ES2314461T3 - Composicion simbiotica para bebes. - Google Patents

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ES2314461T3 ES04793673T ES04793673T ES2314461T3 ES 2314461 T3 ES2314461 T3 ES 2314461T3 ES 04793673 T ES04793673 T ES 04793673T ES 04793673 T ES04793673 T ES 04793673T ES 2314461 T3 ES2314461 T3 ES 2314461T3
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Gelske Speelmans
Jan Knol
Monique Haarman
Johan Garssen
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Abstract

Preparación comprendiendo Bifidobacterium breve y una mezcla de al menos dos componentes A y B del hidrato de carbono solubles no digeribles, donde - dicho componente A del hidrato de carbono tiene una estructura diferente de las unidades de monosacáridos del hidrato de carbono de dicho componente de hidrato de carbono B; - dicho componente A del hidrato de carbono está presente en una cantidad del 5 al 95% en peso de la suma de componentes de hidrato de carbono A y B; - al menos el 50% de los hidratos de carbono totales no digeribles solubles que son seleccionados de disacáridos para eicosasacáridos; y - componentes de hidratos de carbono A y B difieren en el número de unidades de monosacáridos, componente A teniendo una longitud de cadena promedio que es al menos 5 unidades de monosacáridos inferior que la longitud de cadena promedio de componente B.

Description

Composición simbiótica para bebés.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a preparaciones que comprenden un probiótico y un prebiótico para bebés, en particular para bebés no alimentados a pecho.
Antecedentes de la invención
Los bebés están desprovistos de flora intestinal al nacimiento. Como resultado de contacto con la madre durante el nacimiento y de la alimentación a pecho posterior, la flora intestinal rápidamente se desarrolla y aumenta. Durante el desarrollo, la flora intestinal es además inmadura y su equilibrio es frágil y rápidamente propenso a cambios y por lo tanto a la incidencia de enfermedades y afecciones en presencia de patógenos. Los bebés alimentados a pecho son conocidos por estar menos afligidos por infecciones o enfermedades que los bebés no alimentados a pecho. Por lo tanto, los bebés alimentados a pecho tienen menos infecciones gastrointestinales en cuanto a la incidencia y a la duración, menos enfermedades atópicas tales como alergia, eczema, asma inducida por alergia, y menos estreñimiento que los bebés no alimentados a pecho.
Generalmente, la flora intestinal de los bebés alimentados a pecho está compuesta principalmente por bifidobacterias y bacterias del ácido lático. La leche materna contiene oligosacáridos de leche humana (HMO), que es un factor de crecimiento para bifidobacterias en el intestino de los bebés. La flora de bebés alimentados con fórmulas es más diversa y contiene en general más Bacteroides, Clostridium y Especies de Enterobacteriaceae. Los bebés alimentados con fórmulas tienen aproximadamente de un décimo a aproximadamente dos tercios el número de bifidobacterias de los bebés alimentados a pecho. Se considera que las bifidobacterias son importantes para mantener una microbiota intestinal bien equilibrada y ha sido postulado que las bifidobacterias tienen diferentes efectos saludables, incluyendo la prevención y/o tratamiento de la diarrea e infecciones intestinales. Además, se ha mostrado que las bifidobacterias juegan un papel en la sistema inmunitario del huésped.
La flora intestinal de los bebés puede ser modificada por cambios nutritivos en la dieta, como por ejemplo el consumo de probióticos o prebióticos. Como un ejemplo del enfoque de probióticos, EP-A-0,904,784 describe la administración de una mezcla de cepas del microorganismo, incluyendo cepas de Bifidobacterium. No obstante, un problema asociado con ello es que la mezcla de microbios, a la vez que proporciona algún beneficio para la salud, puede también tener un efecto deletéreo en la flora intestinal todavía inmadura de los bebés no alimentados a pecho debido a su amplio espectro de acción. Además, muchos suplementos probióticos tienen una durabilidad corta y contienen muy pocos microorganismos vivos, de ese modo no pudiendo proporcionar los efectos probióticos
previstos.
Los prebióticos están definidos como ingredientes de alimentos no digeribles que selectivamente estimulan el crecimiento y/o actividad de una o más bacterias en el colon y de ese modo afectan beneficiosamente al huésped (Gibson y Roberfroid, J. Nutr. 125: 1401-14121995). Un modo preferible de mejorar la flora intestinal de los bebés alimentados a biberón es estimular selectivamente las bifidobacterias ya presentes en el intestino del bebé alimentado a biberón por oligosacáridos no digeribles específicos, es decir, prebióticos. También, mezclas de oligosacáridos y polisacáridos han sido propuestas como prebióticos, p. ej. en WO 00/08948 DE 19836339. Un ejemplo es la combinación de galactooligosacáridos con fructopolisacáridos. Se ha mostrado que el nivel de bifidobacterias en bebés que reciben una fórmula que contiene estos prebióticos es elevado en comparación con una fórmula estándar (véase p. ej. Moro et. al. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 34:291-295: 2002).
El enfoque hasta la fecha fue promover bifidobacterias en general, es decir, a nivel del género. El género Bifidobacterium consiste en muchas especies diferentes, que difieren en el metabolismo, la actividad enzimática, la utilización de oligo y polisacáridos, la composición de la pared celular, y la interacción con el sistema inmunitario del huésped. En consecuencia puede ser previsto que no todas las especies de Bifidobacterium tengan el mismo efecto funcional en el bebé. Ejemplos de diferentes especies de Bifidobacterium son B. longum, B. breve, B. infantis, B. adolescentis, B. bifidum, B. animalis, y B. dentium. B. adolescentis es más predominante en la flora de adultos, y es menos común en heces de bebés y recién nacidos saludables. B. animals/B. lactis no es de origen natural en seres humanos, y B. dentium es una bacteria patógena. En bebés saludables la flora bifidobacteriana está principalmente compuesta por Bifidobacterium infantis, B. breve y B. longum. Kalliomaki et. al. (Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Feb.3(1):15-20, y referencias citadas en la misma), declaran que los bebés alérgicos albergan una flora de Bifidobacterium tipo adulto mientras que una flora de Bifidobacterium típica de bebés fue mostrada en bebés saludables, indicando una correlación entre la incidencia de determinadas especies de Bifidobacterium y la posibilidad de desarrollar alergia. Estos resultados indican que la estimulación del género Bifidobacterium en el colon del bebé puede no ser suficiente. El objetivo es conseguir una flora en los bebés alimentados a biberón que sea reminiscente a la flora de recién nacidos alimentados a pecho a nivel de las especies.
Para el objetivo de la presente invención, "bebés alimentados a pecho" se refiere a bebés que son exclusivamente alimentados con leche materna. "Bebés no o parcialmente alimentados a pecho" significa bebés que no están recibiendo o no exclusivamente leche materna. Esta definición incluye aquellos bebés que están recibiendo al menos el contenido de un biberón al día, es decir, al menos 80 ml de leche preparada al día, el resto de la nutrición, si la hay, está proporcionada de nutrición sólida o nutrición líquida tal como leche materna, es decir, bebés parcialmente alimentados a pecho.
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Resumen de la invención
Ha sido encontrado que el aumento en el nivel de Bifidobacterium usando mezclas de hidratos de carbono no digeribles también regula la población de Bifidobacterium a una población más tipo bebé, es decir baja en B. catenulatum, B. pseudocatenulatum y B. adolescentis, mientras que bebés alimentados con una fórmula estándar muestran una flora más tipo adulto, que es más predominante en B. catenulatum, B. pseudocatenulatum y B. adolescentis. También se descubrió que la población de Bifidobacterium en estos bebés alimentados con prebióticos fue además deficitaria en un microorganismo particular, es decir el Bifidobacterium breve.
Por consiguiente, en un aspecto de la invención, se proporciona una preparación comprendiendo Bifidobacterium breve y una mezcla de prebióticos de hidratos de carbono no digeribles. Se descubrió que tal preparación es provechosa y muy adecuada para regular la población de Bifidobacterium a nivel de especies en el tracto gastrointestinal de bebés. Además, se descubrió sorprendentemente que la adición de otra especie de Bifidobacterium distinta de la especie B. breve no es necesaria, puesto que ésta está suficientemente regulada por la preparación como tal.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una preparación comprendiendo Bifidobacterium breve y una mezcla de prebióticos de hidratos de carbono no digeribles, donde la mezcla de hidratos de carbono no digeribles contiene al menos dos componentes A y B del hidrato de carbono diferentes sustancialmente solubles.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de la preparación para bebés no o parcialmente alimentados a pecho.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de la preparación para la producción de una composición para la regulación de la población de especies de Bifidobacterium en el tracto gastrointestinal de bebés no o parcialmente alimentados a pecho.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de la preparación para la producción de una composición para la prevención o tratamiento de una condición inmunológica.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una mezcla de hidratos de carbono para regular la población de Bifidobacterium catenulaturn, B. pseudocatenulatum y/o Bifidobacterium adolescentis en el tracto gastrointestinal de bebés no o parcialmente alimentados a pecho.
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Descripción detallada de la invención Preparación 1)Bifidobacterium breve
Bifidobacterium breve es un ingrediente esencial de la presente invención. Se ha encontrado por el método de detección del solicitante que esta bacteria está presente en cantidades limitadas en bebés no alimentados a pecho. Por consiguiente, la administración de esta bacteria con la mezcla de hidratos de carbono habilita la normalización de la población de especies de Bifidobacterium a un nivel equivalente al presente en el tracto gastrointestinal de bebés alimentados a pecho.
Las cepas preferidas de Bifidobacterium breve son aquellas seleccionadas de aislados de las heces de bebés alimentados a pecho saludables. Normalmente, éstas están comercialmente disponibles por productores de bacterias del ácido (ático, pero pueden también ser directamente aisladas de heces, identificadas, caracterizadas y producidas. Ejemplos de B. breve comercialmente disponibles son B. breve Bb-03 de Rhodia, B. breve MV-16 de Morinaga, y B. breve de Institut Rosell, Lallemand, pero B. breve puede también ser obtenida de colecciones de cultivos tales como DSM 20091, y LMG 11613.
La cantidad de B. breve en la preparación de la invención puede estar basada en la cantidad total de hidratos de carbono solubles no digeribles, y es preferiblemente de 10^{7} a 10^{11}, más preferiblemente de 10^{8} a 10^{10} cfu de las bacterias por g del total de estos hidratos de carbono. Cuando la preparación se usa como un suplemento, el Bifidobacterium breve está presente de la forma más preferible en el suplemento en una cantidad de 1X10^{6} a 1,5x10^{11} cfu/g, preferiblemente de 3x10^{7} a 5x10^{10} cfu/g, más preferiblemente de 5x10^{8} a 1x10^{10} cfu/g. Cuando la preparación se usa como una nutrición (completa) para bebé, el B. breve está presente de la forma más preferible en la nutrición en una cantidad de 1x10^{4} a 1x10^{10} cfu/g, preferiblemente de 5x10^{6} a 3x10^{9} cfu/g, más preferiblemente de 1x10^{7} a 5x10^{8} cfu por g de nutrición para bebé. Estas concentraciones son elegidas de manera que la dosis diaria sea aproximadamente de 1x10^{6} a 1,5x10^{11} cfu/g, preferiblemente de 3x10^{7} a 5x10^{10} cfu/g, más preferiblemente de 5x10^{8} a 1x10^{10} cfu/g.
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2) Mezcla de prebióticos de hidratos de carbono no digeribles
Una mezcla de prebióticos de hidratos de carbono no digeribles es también un elemento esencial de la invención. Por "no digerible", se hace referencia a que el residuo de hidratos de carbono no ha sido digerido en el tracto gastrointestinal y alcanza el intestino grueso sin ser reabsorbido.
Para el objetivo de la invención, la mezcla de hidratos de carbono no digeribles contiene al menos dos componentes A y B del hidrato de carbono diferentes esencialmente solubles que permanecen no digeridos en el tracto gastrointestinal y alcanzan el intestino grueso sin ser absorbidos. Las mezclas de hidratos de carbono según la presente invención pueden también consistir exclusivamente en estos dos componentes A y B del hidrato de carbono.
En la mezcla de al menos dos componentes A y B del hidrato de carbono solubles no digeribles, el componente A de hidrato de carbono está presente en una cantidad del 5 al 95% en peso del total de componentes A y B del hidrato de carbono. Además, al menos el 50%, preferiblemente al menos el 75%, de los hidratos de carbono totales no digeribles solubles de componentes de A y B es seleccionado de disacáridos a eicosasacáridos (polisacáridos que tienen 20 unidades de monosacáridos); el resto pueden ser monosacáridos no digeribles y polisacáridos no digeribles que son más largos que 20 unidades. Es también preferido que más del 95%, preferiblemente más del 98% de los hidratos de carbono solubles totales no digeribles tenga una longitud de cadena de no más de 100 unidades. Cuando los porcentajes y promedios son mencionados en esta descripción, se hace referencia a porcentajes y promedios en peso, a menos que sea evidente que se haga referencia a otra base o que se especifique lo
contrario.
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Los hidratos de carbono de los componentes pueden diferir en:
(i)
en el número (promedio) de unidades de monosacáridos del hidrato de carbono, el componente A teniendo una longitud de cadena promedio que es al menos 5 unidades de monosacáridos inferior a la longitud de cadena promedio del componente B; esto significa que si los hidratos de carbono de A y B tienen las mismas unidades estructurales, es decir, forman una mezcla de homólogos que difiere sólo en la longitud de cadena, la distribución de los homólogos debe tener dos máximos, un máximo que esté debajo de 7, y uno encima de 7, los dos máximos siendo al menos 5 unidades aparte; los hidratos de carbono hasta 6 unidades (hexasacáridos) son luego parte del componente A, y los hidratos de carbono de 7 unidades (heptasacáridos) hacia adelante son parte del componente B;
(ii)
en la estructura de las unidades de monosacáridos del hidrato de carbono, componente A estando incrementado de distintas unidades estructurales de componente B; donde A y/o B son incrementados de combinaciones de repetición de diferentes unidades de monosacáridos, por ejemplo en el caso de galactomananos y arabinogalactanos, al menos el 50% de las unidades de monosacáridos de los dos componentes deberían ser diferentes (en el ejemplo cada uno o ambos debería tener menos del 50% de unidades de anhidro- galactosa);
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Preferiblemente, el componente A es seleccionado de monosacáridos indigeribles hasta hexasacáridos de la misma estructura de hidrato de carbono, y el componente B es seleccionado de heptasacáridos y polisacáridos superiores de la misma estructura del hidrato de carbono. El componente A del hidrato de carbono de ese modo consiste en al menos un monosacárido no digerible o al menos un oligosacárido no digerible. Con oligosacáridos se entiende aquellos comprendiendo 2 hasta e incluso 6 unidades de monosacáridos. El componente A del hidrato de carbono puede también, y preferiblemente, estar formado por una mezcla de dos o más de los sacáridos mencionados. Puede en consecuencia estar compuesto de cualquier número de varios monosacáridos y/o oligosacáridos de esta especie, es decir, de la misma estructura.
Según esta forma de realización preferida, el componente B del hidrato de carbono consiste en al menos un polisacárido comprendiendo 7 o más unidades de monosacáridos. Por polisacáridos se entiende aquellos que empiezan por heptasacárido (p. ej. heptasacárido, octasacárido, nonasacárido, decasacárido, etc.). No hay ningún límite superior específico para la longitud de cadena de polisacáridos, y pueden ser de hasta varios cientos o incluso millares de unidades de monosacáridos. No obstante, las longitudes de cadena superiores a 100 (aproximadamente 16 kD), y especialmente aquellas superiores a 700 (aproximadamente 100 kD) son menos preferidas según la invención. Preferiblemente, el componente B no contiene más del 5% o incluso no más del 2% de homólogos que tienen más de 100 unidades de monosacáridos. El componente B del hidrato de carbono puede también estar compuesto de sólo un polisacárido de esta especie o, preferiblemente, de dos o más polisacáridos de diferente longitud de esta especie, es decir de la misma estructura.
El componente A del hidrato de carbono representa hasta el 95% peso del total de componente A del hidrato de carbono y el componente B del hidrato de carbono (A + B = 100% peso). El componente B del hidrato de carbono representa del 5 al 95% peso del total de componente A del hidrato de carbono y componente B del hidrato de carbono. Según una forma de realización preferida, el componente A constituye del 95 al 60% peso, más preferiblemente del 95 al 80% peso. y en particular del 95 al 90% peso, y componente B del 5 al 40% peso, más preferiblemente del 5 al 20% peso. y en particular 5 al 10% peso de los hidratos de carbono presentes en total, con A + B = 100% peso.
Como hidratos de carbono solubles en el sentido de la presente invención se entienden aquellos que son al menos el 50% solubles, según un método descrito por L. Prosky et al, J. Assoc. Anal. Chem 71: 1017-1023: 1988.
Al menos el 80% peso de los hidratos de carbono o sacáridos del total de componente A y B del hidrato de carbono de ese modo tienen un efecto prebiótico. Preferiblemente, al menos el 80% peso de los hidratos de carbono de componente A del hidrato de carbono y también al menos el 80% peso aquellos pertenecientes al componente B del hidrato de carbono, tiene un efecto prebiótico. En otras palabras, preferiblemente al menos el 80% peso de cada uno de los hidratos de carbono o sacáridos aparte de los componentes A y B del hidrato de carbono, están destinados a alcanzar el intestino grueso de una manera no digerida (por lo tanto no reabsorbible en el intestino delgado). En otras palabras, estos hidratos de carbono o sacáridos de componentes A y B del hidrato de carbono en el tracto gastrointestinal no son reabsorbidos ni digeridos en el estómago ni en el intestino delgado, pero alcanzan el intestino grueso como
tales.
Con un hidrato de carbono prebióticamente activo según la presente invención se entiende un hidrato de carbono, que alcanza el intestino grueso no digerido (por lo tanto no reabsorbible en el intestino delgado), y allí, selectivamente promueve el crecimiento y/o la actividad de una o de un número restringido de especies bacterianas en el intestino, y en consecuencia es saludable. Este efecto prebiótico de tales hidratos de carbono y sus mecanismos específicos están descritos con detalle en "G.F. Gibson & M.B. Roberfroid, J.Nutr. 1995. 125: 1401-1412", al cual se hace referencia explícita en la presente, y cuya descripción está incluida en el presente documento.
La proporción de hidratos de carbono o sacáridos no prebióticamente activos de componentes A y B del hidrato de carbono con ello llega a un máximo del 20% peso. Estos hidratos de carbono o sacáridos se refieren a aquellos que son en realidad solubles pero pueden ser excretados en una forma no digerida. Estos hidratos de carbono pueden ejercer un efecto físico en cuanto a que aumentan, por ejemplo, el volumen de las heces o incitan una adsorción de
agua.
Para la valoración de la proporción que determina los componentes A y B del hidrato de carbono en un producto dietético o farmacéutico, las fases siguientes son realizadas. En una primera fase, todos los hidratos de carbono solubles son extraídos del producto mediante agua. Grasas y proteínas son eliminadas del extracto. En una segunda fase, los hidratos de carbono solubles o el extracto, respectivamente, son digeridos mediante enzimas humanas, p. ej. amilasa humana, jugo pancreático humano o preparaciones de borde ciliado del intestino delgado. El rendimiento de hidratos de carbono no digeridos (excepto para los monosacáridos reasorbibles in vivo obtenidos en este experimento in vitro), constituye los dos componentes A y B del hidrato de carbono. Se supone que el 80% de los mismos es prebióticamente activo.
Por lo tanto, las mezclas de hidratos de carbono para ser usadas en la preparación de la invención son aquellas, donde los hidratos de carbono, que son solubles y no dirigidos en el sentido anteriormente descrito, cumplen el criterio aquí especificado y constituyen los componentes de hidratos de carbono A y B.
El componente A del hidrato de carbono puede, por ejemplo, consistir en uno o más de los siguientes hidratos de carbono: \beta-galacto-oligosacáridos, \alpha-galacto-oligosacáridos, fructo-oligosacáridos, inulo-oligosacáridos, fuco-oligosacáridos, mano-oligosacáridos, xilo-oligosacáridos, sialil-oligosacáridos, N-glicoproteina oligosacáridos, O-glicoproteina oligosacáridos, glicolípido oligosacáridos, celo-oligosacáridos, quitosan-oligosacáridos, quitina-oligosacáridos, galacturono-oligosacáridos, glucurono-oligosacáridos, \beta-glucano (p. ej. 1,3) oligosacáridos, arabinoxilo-oligosacáridos, arabino-galacto-oligosacáridos, xilogluco-oligosacáridos, galactomano-oligosacáridos, ramno-oligosacáridos, oligosacáridos de soja (estaquiosa, rafinosa, verbascosa), y lacto-N-neotetraosa. o el componente B del hidrato de carbono puede, por ejemplo, estar formado de uno o más de los siguientes hidratos de carbono o sacáridos: fruct(os)anos incluyendo inulinas, galactanos, fucoidanos, arabinanos, xilanos, xantanos, \beta-glucanos, maltodextrina indigerible, polidextrosa indigerible, galacturonanos, N-glicanos, O-glicanos, ácidos hialurónicos, condroitinas, xiloglucanos, arabinogalactanos, goma arábica, alginatos, carragenanos, galactomananos, glucomananos, arabinoxilanos, glicolípido glicanos, glicoproteina glicanos, proteoglicanos, polisacáridos de soja. Debe ser observado que los hidratos de carbono digeribles no son parte de los componentes A y B. Así, glucosa, fructosa, galactosa, sacarosa, lactosa, maltosa y las maltodextrinas no cuentan en estos componentes, aunque sean el homólogo inferior de p. ej. galacto-oligosacáridos, fructo-oligosacáridos (inulina) y similares. Hidratos de carbono no digeribles de la invención, en general, no tienen una proporción grande de unidades de glucosa enlazadas en la posición alfa 1,4 y/o alfa 1,6 como en los derivados de almidón, puesto que tales hidratos de carbono serán digeribles. No obstante, determinados polisacáridos tipo almidón y maltodextrinas han sido hechos indigeribles o "resistentes" por medios físicos o enzimáticos; tales oligo y polisacáridos están incluidos según la invención, siempre y cuando sean suficientemente
solubles.
Mediante una combinación selectiva de oligosacáridos y polisacáridos, y consecuentemente la presencia simultánea de componentes A y B del hidrato de carbono, los microorganismos saludables en el intestino grueso pueden ser promovidos y/o los microorganismos patógenos pueden ser suprimidos por una eficiencia esencialmente más alta que sería el caso con sólo uno de dichos componentes de hidratos de carbono. Así, es posible con la administración de la combinación de hidratos de carbono, conseguir una restitución muy rápida de una gran flora intestinal normal, para mantener la misma o para prevenir profilácticamente una alteración de la flora intestinal durante situaciones de tensión, y así para influir en la colonización bacteriana del intestino grueso de un modo, que es más eficaz que aquella usada previamente con los hidratos de carbono.
Según una forma de realización preferida, al menos el 80% peso de componente A del hidrato de carbono al igual que de componente B del hidrato de carbono consisten en hidratos de carbono, que son bifidogénicos y/o que promueven bacterias del ácido (ático. Debido a tal combinación de oligosacáridos y polisacáridos que tienen dichas propiedades, el crecimiento de las bacterias del ácido (ático puede sorprendentemente ascender en una manera esencialmente más fuerte que sería el caso con oligosacáridos o polisacáridos solos. Des este modo no sólo son promovidas las bacterias del ácido lático, que están presentes de forma natural en el intestino, sino que también es promovido el crecimiento de las mismas -opcionalmente incluso de una manera selectiva- siendo introducidas exógena-
mente.
Aparte de esta acción indirecta vía las bacterias mismas y sus metabolitos tales como ácidos orgánicos (acetato, lactato, etc.), efectos de pH y estimulación de colonocitos, asimismo son influidos positivamente los efectos directos físicos tales como peristalsis, contenido de agua, cantidad de heces, acción mecánica sobre la mucosa intestinal.
Así, las mezclas de hidratos de carbono disponen no sólo de un efecto nutritivo sino también de un espectro amplio de actividades. Además de los efectos descritos anteriormente biológicos, los siguientes pueden también ser conseguidos mediante las mezclas inventivas: estabilización de la microflora natural, prevención de sustancias/organismos patógenos tales como toxinas, virus, bacterias, hongos, células transformadas y parásitos de adhesión, disolución de complejos de toxinas, virus, bacterias, hongos y otros patógenos que tienen células endógenas, al igual que su eliminación del cuerpo, y una aceleración de la cicatrización de una herida.
Así, las mezclas son adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de síntomas o enfermedades que ocurren en conjunción con una flora intestinal trastornada, por ejemplo, como consecuencia de la asociación o adhesión de las sustancias mencionadas y organismos con o en los epitelios u otras células endógenas.
Se ha descubierto que las mezclas de hidratos de carbono son particularmente eficaces, cuando los componentes A de hidrato de carbono tienen una estructura diferente de los componentes B del hidrato de carbono. Esta estructura diferente puede, por ejemplo, referirse a la composición de monosacáridos cuando, por ejemplo, se usan fructanos por una parte, y galactanos por otra parte. Esta estructura diferente puede asimismo referirse a la unión glicosídica (p. ej. \alpha-galacto oligosacáridos contra \beta-galacto oligosacáridos o \alpha-glucanos (almidón) contra \beta-glucanos (celulosa)). La composición monomérica, al igual que la unión glucosídica puede tener una influencia en el comportamiento químico (p. ej. solubilidad) o en el comportamiento fisiológico (p. ej. digestibilidad).
Los hidratos de carbono de la misma estructura se consideran homólogos que pueden diferir en la longitud de cadena, pero que están compuestos por la misma unidad de monosacáridos o combinación de unidades de monosacáridos. En general, el siguiente homólogo diferirá del precedente por la adición de una de las unidades de monosacáridos según esté presente en el precedente. Sin embargo, una única unidad, normalmente una terminal, puede ser diferente, como por ejemplo en determinados fructanos, que contienen una cadena de unidades de (anhidro)fructosa terminadas con una unidad de glucosa.
Se prefiere que la longitud de cadena del polisacárido de componente B, o la longitud de cadena promedio en peso en caso de una mezcla de polisacáridos, sea al menos tres unidades, preferiblemente al menos cinco unidades más larga que la longitud de cadena del oligosacárido de componente A o el promedio en peso de una mezcla de oligosacáridos. Preferiblemente, la longitud de cadena promedio de los oligosacáridos A es de entre 2 y 6 unidades, y la longitud de cadena promedio de los polisacáridos B está entre 7 y 30, más preferiblemente entre 8 y 20. Cuando ambos oligosacáridos y polisacáridos de la misma estructura están presentes, los hidratos de carbono de esta estructura están considerados como componente A cuando la longitud de cadena promedio en peso es inferior a 6,5 y los elementos individuales que tienen una longitud de cadena de 7 y superior no se cuentan con el componente A; en cambio, se consideran como componente B cuando la longitud de cadena promedio en peso es superior a 6,5 y luego los elementos individuales que tienen una longitud de cadena de 6 e inferior no se cuentan con el componente B. Cuando ambos oligosacáridos y polisacáridos de la misma estructura están presentes en la ausencia de sacáridos de otra estructura, allí debería haber dos máximos a cada lado de 7 unidades, o de lo contrario, el requisito de dos componentes de hidratos de carbono diferentes no se cumple, según se ha explicado arriba.
El núcleo de las mezclas puede entre otras cosas verse en estos hidratos de carbono. Con una administración de mezclas de hidratos de carbono de diferentes tamaños y/o diferentes "clases" o "estructuras", un efecto sinergístico puede ocurrir con respecto a los efectos prebióticos de los grupos A y B de sustancia separada.
Los hidratos de carbono de componente A pueden pertenecer a una clase de sustancia sola pero pueden también estar formados por diferentes clases (por ejemplo A: galacto-oligosacáridos más fuco-oligosacáridos), mientras que los hidratos de carbono de componente B pueden igualmente originarse de una clase de sustancia y también de diferentes clases de sustancia (por ejemplo B: Inulinas más xilanos).
Una mezcla de hidratos de carbono preferida está compuesta de galacto-oligosacárido e inulina.
Mezclas particularmente eficaces son aquellas donde al menos el 60% peso, preferiblemente del 80 al 100% peso de componentes de hidratos de carbono A pertenecen al grupo de galacto-oligosacáridos. También se prefieren mezclas donde al menos el 60% peso, preferiblemente del 80 al 100 peso % de los componentes B del hidrato de carbono pertenecen al grupo de fructo-polisacáridos. Para la producción de las mezclas de hidratos de carbono, hidratos de carbono y mezclas de hidratos de carbono actualmente conocidos y usados en particular para la producción de alimentos o productos alimenticios pueden ser usados. Es también posible usar materias primas previamente modificadas en un modo técnico. La preparación de las mezclas puede de ese modo seguir mediante una mezcla simple de los hidratos de carbono u oligosacáridos correspondientemente seleccionados con polisacáridos o mezclas de hidratos de carbono. Los componentes iniciales deben de ese modo ser mezclados el uno con el otro de manera que los parámetros sean respetados con las mezclas finales.
Como materias primas se pueden usar hidratos de carbono de reserva (fructanos, galacto-oligosacáridos de leguminosas, fucoidano, \alpha-glucano, laminarina, carragenina, mananos, galactomananos, agar), goma natural, hidratos de carbono con enlaces N-glicosídicos de glicoproteínas, hidratos de carbono con enlaces O-glicosídicos de glicoproteínas, glicanos de glicolípidos, hidratos de carbono enzimáticamente preparados (galacto-oligosacáridos, gluco-oligosacáridos, fructo-oligosacáridos, xilo-oligosacáridos), hidratos de carbono bacterianos (tales como xantanos), así como también se pueden usar oligosacáridos (galacto-oligosacáridos, gluco-oligosacáridos (de residuos \alpha 1-2 y \alpha 1-3 de glucosa), xilo-oligosacáridos), así como hidratos de carbono esqueléticos tales como celulosas, hemicelulosas (arabinanos, galactanos), pectinas y quitinas. Las sustancias deberían preferiblemente ser de grado alimentario (cf. Complex Carbohydrates in Foods, British Nutrition Foundation; Chapman & Hall, London 1990).
Es también posible efectuar una modificación enzimática de las materias primas mediante hidrolasas (p. ej. glicosidasas, transglicosidasas y lipasas), transferasas, isomerasas (p. ej. aldolasas y cetolasas), oxidorreductasas (p. ej. oxidasas) y reductasas (p. ej. glucosedehidrogenasas), liasas (p. ej. liasas polisacáridas) y ligasas de las materias primas y productos. Además, es posible efectuar una modificación técnica de las materias primas y productos, es decir mediante presión (p. ej. extrusión), temperatura (p. ej. caramelización), síntesis orgánica, modificación orgánica (p. ej. carboximetilación y peracetilación), ácido y/o hidrólisis alcalina y fraccionamiento (p. ej. dependiendo del tamaño y/o parámetros físico-químicos tales como carga e hidrofobicidad) o combinaciones de modificaciones.
Las mezclas de hidratos de carbono de ese modo están esencialmente compuestas de los monosacáridos enumerados más adelante y de los oligosacáridos y polisacáridos compuestos de los mismos: D-glucosa, D-fructosa, D-galactosa, D-manosa, L-fucosa, D-N-acetilglucosamina, D-N-acetilgalactosamina, D-xilosa, L-ramnosa, D-arabinosa, D-alosa, D-talosa, L-idosa, D-ribosa, al igual que monosacáridos que comprenden grupos carboxilo tales como ácido D-galacturónico, ácido D-glucurónico, ácido D-manurónico y/o las formas metiladas del mismo tal como ácido N-acetilneuramínico, ácido N-glicolilneuramínico y/o formas O-acetiladas del mismo. Además, estos monómeros y las unidades superiores basadas en los mismos pueden ser modificadas mediante grupos -OSO_{3}H y/o grupos
-OPO_{3}H.
Hidratos de carbono no digeribles según la presente invención son normalmente administrados a una dosis diaria de 0,5 a 30 g, preferiblemente 2 a 15 g, más preferiblemente de 3 a 9 g.
Un modo preferido de administración de la preparación es como un suplemento. El suplemento es adecuado para bebés que no son alimentados a pecho o son parcialmente alimentados a pecho, incluyendo bebés no o parcialmente alimentados a pecho nacidos prematuramente y bebés nacidos a término no o parcialmente alimentados a pecho.
La preparación puede también ser usada como una nutrición para bebé. En este caso, la nutrición para bebé de la invención además comprende uno o más ingredientes seleccionados de hidratos de carbono digeribles, una fuente lipídica, fuente proteica, y sus mezclas derivadas.
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3) Otros componentes
Aparte de los componentes A y B del hidrato de carbono, otros hidratos de carbono pueden estar presentes también. Entre estos están 1) los hidratos de carbono digeribles, que son digeribles como se ha descrito anteriormente, y 2) los hidratos de carbono insolubles, que son reabsorbibles/digeribles o incluso no reasorbibles/indigeribles. Hidratos de carbono típicos insolubles no digeribles para el uso en el suplemento de nutrición para bebé son polisacáridos de soja, y almidón resistente, celulosa y hemicelulosa; más preferiblemente estos son seleccionados de polisacáridos de soja y almidón resistente.
Hidratos de carbono típicos solubles y digeribles para el uso en el suplemento de nutrición para bebés son seleccionados de maltodextrinas, almidón, lactosa, maltosa, glucosa, fructosa, y sacarosa y otros mono- y disacáridos, y son más preferiblemente seleccionados de maltodextrina, lactosa, maltosa, glucosa, fructosa, sacarosa, y sus mezclas derivadas.
Estos hidratos de carbono enumerados sub 1) y 2), pueden estar presentes como tales en cualquier cantidad arbitraria además de los componentes A y B del hidrato de carbono, en cada caso dependiendo del producto final deseado. Preferiblemente, los hidratos de carbono insolubles constituyen del 0 al 10% peso de las mezclas de hidratos de carbono.
Ingredientes típicos para el uso como una fuente lipídica para el uso en el suplemento de nutrición para bebé puede ser cualquier lípido o grasa que es conveniente para el uso en fórmulas para bebé. Fuentes lipídicas preferidas incluyen grasa láctea, aceite de alazor, lípido de yema de huevo, aceite de canola, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma, aceite de avellana de palma, oleína de palma, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de pescado, y aceite de fermentación microbiana que contiene ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga. Estos aceites pueden estar en forma alta oleica tal como aceite de girasol alto oleico y aceite de alazor alto oleico. La fuente lipídica puede también estar en forma de fracciones derivadas de estos aceites tales como oleína de palma, triglicéridos de cadena media (MCT), y ésteres de ácidos grasos tales como ácido araquidónico, ácido linoleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido docosahexaeónico, ácido linolénico, ácido oleico, ácido láurico, ácido cáprico, ácido capríico, ácido caproico, y similares.
Para fórmulas para prematuros, la fuente lipídica preferiblemente contiene triglicéridos de cadena media, preferiblemente en una cantidad del 15% al 35% en peso de la fuente lipídica.
La fuente lipídica preferiblemente tiene una proporción molar de n-6 a n-3 ácidos grasos de 5:1 a 15:1, preferiblemente de 8:1 a 10:1.
Cuando está presente, se prefiere que el lípido esté presente a niveles del 20% al 40% en peso de la composición o como 0,8 a 1,5 g/100 kJ en una fórmula para bebés.
Las proteínas que pueden ser utilizadas en los productos nutritivos de la invención incluyen cualquier proteína o fuente de nitrógeno adecuada para el consumo humano. Ejemplos de fuentes proteicas adecuadas para el uso en fórmula para bebés normalmente incluyen caseína, lactosuero, leche desnatada condensada, leche desnatada, soja, guisante, arroz, maíz, proteína hidrolizada, aminoácidos libres, fuentes proteicas que contienen calcio en una suspensión coloidal con la proteína y sus mezclas derivadas. Se prefiere para el uso en la presente que la proteína esté en forma hidrolizada, de ese modo reduciendo el riesgo de alergia en estos bebés. Fuentes de proteína comercial son fácilmente disponibles y conocidas para una práctica de la técnica.
Normalmente, en los hidrolizados de fórmulas para bebés a base de leche hay presente proteína de lactosuero hidrolizada al 100% de leche de vaca. En otras fórmulas para bebés a base de leche la proporción de caseína/lactosuero normalmente está entre 1,8:0,3-3-0.
Cuando está presente, se prefiere que la fuente proteica esté presente a unos niveles del 9% al 19% en peso de la composición. Cuando se usa como una fórmula para bebés, la fuente proteica está preferiblemente presente en una cantidad de 0,45 a 1,0 g/100 kJ.
Una fórmula nutricionalmente completa preferiblemente contiene todas las vitaminas y minerales entendidos como esenciales en la dieta diaria y en cantidades nutricionalmente significantes. Se han establecido requisitos mínimos para ciertas vitaminas y minerales. Ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes opcionalmente presentes en la fórmula para bebés incluyen vitamina A, vitamina B, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, yodina con fósforo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloruro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina, y L-carnitina. Minerales son normalmente añadidos en forma de sal. La presencia y cantidades de minerales específicos y otras vitaminas variará dependiendo de la población de bebés a la que esté destinada.
Si fuera necesario, la fórmula para bebés puede contener emulsionantes y estabilizadores tales como lecitina de soja, ácido cítrico, ésteres de mono y diglicéridos, y similares. Esto se cumple especialmente si la fórmula debe ser proporcionada en forma líquida.
La fórmula para bebés puede opcionalmente contener otras sustancias que pueden tener un efecto provechoso tales como fibras (sin hidratos de carbono), lactoferrina, inmunoglobulinas, nucleótidos, nucleósidos, y similares.
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Aplicaciones
Se ha encontrado que las preparaciones según la invención son particularmente útiles en la normalización de la población de bifidobacterias según la distribución de especies en bebés alimentados a pecho, consideradas como "estándar", en el tracto gastrointestinal de bebés que fueron no o parcialmente alimentados a pecho, en particular aquellos bebés nacidos prematuramente, bebés nacidos al término, al igual que bebés que están en el periodo de adaptación a alimentos sólidos. La preparación de la invención es también adecuada para bebés que cambian de alimentación de pecho a biberón.
Por consiguiente, se proporciona el uso de la preparación o composición de la invención para la producción de una composición para la normalización de la población de las especies de Bifidobacterium en el tracto gastrointestinal de bebés no o parcialmente alimentados a pecho. Las preparaciones de la invención también han sido encontradas particularmente útiles para la prevención o tratamiento de una condición inmunológica. Esta condición inmunológica está considerada como el resultado de la diferencia en la composición de las especies de Bifidobacterium en el tracto gastrointestinal de estos bebés no o parcialmente alimentados a pecho cuando en se compara con los bebés alimentados a pecho.
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Normalmente, estas condiciones inmunológicas incluyen condiciones seleccionadas de alergia, dermatitis atópica, eczema, asma, atopia, rinitis alérgica, hipersensibilidad alimentaria, eritemas del pañal, diarrea, y sus mezclas derivadas.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de la preparación para la prevención o tratamiento de una o más condiciones inmunológicas, preferiblemente seleccionadas de alergia, dermatitis atópica, eczema, asma, y eritemas del pañal. También la diarrea (bacteriana) y la diarrea especialmente vírica pueden ser tratadas con la preparación de la invención. También está proporcionado en la presente el uso de la preparación para la prevención y/o tratamiento de la malabsorción de energía.
Ventajosamente, la preparación ha sido encontrada provechosa para la inhibición de la infiltración de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en lesiones alérgicas, y/o la inhibición de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 y/o la estimulación de la respuesta inmunitaria mediada por Th1. Por consiguiente, se proporciona el uso de la invención preparación o composición tal y como se define aquí para la producción de una composición para la inhibición de la infiltración de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en lesiones alérgicas, inhibición de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 y/o la estimulación de la respuesta inmunitaria mediada por Th1.
La invención también proporciona el uso de la mezcla de hidratos de carbono como se ha descrito anteriormente para regular la población de ciertas especies de Bifidobacterium distinta de B. breve, en particular para disminuir las cantidades relativas de Bifidobacterium catenulatum, B. pseudocatenulatum y/o B. adolescentis.
Ejemplo 1 Validación de las sondas desarrolladas y cebadores para bifidobacterias
Las cepas bacterianas usadas para validar los ensayos para la cuantificación relativa de las diferentes especies de Bifidobacterium están enumeradas en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 2
1
3
Todas las cepas de bifidobacterias fueron cultivadas en medios con caldo de Mann Rogosa Sharp (MRS) (Oxoid, Basingstoke, UK) a 37ºC durante 24 horas bajo condiciones anaeróbicas. Los cultivos durante toda la noche fueron almacenados a -20ºC hasta un tratamiento posterior.
El ADN fue extraído de cultivos bacterianos descongelando 5 ml de cultivos congelados durante toda la noche en agua helada. Posteriormente, los cultivos fueron centrifugados durante 20 minutos a 4000 rpm a 4ºC (Sorvall RT7, Du Pont, Stevenage, Reino Unido) hasta granular las células bacterianas. Los granulados fueron lavados con 1 ml de TES (50 mM de Tris-HCl [pH 8.0], 5 mM de EDTA, 50 mM de NaCl), seguido de una fase de centrifugado de 10 minutos a 4000 rpm a 4ºC. Los sobrenadantes fueron eliminados y el granulado fue resuspendido en 1 ml de THMS (30 mM de Tris-HCl [pH 8.0], 3 mM de MgCl_{2}, 25% (p/v) de sacarosa). Después de la transferencia de las suspensiones en un tubo de Eppendorf de dos ml, 200 \mul de lisozima (0,1 g/ml; Sigma Aldrich Chemie, Steinheim, DE) y 40 \mul de mutanolisina (1 mg/ml; Sigma Aldrich Chemie, DE) fueron añadidos e incubados durante 30 minutos a 37ºC. Posteriormente, las soluciones fueron centrifugadas durante 5 minutos a 10000 rpm a 4ºC (Sigma 1-15, Sigma Laborzentrifugen Gmbh, Osterode am Harz, DE). Los sobrenadantes fueron eliminados y los granulados fueron resuspendidos en 100 \mul de THMS, a lo que se añadieron 400 \mul de TES (incluyendo el 0,5% de SDS) y 7,5 \mul de Proteinase K (20 mg/ml; Boehringer Mannheim Gmbh, Mannheim, DE). La mezcla fue removida e incubada durante 30 minutos a 65ºC. Posteriormente, se efectuó una extracción de fenol/cloroformo estándar, seguida de un tratamiento con 2,5 \mul de RNasa A (1 mg/ml; Roche Diagnostics, Mannheim, DE) durante 30 minutos a 37ºC. Posteriormente, el ADN fue precipitado para almacenar a -20ºC durante al menos 30 minutos después de la adición de 2 volúmenes de etanol helado (96%) y 0,1 volumen de acetato sódico 3M (pH 5.2). Las soluciones precipitadas fueron centrifugadas durante 20 minutos a 13000 rpm a 4ºC y los sobrenadantes fueron lavados con 500 \mul de etanol al 70%, seguido del centrifugado a 13000 rpm durante 5 minutos a 4ºC.
Los sobrenadantes fueron descartados y los granulados fueron secados al aire a la temperatura ambiente. El ADN fue resuspendido en 100 \mul de mili-Q estéril y almacenado a -20ºC.
En primer lugar, se evaluó la especificidad de cada ensayo doble de nucleasa 5' mediante la realización una amplificación de 25 \mul de las diferentes cepas (véase Tabla 2). Estos 25 \mul de reacciones de la PCR fueron realizados usando 2,5 \mul de molde de ADN, 12,5 \mul de TaqMan Universal Master Mix (Applied Biosystems), 900 nm de cada cebador y 200 nm de cada sonda, seguido de la realización de TaqMan Universal Temperature Profile, que consiste en 2 minutos a 50ºC, 10 minutos a 95ºC, seguidos de 45 ciclos de 15 segundos a 95ºC y 60ºC durante 1 minuto, en el ABI Prism 7700 (Applied Biosystems, Nieuwerkerk a/d IJssel, NL). Todos los ensayos de nucleasa 5' fueron específicos para las especies de Bifidobacterium para que éstas fueran desarrolladas y el ensayo de nucleasa 5' para la determinación de la cantidad total de Bifidobacterium detectó todas las especies de Bifidobacterium evaluadas, pero no otras cepas como Propionibacterium o Lactobacillus. Debería ser notado que el ensayo de nucleasa 5' para B. catenulatum también detecta B. pseudocatenulatum. Además, muestras tratadas de ADNsa y RNasa fueron evaluadas para asegurar que ningún ARN contaminado fuese detectado durante el ensayo.
En segundo lugar, una mezcla de monocultivos de B. adolescentis, B. angulatum, B. breve, B. bifidum, B. catenulatum, B. dentium, B. infantis y B. longum fue preparada para comprobar que el total de esta mezcla sumara aproximadamente el 100%. En este caso, la competencia entre las diferentes especies de Bifidobacterium, que sirven como molde, puede ser excluida.
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Este es de hecho el caso, como se puede observar en la figura 1, que muestra las cantidades determinadas de cada especie de Bifidobacterium en la mezcla al igual que la cantidad total de especies de Bifidobacterium en la mezcla.
Los valores CV para reproductibilidad y repetibilidad para los distintos tipos de ensayos de nucleasa 5' fueron determinados y pueden ser encontrados en la tabla 3.
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TABLA 3 Sensibilidad de los ensayos de la nucleasa 5' en comparación con la PCR "conventional" y reproductibilidad y repetibilidad de los ensayos de nucleasa 5'
4 
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Los ensayos de nucleasa 5' desarrollados fueron comparados con la PCR convencional cualitativa específica de especies (usando los cebadores como se describe por Matsuki, T., K. Watanabe, R. Tanaka, M. Fukuda, y H. Oyaizu. 1999. Distribution of bifidobacterial species in human intestinal microflora examined with 16S rRNA-gene-targeted species-specific primers. Appl. Environ. Microbiol. 65:4506-4512) para determinar la sensibilidad de los ensayos diferentes al igual que controlando resultados falsos positivos o negativos. Tabla 3 muestra las diferentes sensibilidades de los ensayos de la nucleasa 5' en relación con la PCR convencional específica de las especies. Tabla 4 muestra el cebador final óptimo y concentraciones de sonda usadas en los ensayos dobles de nucleasa 5'.
TABLA 4 Cebador optimizado final y concentraciones de sonda usadas en los diferentes ensayos dobles de nucleasa 5'
5
Ejemplo 2 Prueba clínica
El estudio fue una prueba doble ciego, controlada por placebo multicentral con dos grupos de intervención. Los bebés alimentados completamente con fórmula, de 28 a 90 días de edad, fueron reclutados de cuatro hospitales en Alemania. Los bebés fueron incluidos en el estudio si tuvieron un peso al nacimiento entre 2600 y 4500 g, y fueron alimentados completamente con fórmula durante al menos cuatro semanas antes del inicio del periodo de intervención. Los bebés con anomalías congénitas, o con alergia a la leche de vaca demostrada o sospechada, bebés derivados de nacimientos múltiples, bebés que han recibido antibióticos menos de dos semanas antes el inicio del estudio, y bebés que fueron alimentados con cualquier fórmula pro o prebiótica menos de un mes antes el inicio del estudio, fueron excluidos del estudio. Después del alistamiento, los bebés fueron asignados de forma aleatoria a uno de dos grupos de tratamiento: un grupo receptor de una fórmula para bebés suplementada con 0,8 g/100 ml de galacto-oligosacáridos y fructo-polisacáridos (grupo GFSF) y un grupo receptor de una fórmula para bebés estándar (grupo SF). La composición de macronutriente de las fórmulas está mostrada en la tabla 5.
TABLA 5 Composición de macronutriente de las fórmulas de estudio (por 100 ml de fórmula lista para el uso)
6
Un grupo de bebés alimentados a pecho fue incluido como un grupo de referencia (grupo BF). Tres días después del inicio del periodo de estudio, después de 4 semanas, y al final del periodo de estudio (6 semanas),se recogieron muestras fecales. El estudio fue aprobado por los comités médicos éticos de cuatro hospitales. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres antes del inicio del estudio.
Ácidos nucleicos fueron aislados de las heces descongelando muestras fecales en agua helada, seguido de una dilución 10x (p/v) en PBS (0,37 M de NaCl, 2,7 mM de KCl, 8,1 mM de Na_{2}HPO_{4} [pH 7.4]) y homogenización durante 10 minutos usando un "stomacher" (IUL Instruments, Barcelona, España). Las heces homogenizadas fueron almacenadas a -20ºC antes del aislamiento de ADN real. Las extracciones fueron comenzadas descongelando 1 ml de una muestra de heces homogenizadas en agua helada, seguido de centrifugado durante 1 minuto a 1100 rpm para eliminar detritos y partículas grandes. Los sobrenadantes fueron transferidos a un tubo nuevo y centrifugados durante 5 minutos a 10000 rpm. Posteriormente, los granulados fueron resuspendidos en 1 ml de TN150 (10 mM de tris-HCl [pH 8.0], 10 mM de EDTA y transferidos a tubos estériles conteniendo 0,3 g de perlas de circonio (diámetro 0,1 mm, BioSpec Products, Bartlesville, US). Para estas suspensiones 150 \mul de fenol tamponado con TE (pH \pm 7.5) fueron añadidos y las muestras fueron colocadas en un mini Bead Beater (BioSpec Products, Bartlesville, US), durante 3 minutos a 5000 rpm. Después de agitar las perlas, las muestras fueron inmediatamente enfriadas en hielo, antes de la adición de 150 \mul de cloroformo. Las muestras fueron removidas brevemente y centrifugadas durante 5 minutos a 10000 rpm, fases superiores fueron transferidas para limpiar tubos eppendorf de 2 ml y la extracción de fenol/cloroformo fue comenzada. La extracción de fenol-cloroformo fue seguida por precipitación de ADN a través de la colocación de las muestras a -20ºC durante al menos 30 minutos, después de la adición de 1 ml de etanol enfriado en hielo (96%) y 50 \mul de acetato sódico 3 M (pH 5.2). consecutivamente, las muestras fueron centrifugadas durante 20 minutos a 13000 rpm y lavadas con 500 \mul de etanol al 70%. Después del centrifugado durante 5 minutos a 13000 rpm, los sobrenadantes fueron descartados y los granulados fueron secados al aire a la temperatura ambiente. El ADN fue resuspendido en 100 \mul de mili-Q estéril y almacenado a -20ºC.
Los ensayos dobles de nucleasa 5' son usados para la cuantificación relativa de las distintas especies de
Bifidobacterium en muestras fecales. La cantidad relativa de cada especie es calculada según Liu et. al. 2002.
Brevemente, la eficiencia de cada curva de amplificación fue calculada separadamente, por la fórmula
E = (umbral_{A}/umbral_{B})^{-(ct,A - ct,B)} - 1. con la ayuda de las eficiencias calculadas la cantidad inicial de ADN (Ro) es calculada por R_{0} = umbral/(1 + E)^{Ct}. La cantidad inicial de ADN de una especie de Bifidobacterium pueden después ser divididas con la cantidad inicial de ADN de todas las especies de Bifidobacterium. Luego la proporción obtenida puede ser normalizada con la ayuda de la proporción de un monocultivo, que se fija al 100%.
La cantidad total de Bifidobacterium fue también determinada con la ayuda de FISH, como se ha descrito anteriormente (Langendijk, F. Schut, G. J. Jansen, G. C. Raangs, G. R. Kamphuis, M. H. Wilkinson y G. W. Welling "Quantitative fluorescence in situ hybridisation of Bifidobacterium spp. with genus-specific 16S rRNA-targeted probes and its application in fecal samples" Appl. Environ. Microbiol. 61(8):3069-75. (1995)
El porcentaje del género Bifidobacterium como un porcentaje de bacterias totales fue 75, 47, y 68% en el grupo BF, SF, y GFSF, respectivamente, lo que demuestra que el grupo GFSF, alimenta una mezcla de hidratos de carbono no digeribles, tiene una flora más bifidogénica, que en el grupo BF y que en el grupo SF.
En la tabla 6 se muestra la prevalencia de cada especie en los grupos diferentes al principio al igual que al final del estudio. En la tabla 7 se muestra el porcentaje de especies de bifidobacterias relativas a la cantidad total de bifidobacterias.
TABLA 6 Prevalencia (en %) de especies de Bifidobacteria en las heces de bebés después de 6 semanas de alimentación con leche humana (BF), una fórmula para bebés con una mezcla prebiótica (GFSF) o con una fórmula estándar (SF)
7 
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TABLA 7
9
Una gran variedad de especies de Bifidobacterium está presente en los tres grupos diferentes. Además, una reducción significante en la prevalencia y cantidad de B. adolescentis fue visible en bebés alimentados a pecho y en bebés receptores de GFSF a diferencia de los bebés receptores de una fórmula estándar. Después de 6 semanas de alimentación, la prevalencia y porcentaje de B. adolescentis es mucho mayor en bebés alimentados con SF que en bebés que fueron alimentados con GFSF o a pecho. El análisis de las muestras fecales de bebés con GFSF muestra una gran variedad en la flora bifidobacterial similar a los bebés alimentados a pecho y la estimulación de sólo una o algunas especies no fue observada. Además del efecto en B. adolescentis los perfiles de bebés alimentados a pecho y bebés receptores de GFSF también mostró menos B. catenulatum (+ B. pseudocatenulatum) que el perfil de bebés receptores de una fórmula estándar. B. infantis, y B. longum parecen ser predominantes en bebés alimentados a pecho al igual que en bebés receptores de una fórmula estándar (SF) o una fórmula estándar suplementada con prebióticos (GFSF). También B. breve fue dominante en los tres grupos, pero en el grupo receptor de leche materna el % de B. breve como un total de bifidobacterias fue más alto (11,7%) que en el grupo SF (4,9%) y GFSF (5,4%).
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Ejemplo 3 Experimentos en animales sobre alergia
Ratones Balb/C macho específicos sin patógenos fueron obtenidos de Charles River (Maastricht, Holanda). Alimentos y agua fueron proporcionados ad libitum y los ratones fueron usados cuando tuvieron 6-9 semanas de edad. Todos los experimentos fueron aprobados por el comité de ética animal de la Universidad de Utrecht, Holanda.
Ovalbúmina (grado V) y cloruro de acetil-\beta-metilcolina (metacolina) fueron compradas a Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EEUU). Hidróxido de aluminio (Alumlmject) fue comprado a Pierce (Rockford, IL, USA).
Ratones fueron sensibilizados por dos inyecciones i.p. con 10 \mug de ovalbúmina adsorbida en 2,25 mg de hidróxido de aluminio en 100 \mul de solución salina o solución salina sola en los días 0 y 7. Los ratones fueron desafiados en los días 35, 38, y 41 por inhalación de aerosoles de ovalbúmina en una cámara de exposición de plexiglás durante 20 minutos. Los aerosoles fueron generados pulverizando una solución de ovalbúmina (10 mg/ml) en solución salina usando un nebulizador Pari LC Star (Parí respiratory Equipment, Richmond, VA, EEUU).
Los ratones fueron tratados a diario con 1x10e9 (CFU) de Bifidobacterium breve y 25 mg de una mezcla de galactooligosacáridos y fructopolisacáridos (9:1) oralmente por alimentación forzada (0,2 ml, solución de solución fisiológica) empezando en el día 28 hasta el fin del experimento (es decir, día 42). Como un control, se administró 0,2 ml de solución fisiológica por alimentación forzada.
La receptividad de las vías respiratorias para metacolina pulverizada inhalada fue determinada 24 horas después del desafío de aerosol final, en ratones conscientes sin restricciones usando pletismografía de cuerpo entero (BUXCO, EMKA, París, Francia). La respuesta de las vías respiratorias fue expresada como pausa mejorada (PenH).
Análisis estadístico: las curvas de las vías respiratorias de respuesta a la metacolina fueron estadísticamente analizadas por un modelo general lineal o mediciones repetidas seguidas de comparación post-hoc entre grupos. Los recuentos celulares fueron analizados estadísticamente usando el test de Mann-Whitney U (Siegel, S., Castellan Jr. N J, 1988, "Nonparametric statistics for the behavioural sciences" 2ª ed. McGraw Hill Book Company, New York, EEUU). Todos los demás análisis fueron realizados usando una prueba T de Student (Abramowitz, M., Stegun, I.A., 1972, "Handbook of mathematical functions" Dover publications, Inc. Nueva York, EEUU). Un valor de probabilidad de p<0,05 fue considerado como estadísticamente significante.
Los resultados sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias: las mediciones de la hipersensibilidad de las vías respiratorias muestran que en comparación con el control, los ratones receptores de B. breve + una mezcla de galactooligosacáridos y fructopolisacáridos muestran una hipersensibilidad de las vías respiratorias estadísticamente reducida, indicando una reacción asmática disminuida.
En la figura 2 la hipersensibilidad de las vías respiratorias se fija como PenH relativa (pausa mejorada) contra la concentración de metacolina para ratones receptores de una combinación de B. breve + una mezcla de GOS/FOS y un grupo de control de ratones receptores de solución salina en su lugar. Los valores fijados de PenH relativos son obtenidos después de restar los valores en blanco obtenidos en ratones no sensibilizados con ovalbumina y normalización al valor obtenido para el grupo de control en la concentración máxima de metacolina.
Las composiciones de todos los ejemplos siguientes pueden adicionalmente contener minerales, elementos traza y vitaminas, colina, taurina, carnitina, y/o mio-inositol o mezclas derivadas, como se conocen en la técnica y de acuerdo con las normas internacionales. Además, los ácidos orgánicos, sabores y o colorantes pueden o no estar presentes.
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Ejemplo 4
Una fórmula de leche para bebé conteniendo por 100 ml de producto final (y por 13,1 g de polvo):
10 
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Ejemplo 5
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 14 g de polvo):
11 
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Ejemplo 6
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 16,1 g de polvo):
12 
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Ejemplo 7
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 13 g de polvo):
13 
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Ejemplo 8
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15 g de polvo):
14 
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Ejemplo 9
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15,1 g de polvo):
15 
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Ejemplo 10
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15,2 g de polvo):
16 
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Ejemplo 11
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15,8 g de polvo):
17 
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Ejemplo 12
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15 g de polvo):
18 
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Ejemplo 13
Una fórmula de leche para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15,9 g de polvo):
19 
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Ejemplo 14
Una fórmula de leche lactante que contiene por 100 ml de producto final (y por 13,5 g de polvo):
21 
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Ejemplo 15
Una fórmula de leche para bebés que contiene por 100 ml de producto final (y por 13,7 g de polvo):
22 
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Ejemplo 16
Una fórmula para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 13,5 g de polvo):
23 
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Ejemplo 17
Una fórmula para bebés conteniendo por 100 ml de producto final (y por 15,1 g de polvo):
24 
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Ejemplo 18
Una fórmula para bebés conteniendo por 100 ml (y 16,5 g de polvo)
25 
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Ejemplo 19
Un producto a base de leche conteniendo por 100 ml
26 
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Ejemplo 20
Una fórmula para bebés conteniendo por 100 ml (y 15,4 g de polvo)
27 
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Ejemplo 21
Un suplemento: 3 g de polvo para ser añadido a 100 ml de leche: conteniendo:
29 
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Ejemplo 22
Un suplemento conteniendo: 0,4-0,8 g para ser añadidos a 100 ml de leche: por g:
30 
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Ejemplo 23
Un suplemento conteniendo por 100 ml
31 
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Ejemplo 24
Una nutrición para bebé que contiene por 100 g (85 g para ser añadida a 240 ml de leche)
32 
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Ejemplo 25
Una nutrición para bebés (sonda): por 100 ml
33 
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Ejemplo 26
Una nutrición para bebé conteniendo por 100 ml de producto
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Ejemplo 27
Una nutrición para bebé compuesta de harina de arroz conteniendo por 100 g producto seco: (4-7 cucharadas que deben ser añadidas a 200 ml de fórmula para bebés caliente, fórmula de continuación, leche para niño o leche de vaca)
35 
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Ejemplo 28
Una nutrición para bebé compuesta por copos precocinados (trigo, centeno, arroz, cebada, maíz, avena, trigo sarraceno) conteniendo por 100 g producto seco. (5-7 cucharadas que deben ser añadidas a 250 ml de fórmula para bebés caliente, fórmula de continuación, leche para niño o leche de vaca)
36 
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Ejemplo 29
Una nutrición para bebé compuesta de verduras homogenizadas o fruta, conteniendo por 100 ml
37 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patentes citados en la descripción
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\bullet DE 19836339 [0006]
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\bulletLANGENDIJK; F. SCHUT; G. J. JANSEN; G. C. RAANGS; G. R. KAMPHUIS; M. H. WILKINSON; G. W. WELLING Quantitative fluorescence in situ hybridisation of Bifidobacterium spp. with genus-specific 16S rRNA-targeted probes and its application in fecal samples Appl. Environ. Microbiol., 1995, vol. 61, no. 8. 3069-75 [0083]
\bulletSIEGEL, S.; CASTELLAN JR. N J Nonparametric statistics for the behavioural sciences McGraw Hill Book Company 1988. [0092]
\bulletABRAMOWITZ, M.; STEGUN, I.A. Handbook of mathematical functions Dover publications, Inc. 1972. [0092]

Claims (17)

1. Preparación comprendiendo Bifidobacterium breve y una mezcla de al menos dos componentes A y B del hidrato de carbono solubles no digeribles, donde
- dicho componente A del hidrato de carbono tiene una estructura diferente de las unidades de monosacáridos del hidrato de carbono de dicho componente de hidrato de carbono B;
- dicho componente A del hidrato de carbono está presente en una cantidad del 5 al 95% en peso de la suma de componentes de hidrato de carbono A y B;
- al menos el 50% de los hidratos de carbono totales no digeribles solubles que son seleccionados de disacáridos para eicosasacáridos; y
- componentes de hidratos de carbono A y B difieren en el número de unidades de monosacáridos, componente A teniendo una longitud de cadena promedio que es al menos 5 unidades de monosacáridos inferior que la longitud de cadena promedio de componente B.
2. Preparación según la reivindicación 1, donde dicho componente de hidrato de carbono A es seleccionado de monosacáridos indigeribles hasta hexasacáridos de la misma estructura de hidratos de carbono, y dicho componente B está seleccionado de heptasacáridos indigeribles y polisacáridos más altos de la misma estructura de hidratos de carbono.
3. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el componente de hidrato de carbono A comprende del 95 al 60% peso y el hidrato de carbono B comprende del 5 al 40% peso, con A + B = 100% peso.
4. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde al menos 60% peso, preferiblemente 80 al 100% peso de dicho componente de hidrato de carbono A pertenece al grupo de galacto-oligosacáridos, preferiblemente al grupo de trans-galacto-oligosacáridos.
5. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde al menos 60% peso preferiblemente el 80 al 100 peso % de dicho componente de hidrato de carbono B pertenecen al grupo de fructo-polisacáridos, incluyendo inulina.
6. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, comprendiendo 10^{5} a 10^{11} cfu de Bifidobacterium breve por g de hidratos de carbono solubles no digeribles totales.
7. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso como un suplemento, donde el probiótico Bifidobacterium breve está presente en el suplemento en una cantidad de 1x10^{5} a 1,5x10^{11} cfu/g, calculado basándose en el suplemento.
8. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso como una nutrición para bebés, donde el Bifidobacterium breve está presente en el suplemento en una cantidad de 1x10^{2} a 1x10^{12} cfu/g del suplemento para bebés.
9. Suplemento de nutrición para bebés que comprende una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y comprendiendo además hidrato de carbono digerible, una fuente lipídica o una fuente proteica, o una mezcla de las mismas.
10. Nutrición para bebés que comprende una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8, y comprendiendo además hidrato de carbono digerible, una fuente lipídica y una fuente proteica.
11. Uso de una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de una composición para la normalización de la composición de especies de Bifdobacterium en el tracto gastrointestinal de bebés no o parcialmente alimentados a pecho para la composición en bebés alimentados a pecho.
12. Uso de una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de una composición para la prevención o tratamiento de uno o más trastornos inmunológicos.
13. Uso según la reivindicación 12, donde dichos trastornos inmunológicos son seleccionados de alergia, atopia, rinitis alérgica, hipersensibilidad de alimentos, dermatitis atópica, eczema y asma.
14. Uso según la reivindicación 12 o 13, donde dichos trastornos inmunológicos son seleccionados de diarrea y diarrea vírica.
15. Uso de una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de una composición para prevenir y/o tratar la malabsorción de energía.
16. Uso de una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la producción de una composición para la inhibición de la infiltración de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en lesiones alérgicas, inhibición de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 y/o estimulación de la respuesta inmunitaria mediada por Th1 .
17. Uso de una mezcla de al menos dos componentes A y B de hidratos de carbono solubles no digeribles, donde
- dicho componente A del hidrato de carbono está presente en una cantidad de 5 al 95% en peso de la suma de componentes A y B de hidratos de carbono;
- al menos el 50% de los hidratos de carbono totales no digeribles solubles es seleccionado de disacáridos a eicosasacáridos; y
- dichos componentes A y B del hidrato de carbono difieren (i) en el número medio de unidades de monosacáridos del hidrato de carbono, (ii) y dicho componente A del hidrato de carbono tiene una estructura diferente de las unidades de monosacáridos del hidrato de carbono de dicho componente B del hidrato de carbono para la producción de una composición para disminuir las cantidades relativas de Bifidobacterium catenulatum, B. pseudocatenulatum y/o B. adolescentis con respecto al número total de Bifidobacteria en el tracto gastrointestinal de bebés no o parcialmente alimentados a pecho.
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