CN101909615A - 预防和治疗病毒感染后的继发感染 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成的营养组合物，其适用于预防以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染后的继发感染，所述的营养组合物包含唾液酸化寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。本发明进一步涉及该组合物在预防继发感染例如中耳炎中的用途。

Description

预防和治疗病毒感染后的继发感染
发明领域
本发明涉及预防和治疗病毒感染后的继发感染，特别是在婴儿和幼儿中。
发明背景
呼吸道感染是非常普遍的，特别是在婴儿和幼儿中。例如，在生命的第一年中，婴儿通常经历3至6次此类感染。此类感染通常是由细菌引起的，并且常常跟随病毒感染，例如流感。呼吸道细菌感染的实例包括肺炎、鼻窦炎和中耳炎。
频繁的呼吸道感染常常伴随着急性中耳炎。这是中耳感染，其中通过口腔连接中耳腔和外部环境的咽鼓管发炎，然后堵塞中耳中入侵的细菌。中耳腔也发炎并且聚积液体，导致压力升高，其使得患者遭受疼痛，因为不能如健康个体那样通过咽鼓管来平衡中耳和外部环境之间的压力。在严重的情况下，鼓膜可能受压破裂，使得感染的液体到达内耳。这是一个潜在的危险情形，如果不治疗的话，其可以导致永久性的听力损伤。
50％的儿童在生命的第一年中至少一次急性中耳炎发作，并且35％的儿童在1至3岁之间复发急性中耳炎。相反，这可能导致称为胶耳的病症的发生，其中在感染发作之间液体没有完全从中耳排出。如果该病症确定，可能需要外科手术。
急性中耳炎似乎与鼻咽腔固有微生物群中通常发现的致病菌的活性相关。按数量来说，最重要的病原体是肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)(35％的病例)、不可分型的流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)(30％的病例)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)(10％的病例)。对于这个原因，急性中耳炎通常是通过施用抗生素(特别是在婴儿中)来治疗的。事实上，在婴儿期开处抗生素用于治疗中耳炎的频率高于任何其它疾病。这不可避免地导致通常开处的抗生素对中耳炎相关的菌株产生抗性。例如，至少20％的肺炎链球菌株对青霉素类和头孢菌素类具有抗性。类似地，至少30％的流感嗜血菌株和大多数粘膜炎莫拉氏菌株已经发生对抗生素的抗性。处方的这种频率至少部分是由于婴儿和幼儿遭受中耳炎所经历的疼痛，他们对此的反应是延长痛哭，从而父母和其它看护人员急于缓减他们的痛哭。因此显然需要替代方法，用于降低婴儿和幼儿中该疼痛且可能严重的病症的发病率。
已经提出了多种替代治疗。例如，WO 97/17089中建议应用所谓的免疫乳制剂，用于预防中耳炎。该制剂包含从牛初乳中获得的抗耳炎的IgG型免疫球蛋白，以补充被动免疫防御。
为了预防/治疗中耳炎还提出了多种菌株。在最近的临床试验中，将抑制α溶血性链球菌群喷入患有急性中耳炎的儿童的鼻中。所用的菌株是缓症链球菌(Streptococcus mitis)、血链球菌(Streptococcus sanguis)和口腔链球菌(Streptococcus oralis)。以该方法治疗的儿童很少发作急性中耳炎(Roos等人，Effect of recolonisation with“interfering alpha streptococci”onrecurrences of acute and secretory otitis media in children：randomisedplacebo controlled trial(“干扰α链球菌群”的再移植化对儿童急性和分泌性中耳炎复发的效果：随机化安慰剂可控的试验)，BMJ 322：210-212)。但是，在该试验中所用的菌株也被鉴别为涉及病症例如心内膜炎和肺部感染的人病原体。
WO 2004/072272建议在预防和治疗中耳炎中应用特别的唾液链球菌株(Streptococcus salivarius)。该菌株被确定为产生细菌素的非致病菌株。其可以鼻内施用、通过口腔吸入或者以锭剂或胶囊剂的形式施用。该菌株优选在用抗生素或其它抗微生物剂初治后施用。
同样地，细菌感染也可能跟随其它病毒感染。
综上所述，可以看出需要用于预防病毒感染(例如流感)后的继发感染的有效方法，该方法不依赖应用抗生素并且该方法可以方便且安全施用。
发明概述
本发明人惊讶地发现共同施用唾液酸化的(sialylated)寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖在预防病毒感染(例如流感)后的继发感染中特别有效。
因此，第一方面，本发明提供了合成的营养组合物，其适用于预防以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染后的继发感染，所述的营养组合物包含唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。
第二方面，本发明提供了唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖在制备合成的营养组合物中的用途，所述的营养组合物用于预防以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染后的继发感染。
本发明还提供了用于预防以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染后的继发感染的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗量的合成的营养组合物，所述的营养组合物包含唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。
无需结合理论，发明人认为上述寡糖组合在预防流感后的继发感染中的功效例如可能是中断病毒和细菌性病原体作用间的协同的结果。特别的是，已知流感病毒在宿主上皮细胞中的成功复制取决于病毒颗粒表面的神经氨酸酶的作用，其通过裂解将颗粒与宿主细胞结合的唾液酸残基，使得新复制的病毒颗粒从宿主细胞中游离出来。事实上，对于流感最常开处的药物是神经氨酸酶抑制剂。另外，公认的是产生的脱唾液酸的上皮细胞表面特别易受致病菌的粘附，从而导致继发感染。通过提供过量的唾液酸化的寡糖，病毒神经氨酸酶的功效可以降低，从而减少脱唾液酸的上皮细胞表面的比例，同时提供过量的中性寡糖，其模拟优选的致病菌上皮结合位点。
发明详述
在本申请中，下列术语具有如下含义：
“婴儿”指的是年龄小于12个月的儿童；
“婴儿配方”指的是为在生命期的第一个4至6个月期间的婴儿的特别营养用途而设计的并且通过其本身能满足该类人的营养需求的食品；
“第二阶段配方”指的是为年龄超过4个月的婴儿的特别营养用途而设计的并且构成该类人的日趋多样的饮食中的主要液体成分的食品；
“成长乳”指的是适合幼儿特别营养需求的基于饮料的乳；
“致病菌株”指的是鉴别的人病原体的菌株；
“预防病毒感染后的继发感染”指的是预防或减少病毒感染后致病菌的继发感染的风险或减轻其严重性；
“合成的营养组合物”指的是非天然存在的营养组合物；
“幼儿”指的是年龄在1至6岁之间的儿童。
除非另外说明，所有的百分数是按重量计算的。
适合的唾液酸化的寡糖包括3”唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖。优选3’唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖都存在。3’唾液酰基-乳糖和6’唾液酰基-乳糖可以通过色谱法或过滤技术从天然来源(例如动物乳)中分离。可选择的是，它们可以通过生物技术应用特别的唾液酸转移酶制备，或者通过基于酶的发酵技术(重组的或天然的酶)或者通过微生物发酵技术。在后一个实例中，微生物或者可以表达它们天然的酶和底物或者可以被改造以产生各自的底物和酶。可以应用单个的微生物培养物或混合的培养物。唾液酰基-寡糖的形成可以通过受体底物开始，从任何聚合度(DP)启动(从DP＝1向前启动)。可选择的是，唾液酰基乳糖可以通过化学合成产生，由乳糖和游离的N’乙酰基神经氨酸(唾液酸)开始。唾液酰基乳糖还可以例如从日本的Kyowa Hakko Kogyo商购获得。
除了唾液酸化的寡糖之外，本发明组合物还包含N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。适合的含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖包括乳-N-四糖(LNT)和乳-N-新四糖(LNnT)。LNT和LNnT可以通过将糖单元从供体部分酶转移至受体部分来化学合成，应用例如美国专利第5,288,637号中描述的糖基转移酶。可选择的是，LNT和LNnT可以通过游离或结合至寡糖(乳果糖)上的酮-己糖(例如果糖)化学转化为N-乙酰基己糖胺或含N-乙酰基己糖胺的寡糖来制备，如Wrodnigg，T.M.；Stutz，A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38：827-828中描述的。然后将以这种方法产生的N-乙酰基乳糖胺转移至乳糖，作为受体部分。
寡糖可以在相同的组合物中施用或者可以依次施用。
可以根据本发明来预防的继发感染包括呼吸道感染(例如肺炎、鼻窦炎和中耳炎)以及胃肠道感染。本发明特别适用于预防婴儿和幼儿中流感后的呼吸道的继发感染，例如中耳炎。
如果该年龄组被考虑，组合物优选是营养组合物，其作为液体食用。其可以是营养完全配方，例如婴儿配方、第二阶段配方或成长乳。可选择的是，对于婴儿和幼儿目标组的较大者，组合物可以例如是果汁饮料或其它冷冻的或可稳定贮存的饮料或汤。
本发明的营养组合物优选包含0.05至2g的唾液酸化的寡糖/100g营养组合物(以干重计算)，更优选0.1至2g和0.1至3g的N-乙酰基-乳糖胺或含N-乙酰基-乳糖胺乳糖的寡糖/100g营养组合物(以干重计算)。
如果组合物包含3’唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖，这两种化合物优选以5∶1至1∶2(3’唾液酰基乳糖：6’唾液酰基乳糖)之间的比例存在。
本发明的营养组合物优选进一步包含至少一种量为0.3至10％的益生元。益生元是不可消化的食物成分，其通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主，从而改善宿主健康。此类成分是不可消化的，这意味着它们不会在胃或小肠中被分解和吸收，从而完整到达结肠，在那它们通过有益细菌选择性地发酵。益生元的实例包括某些寡糖，例如果寡糖(FOS)和半乳寡糖(GOS)。可以应用益生元的组合，例如90％的GOS和10％的短链果寡糖(例如以商标销售的产品)或10％的菊糖(例如以商标
Figure BPA00001174802600052
销售的产品)。特别优选的益生元组合是70％的短链果寡糖和30％的菊糖。
本发明的组合物还可以包含至少一种益生菌株。益生菌株是对宿主健康或幸福具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。适合的益生菌株包括从芬兰Valio Oy可获得的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)ATCC 53103(商标为LGG)、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、BioGaia A.B以商标Reuteri销售的路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)株、新西兰BLIS技术有限公司以名称K12销售的唾液链球菌DSM 13084、特别是丹麦ChristianHansen公司以商标Bb12销售的乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCMI-3446、日本Morinaga乳品工业有限公司以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、Danisco以商标Bb-03销售的短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)株、Morinaga以商标M-16V销售的短双歧杆菌株、Procter & Gamble公司以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)株和Institut Rosell(Lallemand)以商标R0070销售的短双歧杆菌株，其量在10e3至10e12cfu/g粉末之间，更优选在10e7至10e12cfu/g粉末之间。
合成的营养组合物优选是婴儿配方。
本发明婴儿配方的通用组合物现在通过实例来描述。该配方包含蛋白质来源。如果必需氨基酸含量的最小需求得以满足并且良好生长得到保证，相信蛋白质的类型对于本发明不是至关重要的。因此，可以应用以乳清、酪蛋白以及它们的混合物为基础的蛋白质来源，以及以大豆为基础的蛋白质来源。至于所关注的乳清蛋白，蛋白质来源可以以酸乳清或甜乳清或它们的混合物为基础，并且可以包括所需比例的α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。
蛋白质可以是完整的或水解的或完整和水解的蛋白质的混合物。预期提供部分水解的蛋白质(水解度在2至20％之间)，例如对于相信存在发生牛奶过敏性的风险的婴儿。如果需要水解的蛋白质，水解过程可以如预期的和本领域已知的那样进行。例如，乳清蛋白水解物可以通过一步或多步酶水解乳清级分来制备。如果作为原料所用的乳清级分基本上不含乳糖，发现蛋白质在水解过程中经受更少的赖氨酸阻断(blockage)。这使得赖氨酸阻断程度从约15％重量的总赖氨酸减少至小于约10％重量的赖氨酸；例如约7％重量的赖氨酸，其大大改善了蛋白质来源的营养质量。
本发明的婴儿配方包含碳水化合物来源。尽管优选的碳水化合物来源是乳糖，但是可以应用婴儿配方中常规存在的任何碳水化合物来源，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物。碳水化合物来源优选贡献配方总能量的35至65％。
本发明的婴儿配方包含脂质来源。脂质来源可以是适合婴儿配方应用的任何脂质或脂肪。脂肪来源优选包括棕榈油精、高油的葵花子油和高油的红花油。还可以添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量含大量形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油类，例如鱼油或微生物油类。总之，脂肪含量优选例如贡献配方总能量的30至55％。脂肪来源优选具有n-6与n-3脂肪酸的比例为约5∶1至约15∶1，例如约8∶1至约10∶1。
婴儿配方还将包含营养显著量的日常饮食中必需的所有维生素和矿物质。对于某些维生素和矿物质，已经确定了最小需求量。婴儿配方中任选存在的矿物质、维生素和其它营养素的实例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯化物、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和L-肉碱。矿物质通常以盐形式添加。特别的矿物质和其它维生素的存在及量将取决于特定的婴儿群而不同。
如果需要，婴儿配方可以包含乳化剂和稳定剂，例如大豆卵磷脂、柠檬酸单和而甘油酯等。
婴儿配方可以任选包含其它可以具有有益效果的物质，例如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
最后，配方将包含总量在0.05至2g唾液酰基乳糖/100g配方的3’唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖，以及量在0.1至3g LNnT/100g配方的LNnT。3’唾液酰基乳糖∶6’唾液酰基乳糖的比例在5∶1至1∶2之间。
配方可以以任何适合的方法制备。例如，其可以通过将蛋白质、碳水化合物来源和脂肪来源以适合的比例一起混合来制备。如果应用，乳化剂可以包括在这一步。维生素和矿物质可以在这一步添加，但是通常是在后面添加的，以避免热降解。可以将任何亲脂的维生素、乳化剂等在混合前溶于脂肪来源中。然后可以用水(优选经过反渗透的水)混合，以形成液体混合物。水温方便地为约50℃至约80℃，以有助于成分的分散。可以应用商购可获得的液化剂(liquefier)形成液体混合物。如果终产物是液体形式，则在该阶段添加唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。如果终产物是粉末，如果需要，同样可以在该阶段添加寡糖。然后将液体混合物均化，例如分两个阶段。
然后可以将液体混合物热处理以减少细菌载量，例如通过快速将液体混合物加热至温度范围为约80℃至约150℃达约5秒至约5分钟。这可以通过蒸汽注射、高压灭菌器或通过热交换器(例如板式热交换器)来完成。
然后，可以将液体混合物冷却至约60℃至约85℃，例如通过快速冷却。然后可以再将液体混合物均化，例如分两个阶段，第一个阶段在约10MPa至约30MPa，并且第二个阶段在约2MPa至约10MPa。然后可以将均化的混合物进一步冷却，以添加任何热敏感的组分，例如维生素和矿物质。均化的混合物的pH和固体含量方便地在这一步调节。
将均化的混合物转移至适合的干燥装置(例如喷雾干燥器或冷冻干燥器)中并且转化为粉末。该粉末应当具有小于约15％重量的含湿量。唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖可以在这一步通过与益生菌株(如果应用)一起干燥混合添加。
如果优选液体产物，则可以将均化的混合物灭菌，然后无菌地填充至适合的容器中，或者可以先填充至容器中然后灭菌。
在另一个实施方案中，合成的营养组合物可以是添加物，其包含足以在个体中获得预期效果的量的唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。这种施用形式更适合较大的儿童和成人。唾液酸化的寡糖的日剂量优选从0.1至2g，并且N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖的日剂量优选从0.1至3g。添加物中包含的寡糖的量将取决于添加物如何施用而相应地选择。例如，如果添加物每天施用两次，则每个添加物可以包含0.05至1g唾液酸化的寡糖和0.05至1.5g N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。该添加物可以是例如片剂、胶囊剂、软锭剂或液体形式。添加物可以进一步包含保护性的水状胶质(例如胶、蛋白质、改良淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷酯类等)、吸附剂、载体、填充剂、共同化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、助流剂、掩味剂、增重剂、成凝胶剂和凝胶形成剂。添加物还可以包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
根据政府机构(例如USRDA)推荐，添加物可以进一步包含适合于口服或肠内施用的有机或无机载体物质以及维生素、矿物质痕量元素和其它微量营养物。
实施例1
本发明的婴儿配方组合物的实施例如下所示。该组合物仅通过举例说明的方式给出。
  营养物   每100kcal   每升
  能量(kcal)   100   670
  蛋白质(g)   1.83   12.3
  脂肪(g)   5.3   35.7
  亚油酸(g)   0.79   5.3
  α-亚麻酸(mg)   101   675
  乳糖(g)   11.2   74.7
  益生元(70％FOS，30％菊糖)(g)   0.64   4.3
  矿物质(g)   0.37   2.5
  Na(mg)   23   150
  K(mg)   89   590
  Cl(mg)   64   430
  Ca(mg)   62   410
  P(mg)   31   210
  Mg(mg)   7   50
  Mn(μg)   8   50
  Se(μg)   2   13
  维生素A(μg RE)   105   700
  维生素D(μg)   1.5   10
  维生素E(mg TE)   0.8   5.4
  维生素K1(μg)   8   54
  维生素C(mg)   10   67
  维生素B1(mg)   0.07   0.47
  维生素B2(mg)   0.15   1.0
  烟酸(mg)   1   6.7
  维生素B6(mg)   0.075   0.50
  叶酸(μg)   9   60
  泛酸(mg)   0.45   3
  维生素B12(μg)   0.3   2
  生物素(μg)   2.2   15
  胆碱(mg)   10   67
  Fe(mg)   1.2   8
  I(μg)   15   100
  Cu(mg)   0.06   0.4
  Zn(mg)   0.75   5
  3’唾液酰基乳糖(mg)   30   200
  6’唾液酰基乳糖(mg)   6   40
  LNnT(mg)   30   200

Claims (15)

1.合成的营养组合物，其适用于预防以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染后的继发感染，所述的营养组合物包含唾液酸化的寡糖和N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。
2.权利要求1的组合物，其中唾液酸化的寡糖选自3’唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖。
3.权利要求2的组合物，其包含3’唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖。
4.权利要求3的组合物，其中3’唾液酰基乳糖和6’唾液酰基乳糖的比例在5∶1至1∶2之间。
5.前述权利要求中任意一项的组合物，其中含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖选自乳-N-四糖和乳-N-新四糖。
6.前述权利要求中任意一项的组合物，其进一步包含益生菌株。
7.前述权利要求中任意一项的组合物，其是婴儿配方、第二阶段配方或成长乳。
8.权利要求7的组合物，其包含0.05至2g的唾液酸化的寡糖/100g组合物。
9.权利要求7或8的组合物，其包含0.1至3g的N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖/100g组合物。
10.权利要求7至9中任意一项的组合物，其进一步包含至少一种量为占组合物重量的0.3至10％的益生元。
11.权利要求1至6中任意一项的组合物，其是添加物并且其每单位剂量包含0.1至2g的唾液酸化的寡糖和0.1至3g的N-乙酰基-乳糖胺和/或含N-乙酰基-乳糖胺的寡糖。
12.权利要求1至11中任意一项的组合物在制备用于预防以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染后的继发感染的药物或治疗性营养组合物中的用途。
13.权利要求12的用途，其中以神经氨酸酶活性为特征的病毒感染是流感。
14.权利要求13的用途，其中继发感染是呼吸道感染。
15.权利要求12或13的用途，其中继发感染是中耳炎。
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