CN103369974A - 包含人乳低聚糖和长链多不饱和脂肪酸的营养型制剂以及其用途 - Google Patents
包含人乳低聚糖和长链多不饱和脂肪酸的营养型制剂以及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了包括与长链多不饱和脂肪酸和/或类胡萝卜素组合的人乳低聚糖的营养型组合物,可以给予早产儿、足月儿、幼儿和儿童,用于降低炎症和炎性疾病的发病率。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月31日申请的美国临时申请No. 61/428,861的权益,本文以引证的方式结合其全部公开内容。
技术领域
本公开涉及调节婴儿、幼儿或儿童炎症的人乳低聚糖(HMO)。更具体地说,本公开涉及包含HMO的人乳增强剂、早产和足月儿配方以及儿童配方,其可以减轻炎症,并由此预防和/或治疗炎性病症和疾病。
背景技术
炎性反应是传染物、抗原刺激或物理、化学或外伤性损伤侵害身体之后,身体为了恢复和保持体内平衡所进行的尝试。尽管通常认为炎性反应是对伤害的健康性响应,但如果不进行合适的调控,免疫系统可能出现不合需要的生理反应。具体地说,未经调控的氧化和相关的炎症是造成早产和足月儿的组织损伤和临床重大疾病的主要原因。这在很大程度上是由于婴儿的天然免疫系统的功能不成熟所致,尤其是早产的婴儿。
母乳喂养与婴儿呼吸、胃肠和免疫系统的增进发育以及均衡的成长和发育成熟有关,并由此提供使婴儿免于感染和炎性疾病的保护。除了外源性的抗氧化剂之外,例如,维生素A、C、E和硒,母乳还明显含有内源性的抗氧化剂,例如,过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和催化酶,或其它非酶促的抗氧化剂,例如谷胱甘肽、乳铁蛋白和多酚。进一步地,母乳包括HMO,其不但起到病原体受体类似物的作用,而且通过婴儿肠上皮细胞和/或相关的免疫细胞群来使免疫因子活化。起到抗氧化剂和免疫调节剂作用的这些母乳组分的功能,不但包括通过过氧化作用来保护母乳脂质(protection of
breast milk lipids by peroxidation),而且还可以帮助调节对感染或其它伤害的炎性反应。
不是所有的婴儿都接受人类母乳。此外,目前还没有预防炎性疾病的疫苗。因此,形成安全和有效的预防或治疗方法是很有益的,尤其对于婴儿更是如此。
因此,人们希望提供营养型组合物和合成的婴儿配方,尤其是能够产生营养益处的营养型组合物和合成的婴儿配方,这种益处包括改善免疫系统的生长发育。如果营养型组合物能够调节炎症,并且增强针对微生物感染(包括细菌和病毒感染)及其它炎性疾病的免疫性,则也是很有益的。
发明内容
本公开涉及营养型组合物,包括合成的婴儿配方、合成的幼儿配方和合成的儿童配方,其包括至少一种HMO,这种HMO可单独使用,或与一或多种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)、抗氧化剂和/或核苷酸组合,用于减轻婴儿、幼儿或儿童的炎症,本公开还涉及使用该组合物的方法。
一个实施方案是合成的幼儿配方,其包含人乳低聚糖和大约0.025 mg/mL至大约0.130 mg/mL的长链多不饱和脂肪酸。
另一个实施方案是合成的幼儿配方,其包含人乳低聚糖和大约0.001 μg/mL至大约10 μg/mL的类胡萝卜素。
另一个实施方案是减轻有此需要的婴儿、幼儿或儿童的炎症的方法。该方法包括:给予所述婴儿、幼儿或儿童包含人乳低聚糖和大约0.025
mg/mL至大约0.130 mg/mL的长链多不饱和脂肪酸的组合物。
另一个实施方案是减轻有此需要的婴儿、幼儿或儿童的炎症的方法。该方法包括:给予所述婴儿、幼儿或儿童包含人乳低聚糖和大约0.001
μg/mL至大约10 μg/mL的类胡萝卜素的组合物。
已经发现,特定的HMO,例如3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖和本文提到的其它HMO,以及本文所述的HMO的具体组合,通常对于抑制(dampening)婴儿、幼儿和儿童的炎症是高度有效的,具体地说,通过减少人类免疫细胞的一些关键细胞因子的产生,同时不提高病毒载量,从而抑制婴儿、幼儿和儿童的病毒引起的炎症,包括呼吸道合胞病毒、人类副流感和A型流感,这可以导致感染后的更快康复。意外地发现,HMO表现出了所希望的抑制效果,甚至在极低浓度下,包括比母乳中所存在的浓度更低的浓度。此外,意想不到地发现,6'-唾液酸乳糖是免疫调节剂,甚至在不存在病毒的情况下,并且诱导单核细胞衍生的细胞因子的产生。此外还发现,虽然生物反应通常在30至60分钟时间内发生,并由此体外方法通常使用30至60分钟培养时间,但预处理细胞24小时,可以更准确地反映用母乳喂养的婴儿每天从母乳接收到的HMO的预接触(pre-exposure)状况。
另外,已经发现,岩藻糖基化的HMO,包括3'-岩藻糖基乳糖,在单独使用或与唾液酸组合时,可高度有效地抑制呼吸病毒。甚至在很低浓度时,3'-岩藻糖基乳糖和唾液酸也是有效的。
此外,已经发现,特定的HMO与长链多不饱和脂肪酸和/或类胡萝卜素组合时,以协同方式起到抗呼吸病毒(包括RSV)的作用。这些协同作用抑制病毒诱导的炎性细胞因子,且特别是 (IP-10)。还可以将其它组分(包括抗氧化剂,例如维生素A和维生素E,或核苷酸)加入到HMO和长链多不饱和脂肪酸和/或类胡萝卜素的组合中。
此外还发现,包括酸性/唾液酸化(例如,6'-唾液酸乳糖)和/或中性/岩藻糖基化(例如,2'-岩藻糖基乳糖)和/或N-乙酰基葡糖基化(例如,LNnT)的HMO的组合可防止形成坏死性小肠结肠炎。此外,已经发现这些HMO可降低婴儿的氧化应激。
附图简要说明
图1是描述在实施例37所试验的各种HMO存在下的MDCK细胞的H1N1病毒感染性的图示。
图2是描述实施例38所测定的仔猪的谷胱甘肽血浆水平的图示。
图3是描述实施例39所测定的给予3'SL和6'SL所产生的干扰素诱导的蛋白10(IP-10)水平的图示。
图4是描述实施例39所测定的给予3'SL和6'SL所产生的IP-10水平的图示。
图5是描述实施例39所测定的给予LNnT所产生的IP-10水平的图示。
图6是描述实施例39所测定的给予LNnT所产生的IP-10水平的图示。
图7是描述实施例39所测定的给予3'SL和6'SL所产生的IL-10(白介素-10)水平的图示。
图8是描述实施例39所测定的给予3'SL和6'SL所产生的IL-10水平的图示。
图9是描述实施例39所测定的给予LNnT所产生的IL-10水平的图示。
图10是描述实施例39所测定的给予LNnT所产生的IL-10水平的图示。
图11是描述实施例40所测定的给予2'FL和/或番茄红素所产生的RSV NS1拷贝水平的图示。
图12是描述实施例41所测定的给予2'FL和番茄红素所产生的IP-10水平的图示。
图13是描述实施例42所测定的单独或组合给予2'FL、3'SL和番茄红素所产生的IP-10下降百分比的图示。
本公开
详述
本文所描述的营养型组合物和方法单独使用HMO,或与长链多不饱和的脂肪酸和/或抗氧化剂(尤其是类胡萝卜素)和/或核苷酸组合使用HMO,用于控制和减轻许多与炎症相关的疾病和病症。本文所述的营养型组合物包括合成的婴儿配方,其包含HMO或HMO的组合。下文详细描述了该营养型组合物和方法的这些及其它特征,以及许多任选变化和添加剂中的一部分。
本文中,术语“蒸煮包装”和“蒸煮消毒”可互换使用,且除非另作说明,否则,指的是:用营养型液体装填容器(最典型地是金属罐或其它类似的包装),而后对充液包装进行必要的加热消毒步骤,从而形成消毒的、蒸煮包装的营养型液体产品的一般实践。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“无菌包装”是指:不用上述蒸煮包装步骤生产包装产品,其中,在装填之前,将营养型液体和包装分别消毒,而后在消毒或无菌加工条件下合并,形成消毒的、无菌包装的营养型液体产品。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“脂肪”和“油”可互换使用,指的是从植物或动物得到或用植物或动物加工的脂质物质。这些术语还包括合成的脂质物质,只要这种合成的物质适合于口服给予人类即可。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“人乳低聚糖”或“HMO”通常指的是人类母乳中存在的许多复合的碳水化合物,其可以是酸性或中性形式,并且还指的是其前体物。示范性的非限制性人乳低聚糖包括3'-唾液酸乳糖,6'-唾液酸乳糖,3'-岩藻糖基乳糖,2'-岩藻糖基乳糖和乳糖-N-新四糖。示范性的人乳低聚糖前体物包括唾液酸和/或岩藻糖。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“贮存稳定”是指:在包装并然后在18-24℃下保存至少3个月(包括保存大约6个月至大约24个月,以及包括大约12个月至大约18个月)之后,仍然保持商品稳定的营养型产品。
本文使用的术语“营养型制剂”或“营养型组合物”可互换使用,并且除非另作说明,否则指的是合成配方,包括营养型液体,营养型粉末,营养型固体,营养型半固体,营养型半液体,营养增补剂和本领域已知的任何其它营养型食品产品。营养型粉末可以再配制形成营养型液体,它们都包含一或多种脂肪、蛋白和碳水化合物,并且适合于人口服使用。术语“营养型制剂”或“营养型组合物”不包括人类母乳。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“营养型液体”是指可立即饮用的液体形式、浓缩形式的营养型产品,以及通过在使用之前再配制本文所描述的营养型粉末所产生的营养型液体。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“营养型粉末”是指流动性的或可用勺舀的形式的营养型产品,其可以在使用之前与水或其它水性液体再配制,并且包括喷雾干燥和干燥混合/干燥拌合的粉末。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“营养型半固体”是指特性(例如刚性)在固体和液体之间的营养型产品。一些半固体的实例包括布丁、明胶和膏体(doughs)。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“营养型半液体”是指特性(例如流动性)在液体和固体之间的营养型产品。一些半液体的实例包括奶昔(thick shakes)和液体凝胶。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“婴儿”是指12个月或小于12个月的人。本文使用的术语“早产儿”是指在妊娠36周之前出生的人。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“幼儿”是指年龄在一岁以上至三岁的人。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“儿童”是指年龄在三岁以上至十二岁的人。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“新生儿”是指年龄在从出生至四周大的人。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“婴儿配方”或“合成的婴儿配方”可互换使用,并且是指适合于婴儿使用的液体、半液体、固体和半固体的人乳替换或替代品。合成的配方包括半纯化或纯化来源的组分。除非另作说明,否则,本文使用的术语“半纯化”或“纯化”指的是通过天然物质的纯化或通过合成所制备的物质。术语“婴儿配方”或“合成的婴儿配方”不包括人类母乳。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“合成的幼儿配方”是指适合于年龄在最大36个月(3岁)的婴儿或幼儿使用的液体、半液体、固体和半固体的人乳替换或替代品。合成的配方包括半纯化或纯化来源的组分。除非另作说明,否则,本文使用的术语“半纯化”或“纯化”指的是通过天然物质的纯化或通过合成所制备的物质。术语“合成的幼儿营养配方”不包括人类母乳。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“合成的儿童配方”是指适合于年龄在最大12岁的儿童使用的液体、半液体、固体和半固体的人乳替换或替代品。合成的配方包括半纯化或纯化来源的组分。除非另作说明,否则,本文使用的术语“半纯化”或“纯化”指的是通过天然物质的纯化或通过合成所制备的物质。术语“合成的儿童营养配方”不包括人类母乳。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“早产儿配方”是指适合于早产儿使用的液体和固体营养型产品。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“人乳增强剂”是指适合于与母乳或早产儿配方或婴儿配方混合而由早产或足月儿使用的液体和固体营养型产品。
就诱导产生单核细胞衍生的细胞因子而论,除非另作说明,否则,本文使用的术语“没有病毒”或“不存在病毒”指的是不带病毒或所携带的病毒数量少于不正当免疫反应(to
illicit an immune response)所需数量的个体(例如,婴儿);也就是说,数量少于身体天然免疫反应增加细胞因子及其它免疫因子的产生所需的数量。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“炎性疾病”或“炎性病症”指的是以炎症为特征的任何疾病、障碍或病症。除非另作说明,否则,本文使用的术语“感染介导的炎性疾病”是指与微生物感染(包括病毒和细菌感染)相关的或由其诱导的炎性疾病。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“易感的”和“处于危险之中”是指对某些病症或疾病的抗性很小,包括病症或疾病的遗传倾向、具有病症或疾病的家族史和/或具有病症或疾病的症状。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“调节”或“调节作用”指的是所选择的特征的靶向移动。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“病毒的生长”或“细菌的生长”指的是病毒或细菌的产生、增殖或复制。
除非另作说明,否则,本文使用的所有百分比、份数和比例按整个组合物的重量计算。除非另作说明,与列出的组分有关的所有这种重量基于活性水平,因此,不包括商购物质可能含有的溶剂或副产物。
不论是否具体公开,本文使用的数值范围包括在该范围内的每个数值和数值的子集。此外,应该把这些数值范围理解为:对涉及该范围内的任何数值或数值的子集的权利要求提供支持。例如,应该把1至10的公开内容理解为:支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等等的范围。
所有提及的本公开内容的单一特征或限制包括相应的多个特征或限制,反之亦然,除非另作说明或所提及内容的语境清楚地表示与此相反。
可以以任何顺序进行本文使用的方法或工艺步骤的全部组合,除非另作说明或所提到该组合的语境清楚地表示与此相反。
该营养型组合物和方法可以包含本文所描述的组合物和方法的主要部分以及本文所描述的或在营养型产品应用中使用的任何其它或任选部分,或由它们组成,或基本上由它们组成。
产品形式
本公开的营养型组合物可以按照任何已知的或其它合适的口服产品形式配制和给予。任何固体、液体、半固体,和半液体或粉末产品形式,包括其组合或变化形式,均适合于本文使用,条件是,该形式允许将同样由本文所定义的基本组分安全且有效地口服递送给个体。
本公开的营养型组合物包括本文所描述的一或多种HMO。该组合物可以包括:单独的一或多种HMO,或与其它免疫增强因子组合的一或多种HMO,所述免疫增强因子包括但不局限于:长链多不饱和酸(LCPUFA)、核苷酸和抗氧化剂,例如,类胡萝卜素和维生素,如下面所讨论。
该营养型组合物可以是含有本文所描述组分的任何产品形式,并且对口服给予是安全和有效的。可以配制该营养型组合物,使其仅仅包括本文所描述的组分,或可以用任选的组分来调节,形成许多不同的产品形式。
优选,将本公开的营养型组合物配制为饮食产品形式,所述饮食产品形式在本文中定义为那些实施方案,其以某产品形式含有本公开的组分,这种产品形式含有脂肪、蛋白和碳水化合物中的至少一种,优选,还含有维生素、矿物质或其组合。为了制备营养型组合物,营养型组合物至少要包含HMO,优选,HMO与蛋白、脂肪、维生素和矿物质中的至少一种组合。
为了提供单一的、主要的或补充的营养源,或为了提供特定营养型产品,用于患有具体疾病或病症的个体,或向其提供具有如下所述的目标营养益处,该营养型组合物可以与足够种类和数量的营养素一起配制。
适合与本文所公开的含有HMO的组合物一起使用的产品形式的具体非限制性实例包括,例如,液体和粉末膳食增补剂,液体和粉末人乳增强剂,液体和粉末早产儿配方,液体和粉末婴儿配方,液体和粉末要素和半要素(semi-elemental
formulas)配方,液体和粉末儿童配方,液体和粉末幼儿配方和适合婴儿和儿童使用的液体和粉末后续段(follow-on)配方。
营养型液体
营养型液体包括浓缩和可立即饮用的营养型液体。最典型地,将这些营养型液体配制为悬浮液或乳液,尽管其它液体形式也在本公开范围之内。
适合使用的营养型乳液可以是含有蛋白、脂肪和碳水化合物的水乳液。这些乳液在大约1℃至大约25℃下通常是流动的或可饮用的液体,并且典型地是水包油、油包水或复合水乳液形式,尽管这种乳液最典型地是具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。
这种营养型乳液可以是并且典型地是贮存稳定性乳液。按营养型乳液的重量计算,营养型乳液典型地含有至多大约95%重量的水,包括大约50%至大约95%的水,还包括大约60%至大约90%的水,以及包括大约70%至大约85%的水。营养型乳液可以具有各种产品密度,但最典型地具有大于大约1.03 g/mL的密度,包括大于大约1.04 g/mL,包括大于大约1.055
g/mL,包括大约1.06 g/mL至大约1.12
g/mL,以及还包括大约1.085 g/mL至大约1.10
g/mL。
该营养型乳液可以具有适合最终用户营养需要的热量密度,尽管在大多数情况下,该乳液通常包含至少19千卡/液量盎司(660千卡/升),更典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约25千卡/液量盎司(820千卡/升),甚至更加典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约24千卡/液量盎司(800-810千卡/升)。通常,22-24千卡/液量盎司的配方更通常用于早产或低出生体重的婴儿,而20-21千卡/液量盎司(675-680至700千卡/升)的配方更常常用于足月儿。在一些实施方案中,乳液可以具有大约50-100千卡/升至大约660千卡/升的热量密度,包括大约150千卡/升至大约500千卡/升。在一些具体实施方案中,乳液可以具有25或50或75或100千卡/升的热量密度。
该营养型乳液可以具有大约3.5至大约8的pH值,但最优选,大约4.5至大约7.5的范围,包括大约5.5至大约7.3的范围,包括大约6.2至大约7.2的范围。
虽然营养型乳液的提供量可以根据许多变量而变化,但典型的提供量通常为至少大约1 mL,或甚至至少大约2 mL,或甚至至少大约5 mL,或甚至至少大约10 mL,或甚至至少大约25 mL,包括大约1 mL至大约300 mL的范围,包括大约4 mL至大约250 mL的范围,包括大约10 mL至大约240 mL的范围。
营养型固体
营养型固体可以是任何固体形式,但典型地是可流动的或基本上可流动的颗粒组合物形式,或至少是颗粒组合物。具体地说,合适的营养型固体产品形式包括喷雾干燥、聚集和/或干燥拌合的粉末组合物。该组合物可以容易地用勺取,并且容易用匙或类似的其它用具计量,目标使用者可以容易用合适的水性液体(典型地是水)再配制该组合物,形成可立即口服或肠内使用的营养型组合物。在这方面,“立即”通常是指在大约48小时之内使用,最典型地在大约24小时之内,优选刚好在再配制之后使用。
可以在使用前,将营养型粉末与水再配制以达到适合最终用户的营养需要的热量密度,尽管在大多数情况下,将粉末与水再配制,形成含有至少19千卡/液量盎司(660千卡/升)的组合物,更典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约25千卡/液量盎司(820千卡/升),甚至更加典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约24千卡/液量盎司(800-810千卡/升)。通常,22-24千卡/液量盎司的配方更通常用于早产或低出生体重的婴儿,而20-21千卡/液量盎司(675-680至700千卡/升)的配方更常常用于足月儿。在一些实施方案中,再配制粉末可以具有大约50-100千卡/升至大约660千卡/升的热量密度,包括大约150千卡/升至大约500千卡/升。在一些具体实施方案中,乳液可以具有25或50或75或100千卡/升的热量密度。
人乳低聚糖
(HMO)
本公开的营养型组合物包括至少一种HMO,在许多实施方案中,包括两种或多种HMO的组合。低聚糖是人类母乳的主要组分之一,每升母乳平均含有10克中性低聚糖和每升含1克酸性低聚糖。人乳低聚糖的组成非常复杂,且已知的有200种以上的不同低聚糖类结构。
HMO可以单独包括在营养型组合物中,或在一些实施方案中,与本文所描述的其它免疫增强因子(例如,LCPUFA,抗氧化剂,核苷酸,等等)组合。可以从哺乳动物分泌的乳汁中分离或富集一种或多种HMO,哺乳动物包括但不限于:人,牛,绵羊,猪或山羊。还可以通过微生物发酵、酶促过程、化学合成或其组合方法来制备HMO。
用于营养型组合物的合适的HMO可以包括:酸性低聚糖,中性低聚糖,N-乙酰基葡糖基化低聚糖和HMO前体物。可以单独或组合地包括在本公开的组合物中的HMO的具体非限制性实例包括∶唾液酸(即,游离唾液酸,脂质结合的唾液酸,蛋白结合的唾液酸);D-葡萄糖(Glc);D-半乳糖(Gal);N-乙酰葡糖胺(GlcNAc);L-岩藻糖(L-Fuc);D-岩藻糖(D-Fuc);岩藻糖基低聚糖(即,乳糖-N-岩藻五糖I;乳糖-N-岩藻五糖II;2'-岩藻糖基乳糖;3'-岩藻糖基乳糖;乳糖-N-岩藻五糖III;乳糖-N-二岩藻六糖I;和乳糖二岩藻四糖);非岩藻糖基化、非唾液酸化的低聚糖(即,乳糖-N-四糖和乳糖-N-新四糖);唾液酸低聚糖(即,3'-唾液酸-3-岩藻糖基乳糖;双唾液酸单岩藻糖基乳糖-N-新六糖;单岩藻糖基单唾液酸乳糖-N-八糖(唾液酸Lea);唾液酸乳糖-N-岩藻六糖II;双唾液酸乳糖-N-岩藻五糖II;单岩藻糖基双唾液酸乳糖-N-四糖);和唾液酸岩藻糖基低聚糖(即,2'-唾液酸乳糖;2-唾液酸乳糖胺;3'-唾液酸乳糖;3'-唾液酸乳糖胺;6'-唾液酸乳糖;6'-唾液酸乳糖胺;唾液酸乳糖-N-新四糖c;单唾液酸乳糖-N-六糖;双唾液酸乳糖-N-六糖I;单唾液酸乳糖-N-新六糖I;单唾液酸乳糖-N-新六糖II;双唾液酸乳糖-N-新六糖;双唾液酸乳糖-N-四糖;双唾液酸乳糖-N-六糖II;唾液酸乳糖-N-四糖a;双唾液酸乳糖-N-六糖I;和唾液酸乳糖-N-四糖b)。其中还原端的葡萄糖(Glc)被N-乙酰葡糖胺替代的变体也是有用的(例如,2'-岩藻糖基-N-乙酰葡糖胺(2'-FLNac)就是2'-岩藻糖基乳糖的这种变体)。美国专利申请No. 2009/0098240更充分地描述了这些HMO,本文以引证的方式结合其全部内容。可以包括在本公开的组合物中的HMO的其它合适的实例包括:乳糖-N-岩藻五糖V,乳糖-N-六糖,对-乳糖-N-六糖,乳糖-N-新六糖,对-乳糖-N-新六糖,单岩藻糖基乳糖-N-六糖II,异构的岩藻糖基化乳糖-N-六糖(1),异构的岩藻糖基化乳糖-N-六糖(3),异构的岩藻糖基化乳糖-N-六糖(2),二岩藻糖基-对-乳糖-N-新六糖,二岩藻糖基-对-乳糖-N-六糖,二岩藻糖基乳糖-N-六糖,乳糖-N-新八糖(neoocataose),对-乳糖-N-八糖(octanose),异乳糖-N-八糖,乳糖-N-八糖,单岩藻糖基乳糖-新八糖(neoocataose),单岩藻糖基乳糖-N-八糖(ocataose),二岩藻糖基乳糖-N-八糖I,二岩藻糖基乳糖-N-八糖II,二岩藻糖基乳糖-N-新八糖(neoocataose)
II,二岩藻糖基乳糖-N-新八糖(neoocataose) I,乳糖-N-十糖,三岩藻糖基乳糖-N-新八糖,三岩藻糖基乳糖-N-八糖,三岩藻糖基-异乳糖-N-八糖,乳糖-N-二岩藻-六糖II,唾液酸-乳糖-N-四糖a,唾液酸-乳糖-N-四糖b,唾液酸-乳糖-N-四糖c,唾液酸-岩藻糖基-乳糖-N-四糖I,唾液酸-岩藻糖基-乳糖-N-四糖II和二唾液酸-乳糖-N-四糖,和其组合。尤其合适的营养型组合物包括至少一种下列HMO或HMO前体物:唾液酸(SA);3'-唾液酸乳糖(3'SL);6'-唾液酸乳糖(6'SL);2'-岩藻糖基乳糖(2'FL);3'-岩藻糖基乳糖(3'FL);乳糖-N-四糖和乳糖-N-新四糖(LNnT),尤其是,6'SL和3'SL的组合;3'FL和SA的组合;2'FL和3'FL的组合;2'FL、3'SL和6'SL的组合;3'SL、3'FL和LNnT的组合;和6'SL、2'FL和LNnT的组合。
其它示范性的组合包括:SA、3'SL、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT;3'SL、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT;SA、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT;SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT;SA、3'SL、6'SL、2'FL和LNnT;SA、3'SL、6'SL、3'FL和LNnT;SA、3'SL、6'SL、3'FL和2'FL;SA和3'SL;SA和6'SL;SA和2'FL;SA和LNnT;SA、3'SL和6'SL;SA、3'SL和3'FL;SA、3'SL和2'FL;SA、3'SL和LNnT;SA、6'SL和3'FL;SA、6'SL和2'FL;SA、6'SL和LNnT;SA、3'FL和2'FL;SA、3'FL和LNnT;SA、2'FL和LNnT;SA、3'SL、6'SL和3'FL;SA、3'SL、6'SL和2'FL;SA、3'SL、6'SL和LNnT;SA、3'SL、3'FL和2'FL;SA、3'SL、3'FL和LNnT;SA、3'SL、2'FL和LNnT;SA、6'SL、3'FL和2'FL;SA、6'SL、2'FL和LNnT;SA、6'SL、3'FL和LNnT;SA、3'FL、2'FL和LNnT;SA、6'SL、2'FL和LNnT;SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT;SA、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT;SA、3'SL、6'SL、3'FL和LNnT;SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT;SA、3'SL、6'SL、2'FL和LNnT;3'SL、6'SL、3'FL和2'FL;3'SL、6'SL、2'FL和LNnT;3'SL、3'FL、2'FL和LNnT;3'SL、6'SL、3'FL和LNnT;3'SL、6'SL和3'FL;3'SL、3'FL和2'FL;3'SL、2'FL和LNnT;3'SL、6'SL和2'FL;3'SL、6'SL和LNnT;3'SL和3'FL;3'SL和2'FL;3'SL和LNnT;6'SL和3'FL;6'SL和2'FL;6'SL和LNnT;6'SL、3'FL和LNnT;6'SL、3'FL、2'FL和LNnT;3'FL、2'FL和LNnT;3'FL和LNnT;和2'FL和LNnT。
HMO存在于营养型组合物中,在组合物中的HMO总量(每mL组合物中的HMO的mg数)至少为大约0.001 mg/mL,包括至少大约0.01
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至大约20 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约10 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约5 mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至大约1 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约1 mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至大约0.23 mg/mL,包括大约0.01
mg/mL至大约0.23 mg/mL (营养型组合物中的总HMO)。典型地,HMO在营养型组合物中的数量取决于所存在的具体一种或多种HMO和营养型组合物中的其它组分的数量。
在一个具体实施方案中,当营养型产品是营养型粉末时,HMO在该营养型粉末中的总浓度是大约0.0005%至大约5%,包括大约0.01%至大约1% (按营养型粉末的重量计算)。
在另一个具体实施方案中,当营养型产品是可立即饮用的营养型液体时,HMO在该可立即饮用的营养型液体中的总浓度为大约0.0001%至大约0.50%,包括大约0.001%至大约0.15%,包括大约0.01%至大约0.10%,且进一步包括大约0.01%至大约0.03% (按可立即饮用的营养型液体的重量计算)。
在另一个具体实施方案中,当营养型产品是浓缩的营养型液体时,HMO在该浓缩营养型液体中的总浓度为大约0.0002%至大约0.60%,包括大约0.002%至大约0.30%,包括大约0.02%至大约0.20%,且进一步包括大约0.02%至大约0.06% (按浓缩营养型液体的重量计算)。
在一个具体实施方案中,所述营养型组合物包含中性人乳低聚糖,其含量为大约0.001 mg/mL至大约20 mg/mL,包括0.01 mg/mL至大约20 mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL,且包括大约0.01 mg/mL至小于2 mg/mL。
在一些实施方案中,为了提供目标免疫增强效果,将HMO组合使用。例如,在一个实施方案中,营养型组合物包括6'SL与3'SL的组合,HMO的总量为该营养型组合物的大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至大约0.23 mg/mL,包括大约0.01
mg/mL至大约0.23 mg/mL,包括大约0.001
mg/mL至小于0.15 mg/mL,且包括大约0.01
mg/mL至小于0.15 mg/mL。在另一个实施方案中,营养型组合物包括6'SL与3'SL的组合,HMO的总量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,且包括大于0.65 mg/mL至大约20
mg/mL。在另一个实施方案中,营养型组合物包括3'SL和6'SL,二者的重量比为大约1:20至大约20:1,包括大约1:10至大约10:1,和包括大约1:2至大约2:1。
在一个具体实施方案中,营养型组合物包括单独的6'SL或其与其它HMO的组合,数量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至小于0.25 mg/mL,包括大约0.01
mg/mL至小于0.25 mg/mL,包括大于0.4
mg/mL至大约20 mg/mL,且包括大约0.1
mg/mL至大约0.5 mg/mL。
在一个实施方案中,当营养型组合物包括6'SL时,HMO在该营养型组合物中的总量包括至少大约88% (按HMO总重量)的 6'SL,包括大约88% (按HMO总重量)至大约96% (按HMO总重量)的 6'SL,包括大约88% (按HMO总重量)至大约100% (按HMO总重量)的 6'SL,且包括大约100% (按HMO总重量)的 6'SL。
在另一个实施方案中,营养型组合物包括单独的3'SL或其与其它HMO的组合,数量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至小于0.15 mg/mL,包括大约0.01
mg/mL至小于0.15 mg/mL,且包括大于0.25
mg/mL至大约20 mg/mL。
在一个实施方案中,当营养型组合物包括3'SL时,HMO在该营养型组合物中的总量包括至少大约85% (按HMO总重量)的 3'SL,包括大约85% (按HMO总重量)至大约88% (按HMO总重量)的 3'SL,包括大约85% (按HMO总重量)至大约100% (按HMO总重量)的 3'SL,且包括大约100% (按HMO总重量)的 3'SL。
在一个具体实施方案中,营养型组合物包括单独的LNnT或其与其它HMO的组合,数量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至小于0.2 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至小于0.2 mg/mL,且包括大于0.32 mg/mL至大约20 mg/mL。
在另一个具体实施方案中,营养型组合物包括单独的3'FL或其与其它HMO的组合,数量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至小于1 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至小于1 mg/mL,且包括大于1.7 mg/mL至大约20 mg/mL。
在一个具体实施方案中,营养型组合物包括3'FL与SA的组合,HMO的总数量为大约0.001 mg/mL至大约20 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20 mg/mL。在一个实施方案中,营养型组合物包括数量为大约0.001
mg/mL至小于1 mg/mL,包括0.01
mg/mL至小于1 mg/mL的3'FL和数量为大约1 mg/mL的SA。
在另一个实施方案中,营养型组合物包括单独的2'FL或其与其它HMO的组合,数量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL,且包括大约0.01 mg/mL至小于2 mg/mL,包括大约0.001 mg/mL至大约 1 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约1 mg/mL。在另一个实施方案中,营养型组合物包括单独的2'FL或其与其它HMO的组合,数量为大约0.001 mg/mL至大约20 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20 mg/mL,且包括大于2.5 mg/mL至大约20 mg/mL。
在一个具体实施方案中,营养型组合物包括2'FL与3'FL的组合,HMO的总数量为0.001 mg/mL至大约20 mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20 mg/mL。
在又一个实施方案中,营养型组合物包括6'SL、2'FL和LNnT的组合,HMO的总数量为大约0.001 mg/mL至大约20
mg/mL,包括大约0.01 mg/mL至大约20
mg/mL。
长链多不饱和脂肪酸
(LCPUFA)
除了上述HMO之外,本公开的营养型产品还可以包括LCPUFA。LCPUFA包括在营养型组合物中,提供营养支持,以及减少氧化应激和增进肠上皮组织和相关免疫细胞群的生长和功能形成。在一些实施方案中,营养型组合物包括一或多种HMO和一或多种LCPUFA的组合,使得该组合物为最终用户提供协同益处,例如,调节抗病毒免疫反应和抑制炎症的协同益处。在一些实施方案中,与LCPUFA组合使用以提供协同效应的一或多种HMO是酸性HMO。
用于营养型组合物的示范性的LCPUFA包括,例如,ω-3
LCPUFA和ω-6 LCPUFA。具体的LCPUFA包括:衍生自油源(例如植物油,海洋浮游生物,真菌油和鱼油)的二十二碳六烯酸(DHA),二十碳五烯酸(EPA),二十二碳五烯酸(DPA),花生四烯酸(ARA),亚油酸,亚麻酸(α亚麻酸)和γ-亚麻酸。在一个具体实施方案中,LCPUFA源自于鱼油,例如,步鱼(menhaden)、鲑鱼、凤尾鱼、鳕鱼、比目鱼、金枪鱼或鲱鱼油(herring
oil)。与HMO一起用于营养型组合物中的尤其优选的LCPUFA包括DHA、ARA、EPA、DPA和其组合。
为了降低营养型组合物中高剂量LCPUFA的潜在副作用,优选,在营养型组合物中,LCPUFA的含量不超过总脂肪含量的3重量%,包括低于总脂肪含量的2重量%,且包括低于总脂肪含量的1重量%。
可以以游离脂肪酸形式、甘油三酯形式、甘油二酯形式、甘油单酯形式、磷脂形式、酯化形式或上述一或多种的混合物形式提供LCPUFA,优选甘油三酯形式。
本文所描述的营养型组合物典型地包含总浓度大约0.01 mM至大约10 mM的LCPUFA,且包括大约0.01 mM至大约1 mM。或者,营养型组合物包含总浓度为大约0.001 g/L至大约1 g/L的LCPUFA。
在一个实施方案中,营养型组合物包括浓度为大约100至大约425 mg/L或每100千卡大约12至大约53 mg的总的长链ω-6脂肪酸,和/或进一步包括浓度为大约40至大约185 mg/L或每100千卡大约5至大约23 mg的总的长链ω-3脂肪酸。在一个具体实施方案中,在营养型组合物中,长链ω-6脂肪酸与长链ω-3脂肪酸的比例在大约2:1至大约3:1的范围,优选大约2.5:1。
在一个具体实施方案中,营养型组合物包括浓度为大约0.025 mg/mL至大约0.130 mg/mL或每100千卡大约3至大约16 mg的DHA。在另一个实施方案中,营养型组合物包括浓度为大约0.080
mg/mL至大约0.250 mg/mL或每100千卡大约10至大约31 mg的ARA。在又一个实施方案中,营养型组合物包括DHA和ARA的组合,使得DHA与ARA的比例在大约1:4至大约1:2的范围。
抗氧化剂
另外,营养型组合物可以包含一或多种抗氧化剂与HMO (和任选LCPUFA和/或核苷酸)的组合,从而提供营养支持,以及减少氧化应激。在一些实施方案中,营养型组合物包括HMO和抗氧化剂的组合,使得该组合物为最终用户提供协同益处,例如,调节抗病毒免疫反应和抑制炎症的协同益处。在一些实施方案中,为了提供协同效应,使用一或多种HMO与类胡萝卜素(具体地说,叶黄素、β-胡萝卜素、玉米黄质和/或番茄红素)的组合。
可以包括适合于口服给予的任何抗氧化剂以用于本公开的营养型组合物,包括,例如,维生素A,维生素E,维生素C,视黄醇,生育酚和类胡萝卜素,例如,包括叶黄素、β-胡萝卜素、玉米黄质(zeaxanthin)和番茄红素,和其组合。
正如所提到的那样,用于营养型组合物中的抗氧化剂可以与单独的HMO一起使用,或与HMO和LCPUFA和/或核苷酸组合使用。在一个具体实施方案中,用于营养型组合物中的抗氧化剂包括类胡萝卜素,尤其是,类胡萝卜素叶黄素、番茄红素、玉米黄质和/或β-胡萝卜素的组合。含有本文所选择和所定义的这些组合的营养型组合物可用于调节早产和足月儿的炎症和/或C-反应蛋白的水平。
通常优选,营养型组合物包含叶黄素、番茄红素、玉米黄质和β-胡萝卜素中的至少一种,提供总数量大约0.001
μg/mL至大约10 μg/mL的类胡萝卜素。更尤其是,营养型组合物包含叶黄素,数量为大约0.001
μg/mL至大约10 μg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约5 µg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约0.0190 μg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约0.0140 μg/mL,以及包括大约0.044 μg/mL至大约5 μg/mL的叶黄素。通常还优选,营养型组合物包含大约0.001 μg/mL至大约10 μg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约5 μg/mL,大约0.001 μg/mL至大约0.0130 μg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约0.0075 μg/mL,以及包括大约0.0185 μg/mL至大约5 μg/mL的番茄红素。通常还优选,营养型组合物包含大约1 μg/mL至大约10 μg/mL,包括大约1 μg/mL至大约5 μg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约0.025 μg/mL,包括大约0.001 μg/mL至大约0.011 μg/mL,以及包括大约0.034 μg/mL至大约5 μg/mL的β-胡萝卜素。应该理解,β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和番茄红素的这些数量的任何组合可以包括在本公开的营养型组合物中。任选,其它类胡萝卜素可以包括在本文所描述的营养型组合物中。包括在本文所描述的营养型组合物中的任何一种或所有类胡萝卜素可以从天然源获得,或可以人工合成。在一个具体实施方案中,营养型组合物包含2'FL和番茄红素的组合。
所选择组合中的每种类胡萝卜素,可以从用于营养型组合物中的任何已知的或其它合适的材料源获得,可以单独提供每一种,或一起提供,或以任何组合提供,并且可从任意数量的来源获得,包括下列来源:例如,多种维生素的预混合料,其含有其它维生素或矿物质与一或多种本文所描述的类胡萝卜素的组合。叶黄素、番茄红素、β-胡萝卜素或其组合的一些合适的来源的非限制性实例包括:LycoVit®番茄红素(得自于BASF,Mount Olive,NJ),Lyc-O-Mato®以油、粉末或微粒形式的番茄提取物(得自于LycoRed
Corp., Orange, NJ),β-胡萝卜素,叶黄素或番茄红素(得自于DSM Nutritional
Products, Parsippany, NJ),FloraGLO®叶黄素(得自于Kemin Health,
Des Moines, IA),Xangold®天然叶黄素酯(得自于Cognis,
Cincinnati, OH),和Lucarotin® β-胡萝卜素(得自于BASF, Mount Olive, N.J)。
核苷酸
除了HMO之外,本公开的营养型组合物还可以包含选自下列的核苷酸和/或核苷酸前体物:核苷,嘌呤碱,嘧啶碱,核糖和脱氧核糖。核苷酸可以是一磷酸、二磷酸或三磷酸形式。核苷酸可以是核糖核苷酸(ribonucleotide)或脱氧核糖核苷酸。核苷酸可以是单体、二聚物或聚合物(包括RNA和DNA)。核苷酸可以以游离酸或盐形式存在于营养型组合物中,优选一钠盐。在一些实施方案中,营养型组合物包括HMO和核苷酸的组合,使得该组合物为最终用户提供协同益处,例如,调节抗病毒免疫反应和抑制炎症和/或改善肠道屏障完整性的协同益处。
在本公开的营养型组合物中结合核苷酸,改善了肠道屏障的完整性和/或成熟,这有益于早产和足月儿,他们具有欠发达的肠菌丛,并由此具有成熟更慢的肠屏障。
用于营养型组合物中的合适的核苷酸和/或核苷包括下列中的一或多种:胞苷5'-一磷酸,尿苷5'-一磷酸,腺苷5'-一磷酸,鸟苷5'-1-一磷酸和/或肌苷5'-一磷酸,更优选,胞苷5'-一磷酸,尿苷5'-一磷酸,腺苷5'-一磷酸,鸟苷5'-一磷酸和肌苷5'-一磷酸。
核苷酸存在于营养型产品中,核苷酸的总数量为至少大约5 mg/L该营养型产品,包括至少大约10
mg/L,包括大约10 mg/L至大约200
mg/L,包括大约42 mg/L至大约102
mg/L,且包括至少大约72 mg/L该营养型产品。
在一个具体实施方案中,当营养型组合物是营养型粉末时,核苷酸的存在水平为至少大约0.007%,包括大约0.0078%至大约0.1556%,且包括大约0.056% (按该营养型粉末的重量计算),或每100克营养型粉末,存在至少大约0.007克核苷酸,包括大约0.0078克至大约0.1556克核苷酸,且包括大约0.056克核苷酸。
在另一个具体实施方案中,当营养型组合物是可立即饮用的营养型液体时,核苷酸的存在水平为至少大约0.001%,包括大约0.001%至大约0.0197%,且包括大约0.0071% (按该营养型液体的重量计算),或每100克可立即饮用的营养型液体,存在至少大约0.001克核苷酸,包括大约0.001克至大约0.0197克核苷酸,且包括大约0.0071克核苷酸。
在另一个具体实施方案中,当营养型组合物是浓缩营养型液体时,核苷酸的存在水平为至少大约0.0019%,包括大约0.0019%至大约0.0382%,且包括大约0.0138% (按该营养型液体的重量计算),或每100克浓缩营养型液体,存在至少大约0.0019克核苷酸,包括大约0.0019克至大约0.0382克核苷酸,且包括大约0.0138克核苷酸。
巨量营养素
(Macronutrients)
可以将包括一种或多种HMO的营养型组合物进行配制,使其包括蛋白、脂肪和碳水化合物中的至少一种。在许多实施方案中,营养型组合物包括一种或多种HMO与蛋白、碳水化合物和脂肪。
虽然脂肪、蛋白和碳水化合物的总浓度或数量可以根据产品类型(即,人乳增强剂,早产儿配方,婴儿配方等等)、产品形式(即,营养型固体、粉末、可立即饮用液体或浓缩液体)和目标使用者的目标饮食需要而变化,但这种浓度或数量最典型地落在下列具体表达的范围之内,包括本文所描述的任何其它主要的脂肪、蛋白和/或碳水化合物组分。
对于早产和足月儿的液体配方,碳水化合物浓度最典型地在早产或足月儿配方重量的大约5%至大约40%的范围,包括大约7%至大约30%,包括大约10%至大约25%;脂肪浓度最典型地在早产或足月儿配方重量的大约1%至大约30%的范围,包括大约2%至大约15%,以及包括大约3%至大约10%;和蛋白浓度最典型地在早产或足月儿配方重量的大约0.5%至大约30%的范围,包括大约1%至大约15%,以及包括大约2%至大约10%。
对于液体人乳增强剂,碳水化合物浓度最典型地在人乳增强剂重量的大约10%至大约75%的范围,包括大约10%至大约50%,包括大约20%至大约40%;脂肪浓度最典型地在人乳增强剂重量的大约10%至大约40%的范围,包括大约15%至大约37%,以及包括大约18%至大约30%;和蛋白浓度最典型地在人乳增强剂重量的大约5%至大约40%的范围,包括大约10%至大约30%,以及包括大约15%至大约25%。
除此之外,或在替代方案中,本文所描述的任何液体营养型组合物中的碳水化合物、脂肪和/或蛋白的数量,还可以用液体营养型组合物的总卡路里的百分比来表征,如下表所列出。最典型地在下表所描述的任何热量范围(实施方案A-F)内来配制本公开的液体营养型组合物的这些巨量营养素(Macronutrients)(在每个数值前加上术语“大约”)。
营养素%总卡路里 | 实施方案A | 实施方案B | 实施方案C |
碳水化合物 | 0-98 | 2-96 | 10-75 |
蛋白 | 0-98 | 2-96 | 5-70 |
脂肪 | 0-98 | 2-96 | 20-85 |
实施方案D | 实施方案E | 实施方案F | |
碳水化合物 | 30-50 | 25-50 | 25-50 |
蛋白 | 15-35 | 10-30 | 5-30 |
脂肪 | 35-55 | 1-20 | 2-20 |
在一个具体实施例中,液体婴儿配方(可立即饮用和浓缩液体)包括下列那些实施方案:其中蛋白组分可以包含配方的含热量的大约7.5%至大约25%;碳水化合物组分可以包含婴儿配方的总含热量的大约35%至大约50%;且脂肪组分可以包含婴儿配方的总含热量的大约30%至大约60%。这些范围仅仅作为实例提供,它们没有限制性。下表指出了其它合适的范围(在每个数值前加上术语“大约”)。
营养素%总卡路里 | 实施方案G | 实施方案H | 实施方案I |
碳水化合物: | 20-85 | 30-60 | 35-55 |
脂肪: | 5-70 | 20-60 | 25-50 |
蛋白: | 2-75 | 5-50 | 7-40 |
当营养型产品是粉末状的早产或足月儿配方时,蛋白组分的存在数量为该早产或足月儿配方重量的大约5%至大约35%,包括大约8%至大约12%,且包括大约10%至大约12%;脂肪组分的存在数量为该早产或足月儿配方重量的大约10%至大约35%,包括大约25%至大约30%,且包括大约26%至大约28%;且碳水化合物组分的存在数量为该早产或足月儿配方重量的大约30%至大约85%,包括大约45%至大约60%,包括大约50%至大约55%。
对于粉末状的人乳增强剂,蛋白组分的存在数量为该人乳增强剂重量的大约1%至大约55%,包括大约10%至大约50%,且包括大约10%至大约30%;脂肪组分存在数量为该人乳增强剂重量的大约1%至大约30%,包括大约1%至大约25%,且包括大约1%至大约20%;且碳水化合物组分存在数量为该人乳增强剂重量的大约15%至大约75%,包括大约15%至大约60%,包括大约20%至大约50%。
在本公开的粉末状营养型组合物中,脂肪、碳水化合物和蛋白的总量或浓度可以根据所选择的组合物和目标使用者的饮食或医学需要而显著地变化。下面列出了巨量营养素(Macronutrients)浓度的其它合适的实施例。在这方面,总量或浓度是指粉末产品中的所有脂肪、碳水化合物和蛋白质源。对于粉末状营养型组合物,最典型地并且优选在下表所描述的任何具体范围内配制这种总量或浓度(在每一数值前面加上术语“大约”)。
营养素%总卡路里 | 实施方案J | 实施方案K | 实施方案L |
碳水化合物 | 1-85 | 30-60 | 35-55 |
脂肪 | 5-70 | 20-60 | 25-50 |
蛋白 | 2-75 | 5-50 | 7-40 |
脂肪
除了上述LCPUFA之外,本公开的营养型组合物还可以包含一种或多种其它脂肪源。本文使用的合适的其它脂肪源包括:适合口服营养型产品使用的、与这种产品的主要成分和特征相容的任何脂肪或脂肪源。例如,在一个具体实施方案中,其它脂肪源自于短链脂肪酸。
用于本文所描述的营养型产品的合适的脂肪或脂肪源的其它非限制性实例包括:椰子油,分馏椰子油,大豆油,玉米油,橄榄油,红花油,高油酸红花油,油酸(EMERSOL
6313油酸,Cognis Oleochemicals,马来西亚),MCT油(中链甘油三酯),向日葵油,高油酸向日葵油,棕榈和棕仁油,棕榈油精,芥花籽油,海产品油,鱼油,真菌油,海藻油,棉籽油和其组合。
蛋白
本公开的营养型组合物还可以任选进一步包含蛋白。适合用于口服营养型组合物并且与这种产品的主要成分和特征相容的任何蛋白源,适合于营养型组合物使用。
用于营养型产品的合适的蛋白或蛋白源的非限制性实例包括:水解、部分水解或非水解的蛋白或蛋白源,其可以由任何已知的或其它合适的来源获得,例如乳(例如,酪蛋白,乳清),动物(例如,肉,鱼),谷类(例如,稻谷,玉米),植物(例如,大豆)或其组合。这种蛋白的非限制性实例包括:乳蛋白分离物,本文所描述的乳蛋白浓缩物,酪蛋白分离物,彻底水解的酪蛋白,乳清蛋白,酪蛋白钠或酪蛋白钙,全牛乳,部分或完全脱脂的乳,大豆蛋白分离物,大豆蛋白浓缩物,等等。在一个具体实施方案中,营养型组合物包括衍生自人类和/或牛来源的乳蛋白的蛋白源。
碳水化合物
本公开的营养型产品可以进一步任选包含任何碳水化合物,这种碳水化合物适合用于口服营养型产品,并且与这种产品的主要成分和特征相容。
用于本文所描述的营养型产品的合适碳水化合物或其来源的非限制性实例可以包括:麦芽糖糊精,水解或变性淀粉或玉米淀粉,葡萄糖聚合物,玉米糖浆,淀粉糖浆干粉,从稻谷获得的碳水化合物,从豌豆得到的碳水化合物,从马铃薯得到的碳水化合物,木薯,蔗糖,葡萄糖,果糖,乳糖,高果糖玉米糖浆,蜂蜜,糖醇(例如,麦芽糖醇,赤藓醇,山梨糖醇),人工甜味料(例如,三氯半乳蔗糖,乙酰磺胺酸钾(acesulfame
potassium),甜叶菊)和其组合。特别合乎需要的碳水化合物是低葡糖当量(DE)的麦芽糖糊精。
其它任选的组分
本公开的营养型组合物可以进一步包含其它任选的组分,这种组分可以调节该产品的物理、化学、美观性或加工性能,或当在目标人群中使用时,可以起到药物或其它营养组分的作用。许多这种任选的组分是已知的组分,或适合用于医学食品或其它营养型产品或药物剂型,并且还可以在本文的组合物中使用,条件是,口服给予这种任选的组分是安全的,并且与所选择的产品形式中的主要组分及其它组分相容。
这种任选组分的非限制性实例包括:防腐剂,乳化剂,缓冲剂,低聚果糖(fructooligosaccharides),低聚半乳糖,聚葡萄糖及其它益生元(prebiotics),益生菌(probiotics),药物活性物,消炎剂,本文所描述的其它营养素,着色剂,调味剂,增稠剂和稳定剂,乳化剂,润滑剂,等等。
该营养型组合物可以进一步包含甜味剂,优选包括至少一种糖醇,例如麦芽糖醇,赤藓醇,山梨糖醇,木糖醇,甘露糖醇,异麦芽酮糖醇(isolmalt)和乳糖醇,以及优选包括至少一种人工或高效能的甜味剂,例如乙酰舒泛K(acesulfame K),阿斯巴甜,三氯半乳蔗糖,糖精,甜叶菊和塔格糖。这些甜味剂,尤其是糖醇和人工甜味剂的组合,特别用于配制具有合乎需要的有利特性的本公开的液体饮料实施方案。这些甜味剂组合在屏蔽不受欢迎的味道方面尤其有效,这种味道有时与液体饮料中添加植物蛋白有关。在该营养型产品中,任选的糖醇浓度可以在该营养型产品重量的至少0.01%的范围,包括大约0.1%至大约10%,以及包括大约1%至大约6%。任选的人工甜味剂浓度可以在该营养型产品重量的从大约0.01%起始的范围,包括大约0.05%至大约5%,还包括大约0.1%至大约1.0%。
流动剂或抗结块剂可以包括在本文所描述的营养型组合物中,从而延迟粉末随着时间的推移而产生凝块或结块,并且使得粉末实施方案容易从其容器中流出。已知或适合用于营养型粉末或产品形式的任何已知的流动剂或抗结块剂适合于本文使用,其非限制性实例包括:磷酸三钙、硅酸盐和其组合。在该营养型组合物中,流动剂或抗结块剂的浓度根据产品形式、其它选择的组分、目标流动性等等而变化,但最典型地在该营养型组合物重量的大约0.1%至大约4%的范围,包括大约0.5%至大约2%。
稳定剂也可以包括在该营养型组合物中。已知或适合用于营养型组合物的任何稳定剂也适合于本文使用,其一些非限制性实例包括:树胶,例如黄原胶。稳定剂可以占该营养型组合物重量的大约0.1%至大约5.0%,包括大约0.5%至大约3%,包括大约0.7%至大约1.5%。
该营养型组合物可以进一步包含任何各种其它维生素或相关营养素,其非限制性实例包括:维生素A,维生素D,维生素E,维生素K,维生素B1(thiamine),核黄素,吡哆醇,维生素B12,类胡萝卜素(例如,β-胡萝卜素,玉米黄质,叶黄素,番茄红素),维生素PP(niacin),叶酸,泛酸,生物素,维生素C,胆碱,肌醇,它们的盐和衍生物,和其组合。
该营养型组合物可以进一步包含任何各种其它额外的矿物质,其非限制性实例包括:钙,磷,镁,铁,锌,锰,铜,钠,钾,钼,铬,氯化物和其组合。
制备方法
可以通过用于制备所选择的固体或液体产品形式的任何已知的制备技术或其它有效制备技术,制备本公开的营养型组合物。对于任何给定产品形式而言,例如营养型液体或粉末,许多这种技术是已知的,并且本领域普通技术人员可以容易地应用于本文所描述的营养型组合物。
因此,可以用任何各种已知的或其它有效的配制或制备方法,制备本公开的营养型组合物。在一个合适的制备方法中,例如,制备至少三个独立的浆液,包括脂肪包蛋白质(protein-in-fat,
PIF)浆液、碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆液和水包蛋白质(protein-in-water, PIW)浆液。如下形成PIF浆液:将油(例如,芥花籽油,玉米油,等等)加热并混合,而后加入乳化剂(例如,卵磷脂)、脂溶性维生素和总蛋白(例如,浓缩乳蛋白,等等)的一部分,持续地加热和搅拌。如下形成CHO-MIN浆液:在加热搅拌下,将矿物质(例如,柠檬酸钾,磷酸氢二钾,柠檬酸钠,等等)、痕量和超痕量矿物质(TM/UTM预混合料)、增稠或悬浮剂(例如,微晶粉末纤维素,胶凝糖,卡拉胶)加入到水中。将得到的CHO-MIN浆液保持10分钟,同时持续地加热和搅拌,而后加入额外的矿物质(例如,氯化钾,碳酸镁,碘化钾,等等)和/或碳水化合物(例如,HMO,低聚果糖(fructooligosaccharide),蔗糖,玉米糖浆,等等)。然后,在加热和搅拌下,将剩余的蛋白(如果有的话)混合,形成PIW浆液。
然后,在加热搅拌下,将得到的浆液混合在一起,并将pH值调节至6.6-7.0,而后对该组合物进行短时高温(HTST)处理,在此期间,该组合物被热处理、乳化和均化,而后冷却。加入水溶性维生素和抗环血酸,将pH值调节至目标范围,如果需要的话,加入调味剂,并加入水以获得目标总固体水平。然后,无菌包装该组合物,形成无菌包装的营养型乳液。然后,可以将该乳液进一步稀释、热处理和包装,形成可立即饮用或浓缩的液体,或可以对其进行热处理,随后加工和包装成可再配制的粉末,例如,喷雾干燥粉末、干燥混合粉末、团聚的粉末。
营养型固体,例如,喷雾干燥的营养型粉末或干燥混合的营养型粉末,可以利用适合于制备和配制营养型粉末的已知的或其它有效技术的任何集合(collection)来制备。
例如,当营养型粉末是喷雾干燥的营养型粉末时,喷雾干燥步骤也可以包括用于制备营养型粉末的已知的或其它适合的任何喷雾干燥技术。已知许多不同的喷雾干燥法和技术可用于营养领域,它们都适合用于制备本文的喷雾干燥营养型粉末。
制备喷雾干燥营养型粉末的一种方法包括:形成含有预消化脂肪和任选的蛋白、碳水化合物及其它脂肪源的水浆液或液体,并将其均化,而后将该浆液或液体喷雾干燥,制备喷雾干燥的营养型粉末。该方法可以进一步包括下列步骤:将其它营养组分(包括本文所描述的任何一或多种组分)喷雾干燥、干燥混合或加入到喷雾干燥的营养型粉末中。
制备营养型产品的其它合适的方法,例如,描述在美国专利No. 6,365,218 (Borschel等人)、美国专利No. 6,589,576
(Borschel等人)、美国专利No.
6,306,908 (Carlson等人)和美国专利申请20030118703 A1 (Nguyen等人)中,本文以与此一致的程度结合其说明书作为参考。
使用方法
本文所描述的营养型组合物可用于对付本文讨论的一或多种疾病或病症,或可用于为早产儿、婴儿、幼儿和儿童提供一或多种本文所描述的益处。使用本文所描述营养型组合物的早产儿、婴儿、幼儿或儿童,可以实际上患有所描述的疾病或病症,或被其烦扰,或容易患上该疾病或病症或处于此危险之中(也就是说,实际上可能不患有该疾病或病症,但与一般人群相比较,由于某些病症、家族史等等,处于患有该疾病或病症的高危险之中)。无论早产儿、婴儿、幼儿或儿童是否实际上患有该疾病或病症、或处于该疾病或病症的危险之中、或容易患上该疾病或病症,本文将该早产儿、婴儿、幼儿或儿童归类为“需要”帮助以对付和抵御该疾病或病症的人群。例如,早产儿、婴儿、幼儿或儿童可能实际上患有呼吸炎症,或由于例如家族史或其它医学病症而可能处于获得呼吸炎症的危险之中(容易患上呼吸炎症)。无论早产儿、婴儿、幼儿或儿童是否实际上患有该疾病或病症,或只是处于患上该疾病或病症的危险之中,或容易患上该疾病或病症,用本文所描述的营养型组合物来帮助早产儿、婴儿、幼儿或儿童都在本公开的范围之内。
基于前述内容,因为本公开的一些方法实施方案涉及确定个体的具体下位组或亚组(也就是说,“需要”帮助以解决本文指出的一或多种具体疾病或具体病症的个体的下位组或亚组),所以,对于某些疾病或病症而言,并不是所有早产婴儿、婴儿、幼儿和儿童都在本文所描述的早产婴儿、婴儿、幼儿和儿童的下位组或亚组范围之内。
本文所描述的营养型组合物包含单独的HMO或与一或多种其它组分组合的HMO,提供能够减轻炎症的营养源,例如,呼吸炎症(例如,呼吸道合胞病毒诱导的炎症),肠炎和鼻咽炎。包含HMO的本公开的营养型组合物还可以使婴儿胃肠和免疫系统达到最佳发育和均衡的成长和成熟,由此提高婴儿抵御微生物感染和调节对感染的炎性反应的能力(例如,增强吞噬作用和提高反应性氧化物质的产生)。
该营养型组合物还可以使婴儿的肠上皮细胞生长和成熟。在一个具体实施方案中,给予含有HMO和核苷酸的本公开的营养型组合物,可以进一步在肠上皮细胞中或通过肠上皮细胞激活新生儿的免疫活性。
此外,在营养型组合物中使用HMO,可以降低呼吸病毒(例如,RSV,II型人类副流感病毒和A型流感病毒)的生长,并由此减少病毒诱导的上呼吸道感染。因此,在营养型产品(例如,婴儿配方)中单独使用HMO或HMO与其它免疫增强因子的组合,有可能为婴儿提供更密切地模拟母乳益处的母乳的替代品或母乳的补充品。
如上所述,随着婴儿免疫系统的生长和成熟度改善,使用本公开的营养型组合物还起到免疫调节剂的作用,由此减少婴儿、幼儿和儿童中由感染所诱导的炎症,例如,呼吸病毒诱导的感染,尤其是RSV诱导的炎症,及其它感染介导的炎性疾病。
加入HMO可以进一步提高婴儿体内和血液的谷胱甘肽水平,在具体实施方案中,提高早产儿的体内和血液的谷胱甘肽水平。
当HMO与LCPUFA和/或抗氧化剂组合使用时,尤其是与类胡萝卜素组合使用时,HMO可以降低氧化应激,这种氧化应激是代谢病症,在这种病症中,氧化的生物分子(例如,脂类过氧化物和它们的降解代谢产物、羰基蛋白(protein carbonyl)和氧化损伤的DNA)的产生和积累增加。氧化应激的结果的范围涉及从代谢有害改变至炎症和细胞与组织死亡。相应地,通过降低婴儿的无限制的炎症和氧化的发生率,降低对组织内壁的破坏且减少细胞死亡,进一步降低炎性疾病的发病率,例如,坏死性小肠结肠炎(NEC)。
除了上述讨论到的益处之外,已经发现,包括HMO的营养型产品可以在婴儿中调节单核细胞衍生的细胞因子的产生,甚至在不存在病毒的情况下。这种产生导致免疫性改善,进一步防止微生物感染,并且降低病毒生长。在一个具体实施方案中,由于给予本公开的营养型组合物所产生的单核细胞衍生的细胞因子包括,例如,白介素-10,白介素-8,白介素-1α,白介素-1β,白介素-1ra和其组合。
在营养型组合物中使用HMO的另一个益处是,已经发现,HMO调节IP-10的产生,IP-10是在对病毒感染的炎性反应中起重要作用的趋化因子。具体地说,在儿童的RSV临床感染严重程度和血清IP-10水平之间存在正相关。相应地,IP-10的降低标志着RSV感染的严重程度降低。在一个具体实施方案中,IP-10产生降低至见于未感染对照的水平。
随着IP-10降低,发现HMO使血小板-嗜中性白细胞复合物(PNC)的形成降低,这种复合物存在于人血液中,并且由最高达25%的未刺激的嗜中性白细胞组成。因为PNC以聚集物形式存在,所以,它们引发炎性过程的能力更大,并且可以增加反应性氧化性物质的产生。相应地,减少PNC的形成,可以减轻婴儿的氧化应激和炎症。
实施例
下列实施例举例说明了本公开的营养型组合物的具体实施方案和/或特征。给出这些实施例仅仅为了举例说明的目的,不应该将其理解为对本公开的限制,在不背离本公开的精神和范围的条件下,可以进行许多改变。除非另作说明,所有举例说明的数量是基于组合物的总重量的重量百分数。
举例说明的组合物是按照本文所描述的制备方法制备的贮存稳定的营养型组合物,因此,除非另作说明,否则,每个举例说明的组合物包括无菌加工的实施方案和蒸煮包装的实施方案。
实施例
1-5
实施例1-5举例说明了本公开的可立即饮用的营养型乳液,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次产品列出。
组分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
浓缩脱脂乳 | 86.64 | 86.64 | 86.64 | 86.64 | 86.64 |
乳糖 | 54.80 | 54.80 | 54.80 | 54.80 | 54.80 |
高油酸红花油 | 14.10 | 14.10 | 14.10 | 14.10 | 14.10 |
大豆油 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 |
椰子油 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 |
3'唾液酸乳糖(3'SL) | 0.0948 | 0.090 | 0.085 | 9.479 | 9.005 |
低聚半乳糖(GOS) | 8.63 | 8.63 | 8.63 | 8.63 | 8.63 |
浓缩乳清蛋白 | 6.40 | 6.40 | 6.40 | 6.40 | 6.40 |
柠檬酸钾 | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g |
碳酸钙 | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g |
大豆卵磷脂 | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g |
稳定剂 | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g |
ARA油 | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g |
核苷酸/氯化物预混合料 | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g |
氯化钾 | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g |
抗环血酸 | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g |
维生素矿物质预混合料 | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g |
DHA油 | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g |
卡拉胶 | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g |
氯化镁 | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g |
硫酸亚铁 | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g |
氯化胆碱 | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g |
维生素A、D3、E、K1 预混合料 | 47.4 g | 47.4 g | 47.4 g | 47.4 g | 47.4 g |
柠檬酸 | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g |
混合的类胡萝卜素预混合料 | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g |
氯化钠 | AN | AN | AN | AN | AN |
L-肉毒碱 | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g |
磷酸三钙 | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g |
磷酸二氢钾 | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g |
核黄素 | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g |
氢氧化钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
AN=根据需要。
实施例
6-10
实施例6-10举例说明了本公开的可立即饮用营养型乳液,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次产品列出。
组分 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 |
水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
浓缩脱脂乳 | 86.64 | 86.64 | 86.64 | 86.64 | 86.64 |
乳糖 | 54.80 | 54.80 | 54.80 | 54.80 | 54.80 |
高油酸红花油 | 14.10 | 14.10 | 14.10 | 14.10 | 14.10 |
大豆油 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 |
椰子油 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 |
6'唾液酸乳糖(6'SL) | 0.0948 | 0.0901 | 0.0853 | 9.479 | 9.0047 |
低聚半乳糖(GOS) | 8.63 | 8.63 | 8.63 | 8.63 | 8.63 |
浓缩乳清蛋白 | 6.40 | 6.40 | 6.40 | 6.40 | 6.40 |
柠檬酸钾 | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g |
碳酸钙 | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g |
大豆卵磷脂 | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g |
稳定剂 | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g |
ARA油 | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g |
核苷酸/氯化物预混合料 | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g |
氯化钾 | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g |
抗环血酸 | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g |
维生素矿物质预混合料 | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g |
DHA油 | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g |
卡拉胶 | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g |
氯化镁 | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g |
硫酸亚铁 | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g |
氯化胆碱 | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g |
维生素A、D3、E、K1 预混合料 | 47.40 g | 47.40 g | 47.40 g | 47.40 g | 47.40 g |
柠檬酸 | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g |
混合的类胡萝卜素预混合料 | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g |
氯化钠 | AN | AN | AN | AN | AN |
L-肉毒碱 | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g |
磷酸三钙 | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g |
磷酸二氢钾 | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g |
核黄素 | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g |
氢氧化钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
AN=根据需要。
实施例
11-15
实施例11-15举例说明了本公开的浓缩液体乳液,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次产品列出。
组分 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
浓缩脱脂乳 | 157.67 | 157.67 | 157.67 | 157.67 | 157.67 |
乳糖 | 108.66 | 108.66 | 108.66 | 108.66 | 108.66 |
高油酸红花油 | 26.82 | 26.82 | 26.82 | 26.82 | 26.82 |
大豆油 | 20.16 | 20.16 | 20.16 | 20.16 | 20.16 |
椰子油 | 19.24 | 19.24 | 19.24 | 19.24 | 19.24 |
3'唾液酸乳糖(3'SL) | 0.1896 | 0.1802 | 0.1706 | 18.958 | 18.009 |
低聚半乳糖(GOS) | 17.67 | 17.67 | 17.67 | 17.67 | 17.67 |
浓缩乳清蛋白 | 12.20 | 12.20 | 12.20 | 12.20 | 12.20 |
柠檬酸钾 | 1.277 | 1.277 | 1.277 | 1.277 | 1.277 |
碳酸钙 | 996.1 g | 996.1 g | 996.1 g | 996.1 g | 996.1 g |
大豆卵磷脂 | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g |
甘油单酯 | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g |
ARA油 | 684.2 g | 684.2 g | 684.2 g | 684.2 g | 684.2 g |
核苷酸/氯化物预混合料 | 568.9 g | 568.9 g | 568.9 g | 568.9 g | 568.9 g |
氯化钾 | 429.7 g | 429.7 g | 429.7 g | 429.7 g | 429.7 g |
抗环血酸 | 293.8 g | 293.8 g | 293.8 g | 293.8 g | 293.8 g |
维生素矿物质预混合料 | 276.9 g | 276.9 g | 276.9 g | 276.9 g | 276.9 g |
DHA油 | 256.1 g | 256.1 g | 256.1 g | 256.1 g | 256.1 g |
卡拉胶 | 200.0 g | 200.0 g | 200.0 g | 200.0 g | 200.0 g |
氯化镁 | 173.3 g | 173.3 g | 173.3 g | 173.3 g | 173.3 g |
硫酸亚铁 | 112.7 g | 112.7 g | 112.7 g | 112.7 g | 112.7 g |
氯化胆碱 | 104.8 g | 104.8 g | 104.8 g | 104.8 g | 104.8 g |
维生素A、D3、E、K1 预混合料 | 86.90 g | 86.90 g | 86.90 g | 86.90 g | 86.90 g |
柠檬酸 | 57.50 g | 57.50 g | 57.50 g | 57.50 g | 57.50 g |
混合的类胡萝卜素预混合料 | 41.90 g | 41.90 g | 41.90 g | 41.90 g | 41.90 g |
氯化钠 | 23.50 g | 23.50 g | 23.50 g | 23.50 g | 23.50 g |
L-肉毒碱 | 6.40 g | 6.40 g | 6.40 g | 6.40 g | 6.40 g |
磷酸三钙 | AN | AN | AN | AN | AN |
磷酸二氢钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
氢氧化钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
AN=根据需要。
实施例
16-20
实施例16-20举例说明了本公开的可立即饮用的营养型乳液,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次的产品列出。
组分 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 |
水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
浓缩脱脂乳 | 86.64 | 86.64 | 86.64 | 86.64 | 86.64 |
乳糖 | 54.80 | 54.80 | 54.80 | 54.80 | 54.80 |
高油酸红花油 | 14.10 | 14.10 | 14.10 | 14.10 | 14.10 |
大豆油 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 | 10.6 |
椰子油 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 |
HMO混合物 | 0.0948 | 0.0901 | 0.0853 | 9.479 | 9.0047 |
6'SL | 0.0316 | 0.0300 | 0.0284 | 3.159 | 3.002 |
2'FL | 0.0316 | 0.0300 | 0.0284 | 3.159 | 3.002 |
LNnT | 0.0316 | 0.0300 | 0.0284 | 3.159 | 3.002 |
低聚半乳糖(GOS) | 8.63 | 8.63 | 8.63 | 8.63 | 8.63 |
浓缩乳清蛋白 | 6.40 | 6.40 | 6.40 | 6.40 | 6.40 |
柠檬酸钾 | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g | 478.9 g |
碳酸钙 | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g | 448.28 g |
大豆卵磷脂 | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g |
稳定剂 | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g | 355.74 g |
ARA油 | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g | 368.01 g |
核苷酸/氯化物预混合料 | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g | 293.26 g |
氯化钾 | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g | 226.45 g |
抗环血酸 | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g | 445.94 g |
维生素矿物质预混合料 | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g | 142.88 g |
DHA油 | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g | 137.8 g |
卡拉胶 | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g | 180.0 g |
氯化镁 | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g | 55.0 g |
硫酸亚铁 | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g | 58.0 g |
氯化胆碱 | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g | 53.9 g |
维生素A、D3、E、K1 预混合料 | 47.40 g | 47.40 g | 47.40 g | 47.40 g | 47.40 g |
柠檬酸 | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g | 29.77 g |
混合的类胡萝卜素预混合料 | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g | 26.40 g |
氯化钠 | AN | AN | AN | AN | AN |
L-肉毒碱 | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g | 3.31 g |
磷酸三钙 | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g | 15.65 g |
磷酸二氢钾 | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g | 13.67 g |
核黄素 | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g | 2.42 g |
氢氧化钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
AN=根据需要。
实施例
21-25
实施例21-25举例说明了本公开的浓缩液体乳液,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次产品列出。
组分 | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 |
水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
浓缩脱脂乳 | 157.67 | 157.67 | 157.67 | 157.67 | 157.67 |
乳糖 | 108.66 | 108.66 | 108.66 | 108.66 | 108.66 |
高油酸红花油 | 26.82 | 26.82 | 26.82 | 26.82 | 26.82 |
大豆油 | 20.16 | 20.16 | 20.16 | 20.16 | 20.16 |
椰子油 | 19.24 | 19.24 | 19.24 | 19.24 | 19.24 |
HMO混合物 | 18.957 | 18.009 | 17.061 | 19.905 | 20.853 |
6'SL | 6.319 | 6.003 | 5.687 | 6.635 | 6.951 |
2'FL | 6.319 | 6.003 | 5.687 | 6.635 | 6.951 |
LNnT | 6.319 | 6.003 | 5.687 | 6.635 | 6.951 |
低聚半乳糖(GOS) | 17.67 | 17.67 | 17.67 | 17.67 | 17.67 |
浓缩乳清蛋白 | 12.20 | 12.20 | 12.20 | 12.20 | 12.20 |
柠檬酸钾 | 1.277 | 1.277 | 1.277 | 1.277 | 1.277 |
碳酸钙 | 996.1 g | 996.1 g | 996.1 g | 996.1 g | 996.1 g |
大豆卵磷脂 | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g |
甘油单酯 | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g | 685.0 g |
ARA油 | 684.2 g | 684.2 g | 684.2 g | 684.2 g | 684.2 g |
核苷酸/氯化物预混合料 | 568.9 g | 568.9 g | 568.9 g | 568.9 g | 568.9 g |
氯化钾 | 429.7 g | 429.7 g | 429.7 g | 429.7 g | 429.7 g |
抗环血酸 | 293.8 g | 293.8 g | 293.8 g | 293.8 g | 293.8 g |
维生素矿物质预混合料 | 276.9 g | 276.9 g | 276.9 g | 276.9 g | 276.9 g |
DHA油 | 256.1 g | 256.1 g | 256.1 g | 256.1 g | 256.1 g |
卡拉胶 | 200.0 g | 200.0 g | 200.0 g | 200.0 g | 200.0 g |
氯化镁 | 173.3 g | 173.3 g | 173.3 g | 173.3 g | 173.3 g |
硫酸亚铁 | 112.7 g | 112.7 g | 112.7 g | 112.7 g | 112.7 g |
氯化胆碱 | 104.8 g | 104.8 g | 104.8 g | 104.8 g | 104.8 g |
维生素A、D3、E、K1 预混合料 | 86.90 g | 86.90 g | 86.90 g | 86.90 g | 86.90 g |
柠檬酸 | 57.50 g | 57.50 g | 57.50 g | 57.50 g | 57.50 g |
混合的类胡萝卜素预混合料 | 41.90 g | 41.90 g | 41.90 g | 41.90 g | 41.90 g |
氯化钠 | 23.50 g | 23.50 g | 23.50 g | 23.50 g | 23.50 g |
L-肉毒碱 | 6.40 g | 6.40 g | 6.40 g | 6.40 g | 6.40 g |
磷酸三钙 | AN | AN | AN | AN | AN |
磷酸二氢钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
氢氧化钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
AN=根据需要。
实施例
26-30
实施例26-30举例说明了本公开的人乳增强剂液体,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次产品列出。
组分 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 |
水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
无脂奶 | 353 | 353 | 353 | 353 | 353 |
淀粉糖浆干粉 | 85.3 | 85.3 | 85.3 | 85.3 | 85.3 |
中链甘油三酯 | 53.2 | 53.2 | 53.2 | 53.2 | 53.2 |
浓缩乳清蛋白 | 47.2 | 47.2 | 47.2 | 47.2 | 47.2 |
HMO混合物 | 18.957 | 18.009 | 17.061 | 19.905 | 20.853 |
6'SL | 6.319 | 6.003 | 5.687 | 6.635 | 6.951 |
2'FL | 6.319 | 6.003 | 5.687 | 6.635 | 6.951 |
LNnT | 6.319 | 6.003 | 5.687 | 6.635 | 6.951 |
磷酸钙 | 25.5 | 25.5 | 25.5 | 25.5 | 25.5 |
抗环血酸 | 5.6 | 5.6 | 5.6 | 5.6 | 5.6 |
柠檬酸钾 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 3.1 |
氯化镁 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 | 2.8 |
柠檬酸钠 | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 1.4 |
氯化钠 | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 1.4 |
大豆卵磷脂 | 609 g | 609 g | 609 g | 609 g | 609 g |
M-肌醇 | 500 g | 500 g | 500 g | 500 g | 500 g |
烟酰胺 | 400 g | 400 g | 400 g | 400 g | 400 g |
ARA油 | 313 g | 313 g | 313 g | 313 g | 313 g |
醋酸生育酚 | 310 g | 310 g | 310 g | 310 g | 310 g |
硫酸锌 | 300 g | 300 g | 300 g | 300 g | 300 g |
泛酸钙 | 182 g | 182 g | 182 g | 182 g | 182 g |
硫酸亚铁 | 133 g | 133 g | 133 g | 133 g | 133 g |
DHA油 | 116 g | 116 g | 116 g | 116 g | 116 g |
棕榈酸维生素A | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g |
硫酸铜 | 51.0 g | 51.0 g | 51.0 g | 51.0 g | 51.0 g |
盐酸硫胺 | 50.0 g | 50.0 g | 50.0 g | 50.0 g | 50.0 g |
核黄素 | 47.0 g | 47.0 g | 47.0 g | 47.0 g | 47.0 g |
盐酸吡哆醇 | 27.0 g | 27.0 g | 27.0 g | 27.0 g | 27.0 g |
维生素D3 | 20.0 g | 20.0 g | 20.0 g | 20.0 g | 20.0 g |
叶酸 | 3.5 g | 3.5 g | 3.5 g | 3.5 g | 3.5 g |
生物素 | 3.4 g | 3.4 g | 3.4 g | 3.4 g | 3.4 g |
硫酸锰 | 1.5 g | 1.5 g | 1.5 g | 1.5 g | 1.5 g |
叶绿醌 | 1.2 g | 1.2 g | 1.2 g | 1.2 g | 1.2 g |
氰钴维生素 | 100 mg | 100 mg | 100 mg | 100 mg | 100 mg |
硒酸钠 | 43.0 mg | 43.0 mg | 43.0 mg | 43.0 mg | 43.0 mg |
实施例
31-35
实施例31-35举例说明了本公开的喷雾干燥的营养型粉末,其中的组分列于下表中。除非另作说明,所有组分的数量以千克/1000千克批次产品列出。
组分 | 实施例31 | 实施例32 | 实施例33 | 实施例34 | 实施例35 |
浓缩脱脂乳 | 698.5 | 698.5 | 698.5 | 698.5 | 698.5 |
乳糖 | 386.0 | 386.0 | 386.0 | 386.0 | 386.0 |
高油酸红花油 | 114.4 | 114.4 | 114.4 | 114.4 | 114.4 |
大豆油 | 85.51 | 85.51 | 85.51 | 85.51 | 85.51 |
椰子油 | 78.76 | 78.76 | 78.76 | 78.76 | 78.76 |
3'唾液酸乳糖(3'SL) | 0.3792 | 0.3604 | 0.3412 | 37.916 | 36.0188 |
低聚半乳糖(GOS) | 69.50 | 69.50 | 69.50 | 69.50 | 69.50 |
浓缩乳清蛋白 | 51.08 | 51.08 | 51.08 | 51.08 | 51.08 |
柠檬酸钾 | 9.168 | 9.168 | 9.168 | 9.168 | 9.168 |
碳酸钙 | 4.054 | 4.054 | 4.054 | 4.054 | 4.054 |
大豆卵磷脂 | 1.120 | 1.120 | 1.120 | 1.120 | 1.120 |
ARA油 | 2.949 | 2.949 | 2.949 | 2.949 | 2.949 |
核苷酸/氯化物预混合料 | 2.347 | 2.347 | 2.347 | 2.347 | 2.347 |
氯化钾 | 1.295 | 1.295 | 1.295 | 1.295 | 1.295 |
抗环血酸 | 1.275 | 1.275 | 1.275 | 1.275 | 1.275 |
维生素矿物质预混合料 | 1.116 | 1.116 | 1.116 | 1.116 | 1.116 |
DHA油 | 1.113 | 1.113 | 1.113 | 1.113 | 1.113 |
氯化镁 | 1.038 | 1.038 | 1.038 | 1.038 | 1.038 |
氯化钠 | 579.4 g | 579.4 g | 579.4 g | 579.4 g | 579.4 g |
硫酸亚铁 | 453.6 g | 453.6 g | 453.6 g | 453.6 g | 453.6 g |
氯化胆碱 | 432.1 g | 432.1 g | 432.1 g | 432.1 g | 432.1 g |
维生素A、D3、E、K1 预混合料 | 377.2 g | 377.2 g | 377.2 g | 377.2 g | 377.2 g |
抗坏血酸棕榈酸酯 | 361.3 g | 361.3 g | 361.3 g | 361.3 g | 361.3 g |
混合的类胡萝卜素预混合料 | 350.1 g | 350.1 g | 350.1 g | 350.1 g | 350.1 g |
混合生育酚 | 159.2 g | 159.2 g | 159.2 g | 159.2 g | 159.2 g |
L-肉毒碱 | 26.30 g | 26.30 g | 26.30 g | 26.30 g | 26.30 g |
核黄素 | 3.181 g | 3.181 g | 3.181 g | 3.181 g | 3.181 g |
磷酸三钙 | 0-5.23 | 0-5.23 | 0-5.23 | 0-5.23 | 0-5.23 |
磷酸二氢钾 | 0-5.23 | 0-5.23 | 0-5.23 | 0-5.23 | 0-5.23 |
氢氧化钾 | AN | AN | AN | AN | AN |
AN=根据需要。
实施例
36
在该实施例中,分析纯化人乳低聚糖(HMO)体外抑制病毒感染性的效果。
如下制备样品:将大约500单位/mL至大约1,000单位/mL的相同病毒剂量的下列三种呼吸病毒之一:(1) 呼吸道合胞病毒(RSV);(2) 人类副流感病毒(HPIV3);或(3) H1N1流感病毒,与下列HMO之一共同培养:(1) 3'-唾液酸乳糖(3'SL);(2) 6'-唾液酸乳糖(6'SL);(3) 3'-岩藻糖基乳糖(3'FL);(4) 2'-岩藻糖基乳糖(2'FL);(5) 乳糖-N-新四糖(LNnT);或(6) 唾液酸(SA)。加入HMO,浓度为1 mg/mL或10 mg/mL。评价各种HMO对呼吸病毒的抗病毒活性,结果示于下表中∶
NT=未试验。
结果表明,在1 mg/mL的浓度下(IC50值 ~2-5 mg/mL),3'FL针对所有三种呼吸病毒具有抗病毒活性。这种结果是出乎意外的结果,因为先前公开的报道表明,只有唾液酸化的低聚形式提供抗病毒活性。在1
mg/mL的浓度下,SA显著地抑制HPIV3和H1N1病毒。1 mg/mL浓度的3'SL也抑制H1N1流感病毒。
实施例
37
在该实施例中,分析各种HMO阻碍体外H1N1流感病毒感染性的能力。
通过观察细胞病变效应(CPE)和定量病毒病灶形成单位来评价病毒感染性。为了建立病毒储备溶液,从ATCC
(VR 1469)购买H1N1流感病毒,并在Madin-Darby犬肾脏(MDCK)上皮细胞(ATCC CCL-34)中扩增。为了保持储备溶液病毒,将无细胞的上清液的等分样品冷冻。在初始病毒培养和扩充建立病毒储备溶液期间,观察到细胞CPE。
为了定量病毒感染性,使用商购的抗病毒核蛋白的小鼠单克隆抗体(与生物素化的抗小鼠IgG二抗结合),进行免疫细胞化学病灶形成单位(FFU)试验。为了观测病毒感染的细胞病灶,使用链霉亲和素HRP (ABC,从Laboratories,
Inc.获得)进行显色。虽然病毒病灶的总数显现出与感染病毒浓度成正比,但病灶非常大、分散,并且还有许多单独感染的细胞,它们不形成病灶,尤其在更高的病毒浓度下。因为这使得定量病毒感染性非常困难并且耗时,因此,通过改变病毒浓度和应用黄蓍胶的覆盖培养基,帮助减少病毒在整个细胞层的布朗运动扩散,使FFU试验进一步改进。
使用黄蓍胶,通过减少单独受感染细胞的数目,同时还形成容易观测的病灶,从而使试验得到改进。尽管病灶大小不同,一些病灶非常大,但在计数期间使用网格技术,就还是很容易定量它们,并且它们与病毒浓度或滴度成正比。
一旦确定,该试验用于测定各种HMO阻碍H1N1病毒感染性的能力。具体地说,向接种病毒悬浮液中加入HMO,浓度为0.01
mg/mL、0.1 mg/mL、1.0
mg/mL和10 mg/mL,在37℃下培养一个小时,而后加入到MDCK单层细胞中。在37℃,使该混合物与细胞层结合三十分钟。然后洗涤细胞层,并将细胞进一步培养大约18-24小时,而后固定并处理以进行免疫细胞化学染色。结果示于图1中。
如图1所示,当使用10 mg/mL的浓度时,3'FL、3'SL和SA各自抑制病毒感染性达到90%以上。在10 mg/mL浓度,2'FL和6'SL抑制感染性达到大约60%。
实施例
38
在该实施例中,对包括各种HMO的营养型组合物对于降低早产仔猪的氧化应激的影响进行评价。
在妊娠达到92%时,通过剖腹产术(CS),获得早产的仔猪。使仔猪接受全胃肠外营养(TPN) 48小时。48小时之后,停止TPN,并将仔猪随机分为三组:配方组(n=7),喂养Enfamil® (无乳糖,从Mead
Johnson, Evansville, IN购买);处理组(n=9),喂养Enfamil® (无乳糖),并加入400 mg/L 6'SL、1500 mg/L 2'FL和200
mg/L LNnT的组合物;和初乳组(n=5),喂养牛初乳。在接下来的48小时中,按每千克体重120毫升配方的比率,经肠内喂养仔猪相应的食物。给予肠内营养(EN)
48小时之后将仔猪安乐死,或者,如果仔猪出现坏死性小肠结肠炎的迹象,则更早地将仔猪安乐死。通过脐动脉导管收集血液,从血液中分离血浆,在-70℃下保存,直到分析为止。
使用可商购的试验(NWLSS谷胱甘肽试验#NWK-GSH01,Northwest Life Science Specialties,Vancouver,WA),刚好在摄取食物之前的时间(时间0)和在摄取食物的之后6小时、12小时、24小时、36小时和48小时,测定取自仔猪的血浆的谷胱甘肽(GSH)浓度。结果示于图2中。
如图2所示,摄取食物的之后时间0至6小时,取自对照组的血浆中的GSH浓度下降。EN之后24小时,对照组的GSH仍然较低。与此相反,喂养含有HMO组合的组合物的仔猪,其血浆GSH水平的图形与喂养初乳的仔猪的图形类似。
实施例
39
在该实施例中,证实了3'SL、6'SL和LNnT在体外降低病毒诱导的炎症的能力。
具体地说,将3'SL或6'SL加入到新鲜的外周血单核细胞中,浓度为0.1 mg/mL、0.2
mg/mL或0.5 mg/mL,并在37℃、在5% CO2中培养以将细胞预先处理大约24小时。将LNnT加入到新鲜的外周血单核细胞中,浓度为0.1
mg/mL、0.2 mg/mL或1
mg/mL,并在37℃、在5% CO2中培养以将细胞预先处理大约24小时。包括作为碳水化合物对照物的乳糖。为了辨别固有低水平内毒素的组分效果,包括匹配的内毒素单位浓度对照物。然后,在37℃,在5% CO2中,在0.1的感染复数(MOI)条件下,用RSV将一些变量样本(variables)培养大约1小时。在37℃,在5% CO2中,将未感染的对照变量样本用培养基培养大约1小时。在大约1小时后,向适合的试管添加单独的新鲜培养基,或包含适合浓度的3'SL、6'SL、LNnT、乳糖或内毒素的新鲜培养基,并且在37℃,在5% CO2中,将细胞培养48小时。在感染后24和48小时,收集上清液。
在24和48小时,测定每个变量样本的上清液中的细胞因子,评价HMO对针对RSV的早期免疫反应的影响。使用常规Bio-Plex人类细胞因子试剂盒(从Bio-Rad获得),测定细胞因子。对于3'SL和6'SL,干扰素-诱导蛋白10 (IP-10,亦称CXCL 10)的结果示于图3和4中,对于LNnT,示于图5和6中。IP-10是吸引天然杀伤细胞和记忆T细胞上的CXCR3受体、与其结合和将其活化的CXC趋化因子。IP-10被单核细胞和许多其它细胞表达,并且被干扰素诱导。在儿童的RSV临床疾病严重程度(通过住院的时间长度、发烧和需要补充O2的天数来测定)和血清IP-10之间存在正相关。因此,IP-10的降低标志着所经历的RSV疾病的严重程度降低。
图3和4详细说明了3'SL和6'SL的IP-10结果,并且显示了供体响应中的一些变化性,但意外的是,在两个供体的病毒感染的变量样本中,6'SL明显地下调IP-10。值得注意的是,6'SL能够将IP-10降低至见于未感染的对照物中的水平。3'SL在供体B中没有效果,但其在供体E中下调RSV诱导的IP-10。这些数据表明,3'SL和6'SL都抑制RSV诱导的IP-10,但6'SL在下调IP-10方面更有效。结果还说明,在一些个体中,水平低于0.1 mg/mL的6'SL以及水平高于0.5 mg/mL的6'SL可以有效地降低IP-10。
图5和6详细说明了LNnT的IP-10结果,并且显示了供体响应中的一些变化性,但意外的是,在两个供体的病毒感染的变量样本中,LNnT明显地下调IP-10。值得注意的是,LNnT能够将IP-10降低至见于未感染的对照物中的水平。结果还说明,在一些个体中,在0.2和1 mg LNnT/mL之间的水平和大于1
mg/mL的水平可以有效地降低IP-10。所包括的匹配的内毒素单位浓度对照清楚地区别出来,IP-10的降低不是由于在LNnT中存在极低水平的内毒素。
在图7和8中,细胞因子结果还意外地表明,在存在或不存在RSV的条件下,6'SL以依剂量依存方式提高白介素10 (IL-10)的浓度。LNnT的IL-10结果示于图9和10中。意外的是,在存在或不存在RSV的条件下,LNnT以依剂量依存方式提高IL-10的浓度。在抗原特异性和多克隆活化之后,IL-10由活化的CD8+
T细胞、CD4+ T细胞产生,而在细胞被细菌脂多糖活化之后,由单核细胞产生。所包括的匹配的内毒素单位浓度对照清楚地表明,IP-10的增加不是由于在6'SL或LNnT中存在极低水平的内毒素。
意外地发现,用6'SL、3'SL或LNnT预处理24小时,有效地降低RSV所引起的炎症。此外,在抑制病毒诱导的炎症方面,6'SL和LNnT比3'SL更有效(通过IP-10的降低来测定)。进一步发现,在不存在病毒的情况下,6'SL是免疫调节剂,这是因为所包含的6'SL诱导和/或改变单核细胞衍生的细胞因子的产生,例如IL-10,MIP-1β,干扰素-γ,IL-8,IL-1α,IL-1β和IL-1ra。意外的是,在存在或不存在病毒的情况下,3'SL也是免疫调节剂,这是因为所包含的3'SL诱导和/或改变单核细胞衍生的细胞因子的产生,例如MIP-1β,干扰素-γ,IL-8和IL-1ra。意外的是,在存在或不存在病毒的情况下,LNnT也是免疫调节剂,这是因为所包含的LNnT诱导和/或改变单核细胞衍生的细胞因子的产生,例如IL-10,MIP-1β,干扰素-γ,IL-8,IL-1α,IL-1β和IL-1ra。
实施例
40
在此实施例中,证实了2'FL和番茄红素的组合在体外降低病毒复制的能力。
具体地,在第-1日,以足够的数量接种Calu3单层以在第0日在24孔板中达到95-100%的汇合度。在第0日,添加浓度为0.5 μg/mL、1 μg/mL或5 μg/mL的单独的2'FL,或其与浓度为0.5 μg/mL、1 μg/mL或5 μg/mL的番茄红素或浓度为0.5 μg/mL、1 μg/mL或5 μg/mL的四氢呋喃(THF)的组合,并在37℃,在5% CO2中,培养大约24小时。THF是用于溶解番茄红素的溶剂,因此,是所包含的用于区分溶剂作用的对照。在第1日,除去细胞上清液,并在37℃,在5% CO2中,将单层与单独的培养基或与培养基和感染复数(MOI)为1的呼吸道合胞病毒(RSV)一起培养大约1小时。在大约1小时后,向适合的孔添加单独的新鲜培养基,或包含适合浓度的2'FL和番茄红素或2'FL和THF的新鲜培养基,并在37℃,在5% CO2中,将细胞培养48小时。在第3日,分别收集上清液和细胞裂解物,分装并在-70℃下保存以用于后续分析。通过TaqMan
qRTPCR分析细胞裂解物,通过RSV NS1拷贝数量的测量评估病毒复制。
如图11所示,在某些组合(1 μg和10 μg的2'FL + 0.5 μg番茄红素;和0.1 μg和1 μg的2'FL + 1 μg番茄红素),2'FL和番茄红素的组合显示了导致病毒载量的显著抑制(通过RSV NS1的拷贝数来测定)的协同作用。此外,由图11可见,单独的2'FL显示了最适度的浓度依赖性的RSV NS1减少。意外的是,在所选浓度,2'FL和番茄红素的组合能够在体外充分地抑制RSV的复制。
实施例
41
在此实施例中,证实了2'FL和番茄红素的组合降低体外病毒性炎症的标记物IP-10的能力。
具体地,向新鲜人外周血单核细胞(PBMC)添加浓度为0.1
mg/mL、0.2 mg/mL或1
mg/mL的2'FL与浓度为0.5 μg/mL、1 μg/mL或5.0 μg/mL的番茄红素或浓度为0.5 μg/mL、1 μg/mL或5.0 μg/mL的THF的组合,并在37℃、在5% CO2中培养以将细胞预先处理大约24小时。THF是用于溶解番茄红素的溶剂,因此,是所包含的用于区分溶剂作用的对照。在大约24小时后,在1的感染复数(MOI)条件下,将一些变量样本与RSV一起在37℃,5% CO2中培养大约1小时。将未感染的对照变量样本与培养基一起在37℃,5% CO2中培养大约1小时。在大约1小时后,向适合的变量样本添加单独的新鲜培养基,或包含适合浓度的2'FL和番茄红素或2'FL和THF的新鲜培养基,并将PBMC在37℃,5% CO2中培养48小时。在感染后48小时收集上清液。使用Luminex人细胞因子试剂盒,在48小时,测定每个变量样本的上清液中的细胞因子,以评价HMO对针对RSV的早期免疫反应的影响。
干扰素-诱导蛋白10 (IP-10,亦称CXCL 10)是吸引天然杀伤细胞和记忆T细胞上的CXCR3受体、与其结合和将其活化的CXC趋化因子。IP-10被单核细胞和许多其它细胞表达,并且被干扰素诱导。在儿童的RSV临床疾病严重程度(通过住院的时间长度、发烧和需要补充O2的天数来测定)和血清IP-10之间存在正相关。因此,IP-10的降低标志着所经历的RSV疾病的严重程度降低。
意外的是,如图12所示,2'FL和番茄红素的组合导致了IP-10的分步的浓度依赖性下调。尽管2'FL在较低番茄红素浓度下的作用明显,但IP-10的最强下降见于0.1
mg/mL、0.2 mg/mL或1
mg/mL的2'FL与5 μg/mL的所测试的最高番茄红素浓度的组合。因此,可确定,2'FL和番茄红素的组合能够降低所经历的RSV疾病的严重程度,特别是在5 μg/mL的番茄红素浓度。
实施例
42
在此实施例中,说明了2'FL、3'SL和番茄红素的组合降低体外病毒性炎症的标记物IP-10的能力。
具体地,向新鲜人外周血单核细胞(PBMC)添加单独或组合的2'FL
(浓度为0.1 mg/mL)、3'SL
(浓度为0.1 mg/mL)和番茄红素(浓度为0.5 μg/mL、1.0 μg/mL或5 μg/mL)或四氢呋喃(THF) (浓度为0.5 μg/mL、1.0 μg/mL或5 μg/mL) (如图13所示),并在37℃、在5% CO2中培养以将细胞预先处理大约24小时。THF是用于溶解番茄红素的溶剂,因此,包括用于区分溶剂作用的THF浓度对照。在大约24小时后,在1的感染复数(MOI)条件下,将一些变量样本与RSV一起在37℃,5% CO2中培养大约1小时。将未感染的对照变量样本与培养基一起在37℃,5% CO2中培养大约1小时。在大约1小时后,向适合的变量样本添加单独的新鲜培养基,或包含适合浓度的2'FL、3'SL和番茄红素;2'FL;3'SL;2'FL和3'SL;番茄红素;或THF的新鲜培养基,并将PBMC在37℃,5% CO2中培养48小时。在感染后48小时收集上清液。使用Luminex人细胞因子试剂盒,在48小时,测定每个变量样本的上清液中的细胞因子,以评价HMO对针对RSV的早期免疫反应的影响。
干扰素-诱导蛋白10 (IP-10,亦称CXCL 10)是吸引天然杀伤细胞和记忆T细胞上的CXCR3受体、与其结合和将其活化的CXC趋化因子。IP-10被单核细胞和许多其它细胞表达,并且被干扰素诱导。在儿童的RSV临床疾病严重程度(通过住院的时间长度、发烧和需要补充O2的天数来测定)和血清IP-10之间存在正相关。因此,IP-10的降低标志着所经历的RSV疾病的严重程度降低。
意外的是,2'FL、3'SL和番茄红素的组合导致了随着番茄红素剂量增加而增大的IP-10的下调(参见图13)。对于2'FL、3'SL和番茄红素,IP-10的协同降低(86%降低)见于所测试的最高番茄红素浓度(5 μg/mL)。因此,可确定,2'FL、3'SL和番茄红素的组合在降低所经历的RSV疾病的严重程度方面可能具有协同作用。
Claims (15)
1. 合成的幼儿配方,其包含人乳低聚糖和大约0.025 mg/mL至大约0.130 mg/mL的长链多不饱和脂肪酸。
2. 权利要求1的合成的幼儿配方,其中所述人乳低聚糖选自6'-唾液酸乳糖,2'-岩藻糖基乳糖及其组合,和所述长链多不饱和脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸,及其组合。
3. 权利要求2的合成的幼儿配方,其中,所述长链多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸。
4. 权利要求2的合成的幼儿配方,其中,所述人乳低聚糖是6'-唾液酸乳糖。
5. 权利要求4的合成的幼儿配方,其中,所述6'-唾液酸乳糖的存在浓度为大约0.001 mg/mL至大约20 mg/mL。
6. 权利要求5的合成的幼儿配方,其中,所述6'-唾液酸乳糖的存在浓度为大约0.001 mg/mL至小于0.25 mg/mL。
7. 权利要求5的合成的幼儿配方,其中,所述6'-唾液酸乳糖的存在浓度为大于0.4 mg/mL至20 mg/mL。
8. 合成的幼儿配方,其包含人乳低聚糖和大约0.001 μg/mL至大约10 μg/mL的类胡萝卜素。
9. 权利要求8的合成的幼儿配方,其中,所述类胡萝卜素的存在浓度为大约0.001 μg/mL至大约5 μg/mL。
10. 权利要求8的合成的幼儿配方,其中所述人乳低聚糖选自6'-唾液酸乳糖,2'-岩藻糖基乳糖及其组合,和所述类胡萝卜素选自叶黄素、番茄红素、β-胡萝卜素,及其组合。
11. 一种减轻婴儿、幼儿或儿童的炎症的方法,所述方法包括给予所述婴儿、儿童或幼儿包含人乳低聚糖和大约0.025 mg/mL至大约0.130 mg/mL的长链多不饱和脂肪酸的组合物。
12. 权利要求11的方法,其中所述人乳低聚糖选自6'-唾液酸乳糖,2'-岩藻糖基乳糖及其组合,和所述长链多不饱和脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸,及其组合。
13. 权利要求11的方法,其中,所述长链多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸。
14. 权利要求11的方法,其中,所述人乳低聚糖是6'-唾液酸乳糖。
15. 权利要求14的方法,其中,所述6'-唾液酸乳糖的存在浓度为大约0.001 mg/mL至大约20 mg/mL。
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