JP5766947B2 - 臨床サンプルにおける分泌性のルイス抗原およびシアル化抗原のレベルの疾患リスクの予測指標としての使用 - Google Patents
臨床サンプルにおける分泌性のルイス抗原およびシアル化抗原のレベルの疾患リスクの予測指標としての使用 Download PDFInfo
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Description
本明細書に記載の研究のための財政的支援は連邦政府によってなされたものであり、連邦政府は本発明について何らかの権利を有しうる。
本願の開示は医療診断の分野に関し、より詳細には、幼年期における炎症性障害および感染性障害を評価および治療するための材料および方法に関する。
幼年期における炎症性障害および感染性障害は、深刻な罹患率および死亡率と関連しうる。周産期に発生する炎症性障害および感染性障害(例えば、壊死性腸炎(NEC)、敗血症、および絨毛羊膜炎)は、新生児の死亡率における主要な原因である。NECは、新生児に発生する最も一般的な胃腸性の医学的および/または外科的な緊急疾患であり、超低出生体重児の7〜13%に発生し、腸の損傷および腸管壊死により特徴づけられる。NEC全体の死亡率は20〜40%の範囲にあり、また、未熟児の死亡率は50%を超えることが報告されている。症例の約30%において外科的侵襲を要し、外科的手術に関連した死亡率は50%もあることが報告されている。
本明細書に記載の方法は、部分的には、我々が、乳幼児が死亡の高いリスクに瀕しているか否か、または、特定の炎症性もしくは感染性の障害(例えば、壊死性腸炎、敗血症、胃腸感染症、呼吸器感染症、および尿路感染症)を発症しやすいか否かを評価する方法を発見したことに基づいている。
(a)個体からの生体サンプル中の少なくとも1つの分泌抗原のレベルを測定すること、および、
(b)少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
を含み、少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルが前記所定の値と異なるか、または、前記所定の値の範囲から外れる場合に、前記個体は壊死性腸炎のリスクがあるとする、壊死性腸炎のリスクがある個体の同定方法が開示される。
ある場合には、少なくとも1つの分泌抗原がシアル化ルイスaまたはその誘導体であり、測定レベルが所定の値よりも大きいか、または、所定の値の範囲よりも大きい場合に、個体は壊死性腸炎のリスクがあるとする。この方法のある実施形態において:乳幼児は、新生児、低出生体重児、超低出生体重児、または未熟児である;生体サンプルは体液または組織である;当該体液は、唾液、血液、血漿、血清、尿、糞便、羊水、粘液、涙、またはリンパ液を含む;当該体液は、唾液を含む;測定工程はイムノアッセイを含む;所定の値または所定の値の範囲は、分泌者であるとされる個体の集団における少なくとも1つの分泌抗原の平均値を示す。
(a)個体からの生体サンプル中の少なくとも1つの分泌抗原のレベルを測定すること、および、
(b)少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
を含み、少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルが前記所定の値と異なるか、または、前記所定の値の範囲から外れる場合に、前記個体は胃腸障害のリスクがあるとする、胃腸障害のリスクがある個体の同定方法が開示される。
(a)個体からの生体サンプル中の少なくとも1つの分泌抗原のレベルを測定すること、
(b)少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
(c)少なくとも1つの前記分泌抗原の前記測定レベルが前記所定の値と異なるか、または、前記所定の値の範囲から外れる場合に、前記個体は壊死性腸炎のリスクがあるとすること、および、
(d)前記個体が壊死性腸炎のリスクがあるとした場合に、壊死性腸炎のリスクを治療または低減させる工程を行なうこと、
を含む、方法が開示される。
(a)患者からの生体サンプル中のFUT2タンパク質またはFUT2をコードするmRNAのレベルを測定すること、および、
(b)FUT2タンパク質またはFUT2をコードするmRNAの測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
を含み、FUT2タンパク質またはFUT2をコードするmRNAの測定レベルが前記所定の値または前記所定の値の範囲よりも小さい場合に、前記個体は壊死性腸炎のリスクがあるとする、壊死性腸炎のリスクがある個体の同定方法が開示される。
(a)個体からの生体サンプルを準備すること、および、
(b)前記個体が、FUT2の発現または活性を低下させる遺伝子変異を有するFUT2遺伝子を有するか否かを決定すること、
を含み、前記個体がFUT2の発現または活性を低下させる遺伝子変異を有するFUT2遺伝子を有する場合に、前記個体は壊死性腸炎のリスクがあるとする、壊死性腸炎のリスクがある個体の同定方法が開示される。
(a)個体(例えば、乳幼児)からの生体サンプル中の少なくとも1つの分泌抗原のレベルを測定すること、および、
(b)少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
を含み、少なくとも1つの前記分泌抗原の測定レベルが前記所定の値と異なるか、または、前記所定の値の範囲から外れる場合に、前記個体は壊死性腸炎のリスクがあるとする、死亡のリスクがある個体の同定方法。
ABHおよびルイス組織−血液型抗原は、グリカン鎖の末端構造を示す炭水化物である。H型の組織−血液型抗原(例えば、Hタイプ1抗原およびHタイプ2抗原、ルイスb抗原およびルイスy抗原)は、α1,2結合したフコース末端を特徴とする。哺乳動物では、H型の組織−血液型抗原は、外部環境に直接接触している器官(例えば、上気道、鼻上皮および器官、並びに、陰部−尿路、尿管および膣、並びに、赤血球上、末梢神経系の特定ニューロン、胸腺上皮および皮膚)の上皮細胞などの広範なタイプの組織に見られる。いくつかのヒト集団において、約80%の個体はH型の組織−血液型抗原を体液(例えば、唾液、乳汁、血清、涙、汗および精液)中に可溶型で発現している。これらのヒト集団における残りの約20%の個体では、体液中の可溶型のH型組織−血液型抗原は存在しない型であるか、または極めて低レベルで確認される。これらの2つの表現型は、「分泌者」および「非分泌者」とそれぞれ称されており、可溶型のH型組織−血液型抗原は一般に、分泌抗原と称されている。他のヒト集団においては、非分泌者である個体の百分率は20%未満である。
分泌抗原(すなわち、H型1抗原およびH型2抗原、ルイスb抗原およびルイスy抗原)は、α1,2結合でのフコース末端を含むグリカン類である。本明細書で用いられる場合、「グリカン類」との語は、グリコシド結合(すなわち、1つの単糖の(αまたはβ配置の)アノマー性ヒドロキシ基と第2の単糖における利用可能な任意のヒドロキシ基との間での共有結合であって、さらなる修飾(例えば、さらなる他の単糖単位、ポリペプチド、脂質または他の生体分子もしくは非生体分子との結合)とは無関係である)によって結合された2つ以上のサブユニットである単糖単位の化合物を意味する。少数(典型的には3〜35またはそれより多く)の構成糖を含有する糖ポリマーは、「オリゴ糖」と称されうる。本明細書に記載のすべてのオリゴ糖は、非還元糖(すなわち、Gal)の名称または略称と、それに続くグリコシド結合の配置(αまたはβ)、環結合(1または2)、そして次の糖(すなわち、GlcNac)の名称または略称を用いて、分子の還元末端へと向かって記載されている。標準的な糖生物学の命名法のレビューについては、Essentials of Glycobiology, Varki et al., eds., 1999, Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。
ルイス抗原は、α1,3−またはα1,4−結合フコシル化オリゴ糖部位であるルイスエピトープを含有する(すなわち、H−1、H−2、Lea、Leb、Lexおよび/もしくはLeyエピトープを含有する)任意のグリカンとして存在しうる。ルイス抗原としては、遊離オリゴ糖類、糖脂質類、糖タンパク質類、ムチン類、グリコサミノグリカン類、および糖ペプチド類が挙げられる。個体は、上述したH−1、H−2、Lea、Leb、Lexおよび/またはLeyエピトープを発現するグリカン類を発現することができる。
シアル化抗原は、遊離オリゴ糖類、糖脂質類(例えば、ガングリオシド類)、糖タンパク質類、ムチン類、グリコサミノグリカン類、および糖ペプチド類などの、シアル化抗原を含有する任意のグリカンとして存在しうる。個体は、ガングリオシド類並びに、シアル化ルイスa(sLea)、sLeb、sLexおよび/またはsLeyエピトープを発現する他のグリカン類などの、シアル化エピトープを発現することができる。
1以上の分泌抗原のレベルは、分泌抗原を含むことが本技術分野において知られている任意の体液中で測定されうる。体液の例としては、以下に限定されないが、唾液、血清、血漿、乳汁、羊水、汗、尿、涙、粘液、リンパ液、および糞便が挙げられる。体液サンプルは、分泌抗原の構造を保存したままにできる、本技術分野において公知の任意の常法を用いて個体から回収されうる。唾液サンプルは、綿棒、ティッシュ、吸引、掻爬を用いて、または個体に口を漱がせ、チューブもしくは回収容器中に吐き出させることによって回収されうる。血液サンプルは、静脈穿刺術によって得ることができる。血清サンプルは、血餅としてもよい血液サンプルを遠心分離するなどの常法を用いて全血から調製されうる。血漿サンプルは、ヘパリンなどの抗凝血剤で処理された血液サンプルを遠心分離することによって得られる。乳汁は、手動で、または機械的圧搾によって回収されうる。生体サンプルは、回収後速やかに、分泌抗原についてアッセイされうる。あるいは、またはこれに加えて、分泌抗原の構造を保存できる本技術分野において公知の方法(例えば、凍結、乾燥、または凍結乾燥)を用いて、生体サンプルを後の分析のために保管してもよい。
イムノアッセイ法は、本技術分野の当業者には周知である。特定の分泌ルイス抗原(例えば、H−1、H−2、ルイスb、およびルイスy)並びに他のルイス抗原(例えば、ルイスaおよびルイスx)を検出する抗体試薬は、抗体作製のための常法を用いて作製され、または商業的販売者から購入されうる。抗体は、モノクローナルもしくはポリクローナル、またはこれらの組み合わせでありうる。有用な抗体としては、分泌抗原またはグリカンエピトープに特異的な、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、単一鎖抗体、キメラ抗体、二価/二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、および相補性決定領域(CDR)−グラフト抗体が挙げられ、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、キャメルボディまたはミクロ抗体などの抗体断片もまた挙げられる。また、特定の分泌抗原に特異的に結合してこれを検出できる核酸試薬またはペプチドアプタマー試薬は、文献に記載の常法を用いて作製されうる(例えば、分子診断のための大規模アッセイにおけるアプタマー類の利用、Brody E. N., Willis M. C., Smith J. D., Jayasena S., Zichi D. and Gold L. Mol Diagn 4(4):381-8 (1999))。
FUT2活性は、FUT2に特異的な、本技術分野において公知の任意の常法を用いて、生体サンプル中で測定されうる。例えば、3μM GDP−[14C]フコース、5mM ATP、25mMリン酸ナトリウム(pH6.0)、40μg全タンパク質(細胞抽出物由来)、およびアクセプタ基質としてフェニルβ−D−ガラクトシドまたはアシアロフェツインを含有する20μLの反応体積中で、フコシルトランスフェラーゼアッセイが行なわれうる。反応混合物を37℃にて2時間インキュベートし、水1mLの添加によって終結させる。反応産物をC18逆相カラムを通すことによって、疎水性のフコシル化フェニルβ−D−ガラクトシド産物を精製する。放射性標識アシアロフェツイン産物は、マイクロファイバメンブレン(GF/C;Whatman)を用いた濾過により精製し、液体シンチレーションカウントによって放射能を測定する。Nanthakumar NN, Dai D, Newburg DS, Walker WA.The role of indigenous microflora in the development of murine intestinal fucosyl- and sialyltransferases. FASEB J (November 15, 2002) 10.1096/fj.02-0031fje (summary: FASEB J 2003;17:44-6)。
FUT2のジェノタイピングは、本技術分野において公知の任意の常法(例えば、SNP解析またはRT−PCR技術)により、行われうる。FUT2活性レベルの低下をもたらすものとして同定されているSNPとしては、TRP143TER(428G−A)およびILE129PHE(385A−T)が挙げられる。FUT2遺伝子の完全な欠損もまた、ある非分泌者では観察されている。一塩基多型(SNP)を検出するための手法は本技術分野において周知である:例えば、Ahmadian A., Gharizadeh B., Gustafsson A. C., Sterky F., Nyren P., Uhlen M. and Lundeberg J. Anal Biochem 280(1):103-10 (2000); Griffin T. J., Hall J. G., Prudent J. R. and Smith L. M. Proc Natl Acad Sci U S A 96(11):6301-6 (1999); Nickerson D. A., Kaiser R., Lappin S., Stewart J., Hood L. and Landegren U. Proc Natl Acad Sci U S A 87(22):8923-7 (1990)。
α−1−フコースと特異的に反応するレクチンであるハリエニシダ(Ulex europaeus)レクチンが、分泌抗原(特に、H−2)を検出するための基礎として用いられうる。金コロイドに共役したハリエニシダレクチンを、適当な条件下で分泌抗原を含有するサンプルに曝露すると、ハリエニシダ−金コロイドは凝集し、検出可能な色の変化をもたらす。
本明細書に開示されている方法はまた、感染性障害および炎症性障害のリスクがある乳幼児の治療にもまた有用である。治療によって、感染性障害または炎症性障害の一部またはすべての兆候および症状が完全にまたは部分的に除去され、症状の重篤性が低減され、発症が遅らせられ、あるいは後続して生じる症状の進行または重篤性が緩和されうる。
消化管におけるフコシル化グリカン類およびシアル化グリカン類の発現は発達中に変動し、これは授乳期間中の乳汁で見られる変化に類似したものである。マウス小腸では、Fut2mRNAおよびα1,2/3−フコシルトランスフェラーゼ活性が離乳時に急に上昇するのに対し、シアリルトランスフェラーゼ活性の発現は低下する。これらの2つの酵素活性の反転は、離乳時の粘膜でのグリカン発現の急激な変化および腸内微生物叢の組成の変化に一致するものである。これらの変化の誘導が固有の遺伝的プログラムによるものであるか、食餌もしくは成人の微生物叢による外因性の制御によるものであるかは、以下のように判定した。
シンシナティ地域新生児集中治療室に入院している在胎期間(GA)24〜42週の36人の乳幼児を、2005年5〜12月の間に登録した。在胎期間によって1群あたり12人ずつの患者の3つの群(出生時で24〜28週、29〜32週、および33週以上)に階層化した。主要な先天異常と診断された乳幼児は除外した。シンシナティチルドレンズホスピタルメディカルセンター、グッドサマリタンホスピタルおよびユニバーシティホスピタルの施設内治験審査委員会により、本研究は承認されている。患者からは、書面によるインフォームドコンセントを得た。収集された母体の人口学的情報には、母体の年齢、人種、産科歴、現在の妊娠において生じた合併症、および妊娠中の母体への薬物治療が含まれていた。被験者登録に記録された臨床データおよび人口学的データには、人種、ジェンダー、在胎期間、出生体重、身長および頭囲が含まれていた。入院期間中の被験乳幼児について記録された臨床データには、呼吸補助の必要性およびその期間、経腸栄養の開始およびタイプ(母乳または製剤)、培養により判明した敗血症のエピソード、壊死性腸炎の発生(ベルの段階で2以上)、および抗生物質の使用の履歴が含まれていた。
唾液検体を、登録時および、入院している被験者については2週間毎に採取した。各被験者からは、最大で5サンプルを採取した。唾液検体については、食餌の1〜2時間後に、ソフトガーゼを用いて口中から残留している母乳または製剤を除去し、滅菌した綿棒を挿入することによって回収した。見た目上、綿棒が唾液で湿ったら、これを検体回収容器中に移した。検体を簡単に4℃に保持した後、−80℃に移した。全部で107の唾液サンプルを回収した。唾液で湿った綿棒を、1mLのリン酸緩衝食塩水(PBS)中で5分間溶かした。次いで、検体を10000×gで10分間遠心分離し、上清を回収した。各検体を100℃にて10分間煮沸し、4℃にて一晩静置した。サンプルを再度、10000×gで10分間遠心分離し、上清を回収し、100mLのアリコートに分割して、−80℃にて静置した。
、BCR9010抗AおよびBCRM11007抗Bについては、Accurate Chemical and Scientific Corporationより購入した。シアル化Leaおよびシアル化Lexに対するMAbはEMDの製品であり、カタログ番号はそれぞれ565942および565953である。37℃にて1時間インキュベートした後、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)に共役したヤギ抗マウスIgG、IgG3またはIgM抗体を添加した。各工程の後、PBS/Tween溶液を用いてプレートを5回洗浄した。TMBキット(Kirkegard & Perry Laboratories)を用いて比色反応を検出し、EIAスペクトルリーダー(Tecan)を用いて450nmの波長で読み取った。
一般化推定方程式(GEE)を用いて、分泌抗原の発現、分娩後の年齢、在胎期間、および抗生物質の使用の関係を分析した。分娩後第1週および「退院前」の24人の乳幼児から唾液サンプルを回収した。実施例1に記載の手法に従ったELISAにより、組織血液型抗原であるルイスa、ルイスx、ルイスb、ルイスy、H−1、H−2、シアル化ルイスa(SLea)およびシアル化ルイスx(SLex)のレベルを測定した。出生時の在胎期間に従って、乳幼児を22〜28週、29〜34週、および35〜40週の群に分類した。GEE分析には、従属変数として組織血液型抗原のOD値を用い(表2の第1カラムでは「モデル」と称されている)、独立変数としては分娩後の週齢、在胎期間の群、および抗生物質の使用日数を含めた。GEE分析について得られたβ係数を表2に示す。GEE分析により、経過(抗生物質による乳幼児の治療(1〜5日)として定義される)は、分娩後の分泌抗原の発現の低下と有意に関連していることが示された。
シンシナティの新生児集中治療室で見られた192人の超低出生体重(<1000g)児のコホートで、出生後第1週(第1〜7日)および第2週(第8〜14日)に回収した唾液サンプルを用い、分泌抗原の発現、臨床転帰および壊死性腸炎(NEC)の関係を分析した。この分析はレベルIII新生児集中治療室を備えたシンシナティ地域の3つの病因で行なわれた前向き研究であり、乳幼児は2002〜2004年の間に登録された。除外基準には、主要な染色体異常または先天異常、嚢胞性線維症の診断、または担当の新生児生理学者によって生命の第1週の生存に不適合であると判断される医学的状態が含まれていた。登録後、唾液サンプルを人口学的データおよび臨床データと併せて採取した。その後、乳幼児からは週1回、唾液サンプルを回収した。食餌前の午前5時から午前10時の間に、看護師または研究スタッフが滅菌綿棒を乳幼児の口中に静置し、唾液で浸すことにより唾液を回収した。サンプルを−80℃にて凍結した。綿棒の綿部分を除去し、それを1mLシリンジ中に静置し、250mLの通常食塩水を用いて付着物を溶出することによって、綿棒から唾液を抽出した。図6は結果の散布図である。
Claims (6)
- (a)個体からの生体サンプル中の少なくとも1つの抗原のレベルを測定すること、および、
(b)少なくとも1つの前記抗原の測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
を含み、
前記少なくとも1つの抗原は、H−1、H−2、ルイスb、ルイスx、ルイスy、硫酸化型のH−1、硫酸化型のH−2、硫酸化型もしくはシアル化型のルイスa、硫酸化型もしくはシアル化型のルイスb、硫酸化型もしくはシアル化型のルイスx、および硫酸化型もしくはシアル化型のルイスyからなる群から選択され、
少なくとも1つの前記抗原の測定レベルが前記所定の値と異なるか、または、前記所定の値の範囲から外れる場合に、前記個体は壊死性腸炎または死のリスクがあるとする、壊死性腸炎または死のリスクがある個体の同定方法。 - 前記個体が乳幼児である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの前記抗原が、H−1、H−2、ルイスy、およびシアル化型ルイスaからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの前記抗原が、H−1、H−2、ルイスb、ルイスy、硫酸化型のH−1、硫酸化型のH−2、硫酸化型もしくはシアル化型のルイスb、および硫酸化型もしくはシアル化型のルイスyからなる群から選択され、前記測定レベルが前記所定の値よりも小さいか、または、前記所定の値の範囲よりも小さい場合に、前記個体は壊死性腸炎または死のリスクがあるとする、請求項1に記載の方法。
- (a)患者からの生体サンプル中のFUT2タンパク質またはFUT2をコードするmRNAのレベルを測定すること、および、
(b)FUT2タンパク質またはFUT2をコードするmRNAの測定レベルを、所定の値または所定の値の範囲と比較すること、
を含み、FUT2タンパク質またはFUT2をコードするmRNAの測定レベルが前記所定の値または前記所定の値の範囲よりも小さい場合に、前記個体は壊死性腸炎または死のリスクがあるとする、壊死性腸炎または死のリスクがある個体の同定方法。 - (a)個体からの生体サンプルを準備すること、および、
(b)前記個体が、FUT2の発現または活性を低下させる遺伝子変異を有するFUT2遺伝子を有するか否かを決定すること、
を含み、前記個体がFUT2の発現または活性を低下させる遺伝子変異を有するFUT2遺伝子を有する場合に、前記個体は壊死性腸炎または死のリスクがあるとする、壊死性腸炎または死のリスクがある個体の同定方法。
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