンの識別を含む）、ぜんそく、食物反応／アレルギー（食物及び反応のタイプなど、任意の他の正式なアレルギー検査の詳細）、他の皮膚状態、又は免疫媒介性疾患を有する乳児の一親等の親戚に関する母親から報告された情報を記録することになる。

ＡＤの診断：
研究担当者によって識別されたＡＤの可能性のある症例を有する乳児は、評価及び診断のために訓練された医師によって評価されることになる。簡潔に述べると、ＡＤは、以下の４つの基準のうちの３つが満たされる場合に診断されるであろう：１）掻痒、２）典型的な形態及び分布（顔面及び伸筋の関与）、３）慢性又は慢性的に再発性の皮膚炎、４）アトピー性疾患の個人又は家族病歴（Ｒａｊｋａ Ｇ，Ｌａｎｇｅｌａｎｄ Ｔ．Ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ Ｓｕｐｐｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）１９８９；１４４：１３－４．；Ｇａｎｅｍｏ Ａ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Å，Ｓｖｅｄｍａｎ Ｃ，Ｇｒｏｎｂｅｒｇ ＢＭ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ＡＣ，Ｗａｈｌｇｒｅｎ ＣＦ．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ Ｒａｊｋａ ＆ Ｌａｎｇｅｌａｎｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ２０１６；９６：５２１－４．）。

乳児がＡＤと診断された場合、以下に記載されるＥＡＳＩ及びＰＯＥＭを用いて、診断時、並びに１２週目、５２週目、及び１０４週目にその重症度を評価することになる。

８歳未満の湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）：
ＥＡＳＩは、アトピー性湿疹／ＡＤの程度（面積）及び重篤度を測定するために使用されるツールである（Ｈａｎｉｆｉｎ ＪＭ，Ｔｈｕｒｓｔｏｎ Ｍ，Ｏｍｏｔｏ Ｍ，Ｃｈｅｒｉｌｌ Ｒ，Ｔｏｆｔｅ ＳＪ，Ｇｒａｅｂｅｒ Ｍ．Ｔｈｅ ｅｃｚｅｍａ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＥＡＳＩ Ｅｖａｌｕａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ２００１；１０：１１－８．）。この機器は、４つの身体領域、頭及び首（顔、首、及び頭皮を含む）、胴体（生殖器領域を含む）、上肢（手を含む）、並びに下肢（臀部及び足を含む）を評価し、これらは、それぞれ、２０％、３０％、２０％、及び３０％の比例身体表面積に割り当てられる。面積スコアは、これらの４つの身体領域の各々について、その身体領域内の（以下に列挙される４つの重要な徴候によって定義される）ＡＤに罹患した皮膚のパーセンテージに基づいて決定される（０＝なし、１＝１～９％、２＝１０～２９％、３＝３０～４９％、４＝５０～６９％、５＝７０～８９％、６＝９０～１００％）。４つの身体領域の各々はまた、ＡＤの４つの重要な徴候、紅斑、硬結／丘疹形成／浮腫、表皮剥離、及び苔癬化の重篤度について、０～３の尺度、０＝なし、１＝軽度、２＝中等度、及び３＝重度（注：ハーフポイントは許容される）を使用して評価される。各身体領域の総スコアは、４つの重要な徴候の重症度スコアの合計に面積スコアを乗じ、次いでその結果にその身体領域に割り当てられた一定の身体表面積を乗じることによって決定される。総ＥＡＳＩスコアは、身体領域スコアの合計であり、０～７２の範囲である。指定された、訓練を受けた医師が、ＡＤ診断時、並びに（ＡＤを有する対象についてのみ）１２週目、５２週目、及び１０４週目にＥＡＳＩを使用してＡＤの重症度を評価することになる。

患者指向の湿疹尺度（Patient-Oriented Eczema Measure、ＰＯＥＭ）：
ＰＯＥＭは、ＡＤを評価し、患者にとって重要である疾患の態様をモニタリングするための、単純で、有効で、解釈が容易で、再現可能なツールである（Ｃｈａｒｍａｎ ＣＲ，Ｖｅｎｎ ＡＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＨＣ．Ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ’ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ２００４；１４０：１５１３－９．、Ｃｈａｒｍａｎ ＣＲ，Ｖｅｎｎ ＡＪ，Ｒａｖｅｎｓｃｒｏｆｔ ＪＣ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＨＣ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ（ＰＯＥＭ）ｓｃｏｒｅｓ ｉｎｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｂｙ ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｔｒａｔａ ｄｅｒｉｖｅｄ ｕｓｉｎｇ ａｎｃｈｏｒ－ｂａｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ２０１３；１６９：１３２６－３２．）。研究担当者は、ＡＤ診断時、並びに（ＡＤを有する対象についてのみ）１２週目、５２週目、及び１０４週目に、保護者に問診して、７つの症状（皮膚の痒み、睡眠障害、皮膚の出血、皮膚の滲出／毛細血管性出血、皮膚剥離、皮膚のひび割れ、皮膚の乾燥／粗さ）を、前週（０日、１～２日、３～４日、５～６日）の間の発生頻度の５ポイントスケールを使用して評価することになる。最大総ＰＯＥＭスコアは、２８である。

乳児疝痛
研究担当者は、Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に基づいて、ベースライン（０日目）、並びに６週目、１２週目、及び２４週目に乳児疝痛の徴候及び症状を文書化するために、保護者に問診することになる（Ｂｅｎｎｉｎｇａ Ｍ，Ｎｕｒｋｏ Ｓ，Ｆａｕｒｅ Ｃ，Ｈｙｍａｎ Ｐ，Ｓｔ．Ｊａｍｅｓ－Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｉ，Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ Ｎ．Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｎｅｏｎａｔｅ／ｔｏｄｄｌｅｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０１６；１５０：１４４３－５５）。Ｒｏｍｅ ＩＶ基準によって定義されるように、乳児疝痛の発生は、日誌における毎日の保護者の記入と組み合わせて、これらの保護者の問診を利用して決定されることになる。保護者は、日記を利用して、ベースライン、並びに５～７週目、１１～１３週目、及び２３～２４週目の間に毎日、泣き、ぐずり、及び排便などの他の関連症状の発生及び持続時間を文書化することになる。「ぐずり」は、断続的な苦痛を伴う発声を指し、「泣いているわけではないが、覚醒も、満足もしていない［行動］」として定義されている（Ｂｅｎｎｉｎｇａ，２０１６；Ｚｅｅｖｅｎｈｏｏｖｅｎ Ｊ，Ｋｏｐｐｅｎ ＩＪ，Ｂｅｎｎｉｎｇａ ＭＡ．Ｔｈｅ ｎｅｗ Ｒｏｍｅ ＩＶ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ ｔｏｄｄｌｅｒｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｎｕｔｒ２０１７；２０：１－１３）。Ｒｏｍｅ ＩＶ基準によって定義されるように、乳児疝痛の発生は、来院時に行われる保護者の問診と組み合わせて、保護者の日誌の記入を利用して決定されることになる。

乳児身体測定
乳児は、全ての研究用来院中に彼らの長さ／身長（乳児長板を使用して）、体重、及び頭囲を測定することになる。肥満度指数（Body Mass Index、ＢＭＩ）は、以下の式に従って、体重及び体長／身長の測定値に基づいて計算されることになる。ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ^２）＝体重（ｋｇ）／（［長さ又は身長ｃｍ／１００］^２）。

簡単な乳児睡眠の質問票－改訂（Brief Infant Sleep Questionnaire-Revised、ＢＩＳＱ－Ｒ）
１２、２４、５２、及び７６週目に、保護者は、ＢＩＳＱ－Ｒを使用して、過去２週間の間の乳児の睡眠習慣及びパターンを文書化することになる。ＢＩＳＱ－Ｒは、年齢ベースの基準参照スコアリングシステムであり、乳児及び幼児の睡眠パターン（入眠潜時、夜間覚醒の数及び持続時間、睡眠の最長期間、及び総夜間睡眠に関連する５項目）、並びに睡眠転帰に影響を与え得る親の知覚（就寝時の困難性、一晩の睡眠、全体的な小児睡眠問題に関連する３項目）、及び親の行動（就寝儀式の一貫性、就寝時間、入眠時の親の行動及び続く夜間覚醒、並びに入眠時の睡眠位置及び続く夜間覚醒に関連する１１項目）の包括的評価を提供する（Ｍｉｎｄｅｌｌ ＪＡ，Ｇｏｕｌｄ ＲＡ，Ｔｉｋｏｔｚｙ Ｌ，Ｌｅｉｃｈｍａｎ ＥＳ，Ｗａｌｔｅｒｓ ＲＭ．Ｎｏｒｍ－ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｒｉｅｆ Ｉｎｆａｎｔ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＢＩＳＱ－Ｒ）．Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ２０１９；６３：１０６－１４．）。０～１００の範囲のスコアは、各サブスケールに対して導出され、より高いスコアは、より良好な睡眠の質、睡眠の質のより肯定的な知覚、並びに健康的な睡眠行動及び独立した乳児睡眠をそれぞれ促進する親の習慣を示す。総スコアは、乳児の睡眠、親の知覚、及び親の行動のサブスケールスコアの平均として計算される。

固形食品導入チェックリスト
保護者は、乳児が新しい固形食品を初めて摂取したときを文書化して、該当する場合には固形食品のタイプ及び量を含めることになる。

乳児の摂食及び研究用サプリメントの使用記録
保護者は、母親の母乳の授乳、乳児用調製粉乳の使用（該当する場合）、及び研究用サプリメントの投与の詳細を、１２週目まで、及び任意選択でその後も毎日、日誌に記録することになる。保護者はまた、研究用サプリメントのいかなる忘れた、不完全な、又は余分な投与も日誌に記録することになり、忘れた補給は、その後の日には補完されることはない。

血液試料
２．０ｍＬの静脈全血試料を、２４週目、５２週目、及び１０４週目に乳児から収集することになる。血液は、将来の分析のために、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｎｕａｌに提供される指示に従って処理され、保管されることになる。アレルギー感作の発生を評価するために、静脈全血試料を使用して、アレルゲン特異的血清ＩｇＥ試験が行われることになる。加えて、血液試料はまた、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給群及びプラセボ補給群における対象の連続ＲＮＡ発現プロファイルを比較することによって、乳児の免疫応答体の表現型を調査するために使用され得る。血液資料はまた、ＦＬＧ遺伝子を含む、アトピー性疾患（例えば、ＡＤ、ぜんそく、及びアレルギー感作）及び尋常性魚鱗癬に関連し得る異なる遺伝子における変異の存在を決定するために、エクソーム配列決定に使用され得る。

糞便試料
母親が収集に同意した場合（任意選択）、将来の微生物叢分析のための母親の糞便試料が、分娩後２～６週目に収集されることになる。保護者は、ベースライン（０日目）前の５日以内（好ましくは３日以内）、並びに６週目、１２週目、２４週目、５２週目、及び１０４週目の来院時に乳児の糞便を収集することになる。ベースラインの試料は、胎便以外の試料であるべきであり、これが補給の開始前に可能でない場合、偏差が記録されるべきであり、胎便以外の試料が、補給が開始された後、可能な限り早く（好ましくは２４時間以内に）収集されるべきである。

全ての糞便試料は、提供された供給品を使用して収集され、提供された収集チューブ及び医療用ごみ袋内に、実際の来院中に研究担当者によって収集されるまで凍結保存されることになる。凍結糞便試料を研究施設に輸送するために、アイスパックを取り付けたソフトサイドクーラーを利用し、試験施設では、それらは、将来の分析のために－８０℃で保存されることになる。

ベースライン（０日目）、並びに６、１２、２４、５２、及び１０４週目に収集された糞便をＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの存在を含む腸の全体的な細菌プロファイルに関して分析して、定着の程度（各乳児内のＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの定着のパーセンテージ）及び発生率（腸内Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓの定着を有する乳児のパーセンテージ）を決定することになる。乳児の腸は、ショットガン配列決定によって決定されたＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの糞便濃度が全細菌の５０％以上である場合、定着しているとみなされるであろう。

皮膚スワブ試料
保護者は、皮膚試料の収集を妨げないように、研究用来院前３時間以内に任意の局所処置を適用することを回避するように指示されることになる。以下に詳述するように収集された全ての皮膚試料は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｎｕａｌに詳述されているように、将来の分析のために研究施設において－８０℃で凍結保存されることになる。

皮膚のバイオマーカー：皮膚における免疫調節に対するＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給の効果を評価するため、かつＡＤの発症に関連するバイオマーカーについて学習するために、研究担当者は、ベースライン（０日目）、１２週目、及び５２週目にＦｉｂｒｏＴＸ皮膚試料収集スワブを使用して２つの皮膚試料を収集することになる。ＡＤと診断された場合、２つの更なる試料が、これらの時点で病変位置及び隣接する明確な非病変位置から収集されることになる。ＦｉｂｒｏＴＸ皮膚試料収集スワブは、皮膚から直接的な非侵襲的バイオマーカー測定のための高感度多検体研究ツールである。

皮膚微生物叢：皮膚の微生物叢に対する研究用サプリメントの全身効果を評価するために、研究担当者は、予め湿らせたスワブを利用して、ベースライン（０日目）、６週目、１２週目、及び５２週目に２つの皮膚試料を収集し、一方は、肘前窩（肘のしわ）から収集し、他方は、研究担当者又はスポンサーによって決定された場所で収集することになる。ＡＤが確認された場合、２つの更なる試料が、これらの時点で病変皮膚及び隣接するきれいな非病変皮膚から得られることになる。

研究用来院及び評価：
研究手順及び評価スケジュールの概要を以下の表２に示す。

研究エンドポイント及びデータ分析
主要エンドポイント：５２週目までのＡＤの累積発生率。５２週目までのＡＤの累積発生率を、補給群間で比較することになる。

副次的エンドポイント：
・１０４週目までのＡＤの発症までの時間の分布を、補給群間で比較することになる。
・２４週目及び１０４週目までのＡＤの累積発生率。
・１２週目におけるＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの腸内定着を有する乳児の割合：１２週目の糞便試料を、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓの定着について、及び全体的な細菌負荷について分析して、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓの腸内定着を有する乳児の割合を決定することになる。乳児の腸は、上記で定義されるように定着しているとみなされるであろう。
・ＡＤ発症時、並びに１２週目、５２週目、及び１０４週目におけるＥＡＳＩスコアに基づくＡＤ重症度
・ＡＤ発症時、並びに１２週目、５２週目、及び１０４週目のＰＯＥＭスコアに基づくＡＤ重症度

追加のエンドポイント：
・２４週目、５２週目、及び１０４週目までのＡＤ以外のアトピー性疾患の累積発生率：研究担当者は、研究全体を通して、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、及び食物アレルギー（専門家／小児アレルギー専門医によって確認される）の発症を文書化し、これらの障害の累積発生率を２４週目、５２週目、及び１０４週目に決定することになる。
・２４週目、５２週目、及び１０４週目までのアレルギー感作の累積発生率：研究担当者は、食事アレルゲン又は吸入アレルゲンなどに対するアレルギー感作（特異的血清ＩｇＥ試験によって確認される）の発生を文書化し、累積発生率を２４週目、５２週目、及び１０４週目に決定することになる。
・１０４週目までの腸内及び皮膚微生物叢におけるベースラインからの変化：糞便（６、１２、２４、５２、及び１０４週目）及び皮膚（６、１２、及び５２週目）微生物叢におけるベースラインからの変化を決定することになる。
・２４週目におけるＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの腸内定着を有する乳児の割合：２４週目の来院に関連して収集された糞便試料を上記で詳述したようにＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの腸内定着について分析することになる。
・１２週目及び５２週目における皮膚免疫学的バイオマーカープロファイルのベースラインからの変化：１２週目及び５２週目における、皮膚バイオマーカーのベースラインからの変化を決定することになる。
・６週目、１２週目、及び２４週目までの乳児疝痛の累積発生率：乳児疝痛の診断は、来院での問診及び保護者の日誌によって生成されたデータを含む、Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に基づくことになる。
・１２週目、２４週目、５２週目、及び７６週目におけるＢＩＳＱ－Ｒスコア：１２週目、２４週目、５２週目、及び７６週目における、ＢＩＳＱ－Ｒ乳児睡眠、親の知覚、及び親の行動のサブスケールスコア、並びに総ＢＩＳＱ－Ｒスコアを決定することになる。
・６週目、１２週目、２４週目、５２週目、７６週目、及び１０４週目における乳児身体測定のベースラインからの変化：６週目、１２週目、２４週目、５２週目、７６週目、及び１０４週目における乳児の長さ／身長、体重、頭囲、及びＢＭＩのベースラインからの変化が決定されることになる。
・ベースラインから２歳までの乳児の腸内微生物叢の発生に対する母親の腸内微生物叢の影響：産後２～６週に収集された母親の糞便試料の微生物叢を、ベースライン（０日目）、並びに６週目、１２週目、２４週目、５２週目、及び１０４週目における、乳児のＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓの腸内定着を含む、乳児腸内微生物叢の発生との相関について評価することになる。
・ＡＤを有する乳児又は有しない乳児における微生物叢及び免疫学的プロファイル：微生物叢及び免疫学的プロファイルに関連するアウトカム尺度を、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給群及びプラセボ補給群における、１年を通してＡＤを発症しない乳児と、発症する乳児との間で特徴付け、比較することになる。
・第２４週、第５２週、及び第１０４週における連続ＲＮＡ発現分析：連続ＲＮＡ発現プロファイルに関連するアウトカム尺度を、２４週目、５２週目、及び１０４週目におけるＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給群及びプラセボ補給群における対象間で特徴付け、比較して、乳児の免疫応答体の表現型を調査することになる。
・対象の遺伝的分析：対象の遺伝的プロファイルに関連するアウトカム尺度を、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＥＶＣ００１）補給群における、１年を通してＡＤを発症しない乳児と、発症する乳児との間で特徴付け、比較して、介入から利益を得る可能性がある対象を識別することになる。

成功基準
研究の成功は、５２週目までのＡＤの累積発生率に関する、プラセボに対する補給の統計的に有意な効果によって主に決定されることになる。

発明の概要
上記の例は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を含む組成物を、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、母乳で育てられている乳児に投与することを含む方法を構成する。アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、及び、ぜんそくは、母乳で育てられている乳児における予防、遅延、及び／又は改善の徴候についてモニター及び評価されることになる。乳児疝痛、乳児睡眠、及び乳児身体測定もモニターし、評価されることになる。

〔実施の態様〕
（１） 母乳で育てられている乳児におけるアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する方法であって、前記方法が、
ａ．Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を前記母乳で育てられている乳児に投与すること、を含む、方法。
（２） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である、実施態様１又は２に記載の方法。
（４） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである、実施態様１～３のいずれかに記載の方法。
（５） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される、実施態様１～４のいずれかに記載の方法。

（６） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される、実施態様１～５のいずれかに記載の方法。
（７） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される、実施態様１～６のいずれかに記載の方法。
（８） 前記母乳で育てられている乳児が、５０％を超えて母乳で育てられている、実施態様１～７のいずれかに記載の方法。
（９） 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、実施態様１～８のいずれかに記載の方法。
（１０） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ラクトースと混合された粉末形態である、実施態様１～９のいずれかに記載の方法。

（１１） 約５０～約１５０億ＣＦＵの前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、実施態様１～１０のいずれかに記載の方法。
（１２） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、１日１回投与される、実施態様１～１１のいずれかに記載の方法。
（１３） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、実施態様１～１２のいずれかに記載の方法。
（１４） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の１２週前に投与される、実施態様１～１３のいずれかに記載の方法。
（１５） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される、実施態様１～１４のいずれかに記載の方法。

（１６） 前記母乳で育てられている乳児が、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、実施態様１～１５のいずれかに記載の方法。
（１７） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ＥＶＣ００１株を含む、実施態様１～１６のいずれかに記載の方法。
（１８） アトピー性疾患の病歴を有する少なくとも１人の一親等の親戚を有する母乳で育てられている乳児においてアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する方法であって、前記方法が、
ａ．有効量の、母乳と混合されたＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓを前記母乳で育てられている乳児に１日１回投与すること、を含み、
前記母乳で育てられている乳児が、少なくとも９０％母乳で育てられており、前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、方法。
（１９） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、ＥＶＣ００１株を含む、実施態様１８に記載の方法。
（２０） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳又は乳児用調製粉乳と混合される、実施態様１８又は１９に記載の方法。

（２１） 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、実施態様１８～２０のいずれかに記載の方法。
（２２） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、ラクトースと混合された粉末形態である、実施態様１８～２１のいずれかに記載の方法。
（２３） ８０億ＣＦＵのＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、実施態様１８～２２のいずれかに記載の方法。
（２４） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後１２週目まで１日１回投与される、実施態様１８～２３のいずれかに記載の方法。
（２５） 母乳で育てられている乳児における食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアトピー性疾患を予防、遅延、又は改善する方法であって、前記方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を前記乳児に投与することを含む、方法。

（２６） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児へのＢ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様２５に記載の方法。
（２７） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様２５又は２６に記載の方法。
（２８） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である、実施態様２５～２７のいずれかに記載の方法。
（２９） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである、実施態様２５～２８のいずれかに記載の方法。
（３０） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される、実施態様２５～２９のいずれかに記載の方法。

（３１） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される、実施態様２５～３０のいずれかに記載の方法。
（３２） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される、実施態様２５～３１のいずれかに記載の方法。
（３３） 前記母乳で育てられている乳児が、５０％を超えて母乳で育てられている、実施態様２５～３２のいずれかに記載の方法。
（３４） 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、実施態様２５～３３のいずれかに記載の方法。
（３５） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ラクトースと混合された粉末形態である、実施態様２５～３４のいずれかに記載の方法。

（３６） 約５０～約１５０億ＣＦＵの前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、実施態様２５～３５のいずれかに記載の方法。
（３７） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、１日１回投与される、実施態様２５～３６のいずれかに記載の方法。
（３８） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、実施態様２５～３７のいずれかに記載の方法。
（３９） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の１２週前に投与される、実施態様２５～３８のいずれかに記載の方法。
（４０） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される、実施態様２５～３９のいずれかに記載の方法。

（４１） 前記母乳で育てられている乳児が、前記アトピー性疾患を発症するリスクが高い、実施態様２５～４０のいずれかに記載の方法。
（４２） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ＥＶＣ００１株を含む、実施態様２５～４１のいずれかに記載の方法。
（４３） 母乳で育てられている乳児における乳児疝痛、乳児睡眠、又は乳児身体測定を改良する方法であって、前記方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を前記乳児に投与することを含む、方法。
（４４） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児へのＢ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様４３に記載の方法。
（４５） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様４３又は４４に記載の方法。

（４６） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である、実施態様４５に記載の方法。
（４７） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである、実施態様４３～４６のいずれかに記載の方法。
（４８） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される、実施態様４３～４７のいずれかに記載の方法。
（４９） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される、実施態様４３～４８のいずれかに記載の方法。
（５０） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される、実施態様４３～４９のいずれかに記載の方法。

（５１） 前記母乳で育てられている乳児が、５０％を超えて母乳で育てられている、実施態様４３～５０のいずれかに記載の方法。
（５２） 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、実施態様４３～５１のいずれかに記載の方法。
（５３） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ラクトースと混合された粉末形態である、実施態様４３～５２のいずれかに記載の方法。
（５４） 約５０～約１５０億ＣＦＵの前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、実施態様４３～５３のいずれかに記載の方法。
（５５） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、１日１回投与される、実施態様４３～５４のいずれかに記載の方法。

（５６） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、実施態様４３～５５のいずれかに記載の方法。
（５７） 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の１２週前に投与される、実施態様４３～５６のいずれかに記載の方法。
（５８） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される、実施態様４３～５７のいずれかに記載の方法。
（５９） 前記母乳で育てられている乳児が、前記アトピー性疾患を発症するリスクが高い、実施態様４３～５８のいずれかに記載の方法。
（６０） 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ＥＶＣ００１株を含む、実施態様４３～５９のいずれかに記載の方法。

Claims (60)

1. 母乳で育てられている乳児におけるアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する方法であって、前記方法が、
   ａ．Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を前記母乳で育てられている乳児に投与すること、を含む、方法。
2. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記母乳で育てられている乳児が、５０％を超えて母乳で育てられている、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ラクトースと混合された粉末形態である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 約５０～約１５０億ＣＦＵの前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、１日１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の１２週前に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記母乳で育てられている乳児が、アトピー性疾患を発症するリスクが高い、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ＥＶＣ００１株を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. アトピー性疾患の病歴を有する少なくとも１人の一親等の親戚を有する母乳で育てられている乳児においてアトピー性皮膚炎を予防、遅延、又は改善する方法であって、前記方法が、
    ａ．有効量の、母乳と混合されたＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓを前記母乳で育てられている乳児に１日１回投与すること、を含み、
    前記母乳で育てられている乳児が、少なくとも９０％母乳で育てられており、前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、方法。
19. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、ＥＶＣ００１株を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳又は乳児用調製粉乳と混合される、請求項１８又は１９に記載の方法。
21. 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、ラクトースと混合された粉末形態である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. ８０億ＣＦＵのＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後１２週目まで１日１回投与される、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 母乳で育てられている乳児における食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるアトピー性疾患を予防、遅延、又は改善する方法であって、前記方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を前記乳児に投与することを含む、方法。
26. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児へのＢ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５又は２６に記載の方法。
28. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記母乳で育てられている乳児が、５０％を超えて母乳で育てられている、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ラクトースと混合された粉末形態である、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 約５０～約１５０億ＣＦＵの前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、請求項２５～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、１日１回投与される、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、請求項２５～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の１２週前に投与される、請求項２５～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記母乳で育てられている乳児が、前記アトピー性疾患を発症するリスクが高い、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ＥＶＣ００１株を含む、請求項２５～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 母乳で育てられている乳児における乳児疝痛、乳児睡眠、又は乳児身体測定を改良する方法であって、前記方法が、有効量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む組成物を前記乳児に投与することを含む、方法。
44. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児へのＢ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｕｋａｌａｂｅｎｓｅ、Ｂ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｓｐ００２７４２４４５、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ、Ｂ．ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂ．ｔｉｓｓｉｅｒｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｅ、Ｂ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂ．ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂ．ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｒｉｍａｔｉｕｍ、Ｂ．ｍｙｏｓｏｔｉｓ、Ｂ．ｍｏｎｇｏｌｉｅｎｓｅ、Ｂ．ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂ．ｌｅｍｕｒｕｍ、Ｂ．ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｂ．ｓｃａｌｉｇｅｒｕｍ、Ｂ．ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂ．ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｂ．ｅｕｌｅｍｕｒｉｓ、Ｂ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｏｓ＿Ａ、Ｂ．ｂｉａｖａｔｉｉ、Ｂ．ａｎｓｅｒｉｓ、Ｂ．ｖａｎｓｉｎｄｅｒｅｎｉｉ、Ｂ．ｓｐ９００５５１４８５、Ｂ．ｓｐ００３９５２９４５、Ｂ．ｓｐ００３９５２０２５、Ｂ．ｓｐ００３９５２００５、Ｂ．ｓｉｍｉａｒｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ＿Ｃ、Ｂ．ｐａｒｍａｅ、Ｂ．ｍａｒｇｏｌｌｅｓｉｉ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ＿Ａ、Ｂ．ｉｔａｌｉｃｕｍ、Ｂ．ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｓ、Ｂ．ｃｒｉｃｅｔｉｄ、Ｂ．ｃａｔｕｌｏｒｕｍ、Ｂ．ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｒｕｍ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ａｅｓｃｕｌａｐｉｉ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
45. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４３又は４４に記載の方法。
46. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ｌｏｎｇｕｍ、ｓｕｉｓ、ｉｎｆａｎｔｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＢ．ｌｏｎｇｕｍ亜種である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に母乳に混合される、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に乳児用調製粉乳に混合される、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを前記母乳で育てられている乳児に投与する前に約３～約５ｍＬの母乳、乳児用調製粉乳、又は水と混合される、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記母乳で育てられている乳児が、５０％を超えて母乳で育てられている、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記母乳で育てられている乳児が、母乳のみで育てられている、請求項４３～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ラクトースと混合された粉末形態である、請求項４３～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 約５０～約１５０億ＣＦＵの前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、前記母乳で育てられている乳児に投与される、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、１日１回投与される、請求項４３～５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の２週間以内に最初に投与される、請求項４３～５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、生後最初の１２週前に投与される、請求項４３～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、生後最初の２週間以内及び生後１２週目までに最初に投与される、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記母乳で育てられている乳児が、前記アトピー性疾患を発症するリスクが高い、請求項４３～５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍが、ＥＶＣ００１株を含む、請求項４３～５９のいずれか一項に記載の方法。