JP2019502736A

JP2019502736A - 経表皮水分損失を予防又は低減するための組成物

Info

Publication number: JP2019502736A
Application number: JP2018538187A
Authority: JP
Inventors: カリーヌブランチャード，; キアラネムブリニ，
Original assignee: Nestec SA
Current assignee: Nestec SA
Priority date: 2016-01-26
Filing date: 2017-01-26
Publication date: 2019-01-31
Anticipated expiration: 2037-01-26
Also published as: CN108472274A; EP3407878A1; US10751308B2; WO2017129643A1; JP6993340B2; US20190029981A1

Abstract

本発明は、ＳＦＣＡ成分、ＳＣＦＡ由来成分、又はこれらの混合物の妊婦又は授乳婦への使用であって、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患を予防若しくは治療するための、かつ／又は子若しくは母乳栄養児の皮膚バリア機能を増進するための、使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患を予防若しくは治療するための、かつ／又は子若しくは母乳栄養児の皮膚バリア機能を増進するための、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）成分の母体投与における使用に関する。

［背景技術］
皮膚の主要機能は、環境ストレスから身体を保護することと、脱水を防止することである。

ＴＥＷＬは、拡散及び蒸発プロセスによって体内から周囲雰囲気へと表皮層（皮膚）を通過する水の損失を特徴付けるために皮膚科学で使用される用語である。

皮膚バリア機能障害は最終的に皮膚全体の水分損失を招くことが十分に立証されていることから、ＴＷＥＬは、皮膚バリア機能の低下を評価するための最も生理学的な情報でもある。

経表皮水分損失は、遺伝的病因及び／又は環境病因を有し得る。具体的には、経表皮水分損失は、保護タンパク質発現の低下をもたらし、従って皮膚バリアの低下をもたらす、遺伝的多型の結果である可能性がある。皮膚炎症は、主に外部刺激によって引き起こされ、水分損失にもつながる可能性がある。遺伝的要素及び環境要素のいずれも、共に又は別々に、過度の経表皮水分損失をもたらし、最終的には、乾燥肌から湿疹等のより重篤な状態にまで及ぶ種々のＴＥＷＬ関連皮膚疾患を引き起こす可能性がある。

遺伝的要素を有する経表皮水分損失は、乾燥肌又は反応性皮膚又は湿疹を招き得る。この水分損失が環境要素を有し、例えば、皮膚を通じたアレルゲンへの曝露と関連する場合、アレルギー性湿疹／アトピー性皮膚炎、すなわちアレルギー感作を伴う湿疹をもたらし得る。

湿疹及び反応性皮膚の確立については、遺伝的素因（フィラグリン遺伝子又はＳＰＩＮＫ５等の遺伝子における多型）及び刺激物質（例えば、石鹸、不感蒸泄、ストレス、低温、羊毛、アレルゲン等）が、疾患の発症に通常必要である。湿疹に罹患している被験体は、通常、健常な被験体には皮膚刺激を生じない作用剤（石鹸、低温、不感蒸泄、ストレス、羊毛、アレルゲン等）に対して皮膚の反応を示す。

ＴＥＷＬ関連疾患では、表皮のバリア機能低下により、通常の水分損失率が増大する。従って、ＴＥＷＬ関連疾患は、主に、乾燥肌又は鱗屑性皮膚のような脱水表皮の症状を特徴とする。ヒトでは、ＴＥＷＬ関連疾患は、アトピー性皮膚炎（湿疹とも呼ばれる）及び／又は反応性皮膚（冬の発疹等）を伴うことが多い。ＴＥＷＬの増大及び皮膚炎症状態を伴うその他の疾患には、経年的老化、外傷、感染症、及び／又は火傷の場合のような重篤な損傷、乾癬、並びにさまざまな炎症性皮膚状態、例えば、酒さ及び口囲皮膚炎におけるアトピー性素因が含まれる。

このように、ＴＥＷＬの測定は、表皮層（皮膚）を通しての水分損失を測定する１つの手段であり、皮膚バリア機能及びその結果としての皮膚関連疾患発症リスクに関する最善のマーカーの１つとみなされる。

実際に、乳児の生後２日及び２カ月におけるＴＥＷＬ増大は、１歳における湿疹を予想し（Ｓｋｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌｗａｔｅｒｌｏｓｓａｔ２ｄａｙｓａｎｄ２ｍｏｎｔｈｓｐｒｅｄａｔｅｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓａｔ１ｙｅａｒ：ＭａｅｖｅＫｅｌｌｅｈｅｒｅｔａｌ．ＪＡＣＩ２０１４）、誕生から６カ月までの皮膚バリア機能の増進は、湿疹発症のリスクを大幅に低下（５０％）させる（Ｅｍｏｌｌｉｅｎｔｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓｋｉｎｂａｒｒｉｅｒｆｒｏｍｂｉｒｔｈｏｆｆｅｒｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＳｉｍｐｓｏｎＥＬ．ＪＡＣＩ２０１４）。

ＴＥＷＬ測定はまた、皮膚疾患の臨床結果を評価及び定量化するためにも使用できる。

従って、本発明の目的は、経表皮水分損失及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防又は治療のための母体投与用組成物を提供すること、及び／又は子若しくは母乳栄養児における皮膚バリア機能を増進することである。優先的に、この組成物は、妊婦及び／又は授乳婦に投与される。

［発明の概要］
本発明の目的は、経表皮水分損失及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防若しくは治療、並びに／又は乳児の皮膚バリア機能の増進という問題に対する、新規かつ代替的な解決策を提供することである。驚くべきことに、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、妊婦又は授乳婦に投与したとき、経表皮水分損失及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防若しくは治療において、及び／又は皮膚バリア機能の増進において、及び／又は授乳中の母親の子若しくは乳児の湿疹の予防に、有用であることが確認された。

経表皮水分損失及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の治療若しくは予防において有用な成分、並びに／又は皮膚バリア機能を増進するために有用な成分の評価は、母親が妊娠中にそのような成分を投与されたマウスの新生児で判断した。

従って、本発明は、ＳＣＦＡ成分又はＳＣＦＡ由来成分を含む、妊娠前及び妊娠中並びに／又は授乳中の母体投与のための組成物であって、経表皮水分損失及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防及び／若しくは治療に使用するための、かつ／又は子における皮膚（すなわち表皮層）のバリア機能を増進するための、組成物に関する。上記組成物を使用することにより、子において、経表皮水分損失の予防若しくは治療、皮膚バリア保護の増大、特にＴＥＷＬ関連疾患の予防若しくは治療、湿疹の予防若しくは治療、及び／又は反応性皮膚の予防若しくは治療がもたらされる。

本発明の母体組成物は、経口、経腸又は非経口経路により投与することができる。

母体用組成物はまた、栄養組成物、ペット用栄養組成物、経口栄養補給剤、又は医薬品であってもよい。特に、組成物は、妊娠中又は授乳中の母親に適応される。

母体用栄養組成物は、飲料製品、ヨーグルト製品、発酵乳、果汁、又はシリアルバー、粉乳組成物、パウチ、食品噴霧用の粉末、嚥下用の液滴からなる群から選択することができる。

母体用栄養組成物は、特定医療用食品、例えば、経口栄養補給のためのヘルスケア栄養組成物としての液体溶解用粉末又はピル若しくはカプセル、経腸栄養補給のための栄養製品、又は非経口栄養補給製品であり得る。更に、この母体用組成物は、栄養補給剤としてＳＣＦＡのみを含有することができる。

一態様において、本発明は、母体用組成物が投与された女性の、子又は母乳栄養児において、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の治療的予防及び／若しくは治療に使用するための、かつ／又は皮膚バリア機能の増進に使用するための、上記のような母体用組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、本発明による母体用組成物の非治療的使用であって、母体用組成物が投与された妊婦又は授乳婦の子又は母乳栄養児において、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／ＴＥＷＬ関連疾患を予防及び／若しくは治療するための、かつ／又は皮膚バリア機能を増進するための、非治療的使用を提供する。

妊娠中にＳＣＦＡを飲料水中に与えられた母親から生まれた３日齢の仔における経表皮水分損失を示す図である（実施例１の結果）。妊娠中に発酵性繊維イヌリンを含む食餌を与えられた母親から生まれた５日齢の仔における経表皮水分損失を示す図である（実施例２の結果）。発酵性繊維を投与した成体マウスにおけるＳＦＣＡ測定値を示す図である（実施例３の結果）。

［定義］
用語「乳児」は、月齢１８カ月未満の小児を指す。

用語「出生児」又は「子」は本発明により、本発明による母体用組成物を、受胎前及び／又は妊娠中及び／又は授乳中のいずれかに摂取した母親から生まれた、月齢１８カ月未満の子供を指す。

用語「母乳栄養児」又は「母乳哺育児」は、本発明による母体用組成物を、受胎前及び／又は妊娠中及び／又はかかる乳児への母乳哺育中に摂取した母親から生まれた、月齢１８カ月未満の子供を指す。

「経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）」は、拡散及び蒸発プロセスによって、体内（動物又は植物）から周囲雰囲気へと表皮層（皮膚）を通過する水の量として定義される。ＴＥＷＬの症状は、特に、乾燥肌又は鱗屑性皮膚である。

本発明による「経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）測定」は、子におけるＴＥＷＬの測定を意味する。ＴＥＷＬ測定は、表皮層のバリア機能性を評価する上で非常に重要である。ＴＥＷＬの正常速度は、外傷、感染、及び／又は火傷の場合のような重篤な損傷によって損なわれる。角質層及び表皮層の損傷は、物理的脆弱性をもたらすだけでなく、過度の水分損失率ももたらす。ヒト成人前腕におけるＴＥＷＬの正常速度は７±３ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２である。新生児では、皮膚が未熟であるために、ＴＥＷＬがより高い。本発明の意味で、コントロールマッチした母集団を３ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２超えるＴＥＷＬ速度は、異常であり、皮膚（すなわち、表皮層）の疾患を示すとみなされる。

「ＴＥＷＬ関連疾患」は、ＴＥＷＬが異常に増大した皮膚状態である。ＴＥＷＬ関連疾患としては、乾燥肌、湿疹／アトピー性皮膚炎、反応性皮膚、火傷、乾癬、皮膚炎、酒さ及び特発性皮膚炎症が挙げられるがこれらに限定されない。これらの状態の病因は、表皮分化複合体の遺伝子（例えば、フィラグリン、インボルクリン、ｓｐｒｒ）によってエンコードされるタンパク質及び密着接合に関与するタンパク質等の、皮膚バリア機能に高度に関与するタンパク質の発現減少につながる遺伝子多型と高い頻度で関連する。従って、本発明は、湿疹若しくは反応性皮膚、又は反応性皮膚によって引き起こされる症状、火傷、乾癬、皮膚炎、酒さ及び特発性皮膚炎症、乾燥肌若しくは鱗片状皮膚の予防又は治療に関する。

「バリア機能」又は「皮膚バリア保護」又は「皮膚バリア機能」は、作用剤、アレルゲン、微生物、又は水が表皮層を通って移行するのを防止するための（表皮）バリアの機能である。

用語「湿疹」及び「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、本発明において互換可能に使用される。湿疹は、炎症性、慢性再発性、非伝染性及び掻痒性（痒みを生じる）の皮膚疾患である。湿疹患者の皮膚は、刺激物質、食品及び環境アレルゲンに対して容易に過剰反応し、発赤、鱗状、及び強い痒みをもたらす（反応性皮膚になる）。また、細菌による表面感染に対しても脆弱になる。ヒト被験体では、関節の屈曲面の皮膚が影響を受けることが多い。症状は人によってさまざまであるが、通常は、赤み、炎症、及び痒みのある発疹として現れ、短時間で痛みのある隆起へと進行し得る。皮膚は、より敏感になる傾向があり、肥厚化、割れ、乾燥化又は鱗状になる場合がある。表皮バリア機能不全は、アトピー性皮膚炎の生理病理学に関する説明であると考えられる。構造タンパク質、表皮プロテアーゼ、及びプロテアーゼ阻害剤をエンコードする特定の遺伝子における変化は、欠陥のある表皮バリアの素因であり、アトピー性皮膚炎の発症リスクを増大させる。遺伝的バリア欠陥及び環境侵襲の両方とアトピー性皮膚炎を有するバリアとの間の強力な関連性は、表皮バリア機能不全がこの疾患の発生における初期事象であることを示唆する。

局所治療によるバリア機能増進は、現在の湿疹予防又は治療の臨床的アプローチである。バリア機能の重要な指標は、ＴＥＷＬである。ＳＣＦＡ又はヒトの体内でＳＣＦＡを生じる成分を妊婦に投与することによって子のＴＥＷＬを低下でき、これにより湿疹を治療できると想定される。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、この効果は、皮膚の密着接合系を改善することによって媒介され得ると考えている。

本発明の文脈において、「短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）」という表現は、プロピオン酸、ギ酸、酢酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸及び／又はイソ吉草酸、及びこれらの生理学的に許容可能な塩（例えば、プロピオネート、ホルメート、アセテート、ブチレート、バレレート、イソブチレート、及びイソバレレートのカルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニウム塩）、又はこれらの混合物を識別する。

ＳＣＦＡは、主に発酵によって合成され、乳脂肪又は酢等のいくつかの食品内に天然に存在する。ヒトでは、ＳＣＦＡは、腸内の胃腸ひだ（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔａｃｋ）で産生され、主な産生部位は、微生物密度から、結腸である。ＳＣＦＡは、結腸中の発酵可能物質の代謝物であり、主に複合糖質又は発酵性繊維、例えば、ラクトース、プレバイオティクス及びオリゴ糖から誘導されるが、タンパク質発酵からも誘導され得る。

本発明の文脈において、「短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）成分」という表現は、上記定義によるＳＣＦＡによって本質的に構成される成分、並びに上記定義によるＳＣＦＡを本来含有する成分を識別する。この第２の分類のＳＣＦＡ成分の非限定例は、例えば乳製品及び酢である。

本発明の文脈において、「ＳＣＦＡ由来成分」という表現は、哺乳動物／動物／微生物代謝によって、想定する被験体のヒト／動物の体内にＳＣＦＡを生じる成分を識別する。ＳＣＦＡ由来成分の非限定例は、
１種以上のＳＣＦＡを組み込んだモノ−、ジ−及びトリ−アシルグリセロール誘導体等のグリセロール誘導体、例えばトリブチリン、トリアセチン、トリプロピオニン；
１つ以上のアシル鎖がＳＣＦＡからなるリン脂質誘導体、例えば、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノール（ｐｈｏｓｐａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌ）；
ＳＣＦＡの有機エステル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルエステル（そのようなＳＦＣＡ有機エステルの非限定例は、エチルブタノエート、エチルプロピオネート、エチルアセテート等である）；このようなエステルは、天然物でもよく、又は化学反応によって、例えば、ＳＣＦＡと適切なアルコール（例えば、エチルアルコール）との縮合により、得られてもよい；
ＳＣＦＡを組み込んだ繊維又はタンパク質、例えば、ブチレート化又はアセチル化された繊維、例えば、ブチレート化又はアセチル化されたデンプン；
発酵性繊維、例えば発酵性オリゴ糖及びデンプンである。発酵性繊維としては、限定するものではないが、ペクチン、粘漿剤、ガム、ガラクトオリゴ糖、オリゴフルクタン、イヌリン、ポリフルクトース、アラビノガラクトン、ヘミセルロース、オリゴ糖又はこれらの混合物が挙げられる。

ＳＣＦＡ由来成分は、ヒト又は動物の体内で生じる種々のメカニズムに従ってＳＣＦＡを生成し得る。

例えば、ＳＣＦＡを組み込むグリセロール及びトリグリセリド誘導体は、小腸で起こる消化によって、ヒト又は動物の腸でＳＣＦＡを生成し得る。

例えば、発酵性繊維は、天然に存在する微生物叢により達成される発酵によって、ヒト又は動物の腸、特に結腸においてＳＣＦＡを生成し得る。

例えば、ＳＣＦＡを組み込む繊維又はデンプンは、小腸又は大腸で起こる消化に続き、結腸中に天然に存在する微生物叢により達成される繊維の非消化部分の発酵によって、ヒト又は動物の腸でＳＣＦＡを生成し遊離させ得る。

このＳＦＣＡ成分及び／又はＳＣＦＡ由来成分は、遊離成分の形態で本発明の母体用組成物に組み込まれてもよく、又は例えば風味のインパクトを軽減するために、封入体の形態で組成物に組み込まれてもよい。

本発明の目的で、用語「治療すること」又は「治療」は、哺乳動物、特に動物又はヒトが罹患する症状、特に皮膚疾患の症状を低減若しくは緩和すること、及び／又は皮膚疾患の管理を補佐することを意味する。用語「治療」及び「治療すること」は、皮膚の回復を促進又は支援して、例えば、皮膚の外観及び状態を改善することを更に意味する。

用語「予防」又は「予防すること」は、症状の発症を止めること、又は哺乳動物、特に動物又はヒトが罹患するかかる症状の重篤度を低減することを意味する。更に、用語「予防」又は「予防すること」は、症状の発症を遅延させることを意味する。

用語「皮膚バリア機能を増進すること」は、皮膚のバリア機能が強化されることを意味する。皮膚バリア機能は、皮膚科診療室において経表皮水分損失を測定することによって評価される。従って、「皮膚バリア機能を増進すること」は、表皮層を通じた作用剤、アレルゲン、微生物、又は水の移行を減少させる。特に、このバリア機能の増進は、表皮細胞層間の間質の縮小によって媒介され得る。これは、密着接合の数を増大させること、及び／又は表皮細胞間の密着接合の質を向上させること、及び／又は表皮分化複合体のタンパク質（フィラグリン、ｓｐｒｒ、ＮＩＣＥ、インボルクリン、ロリクリン等）の発現増大によって行うことができる。

本明細書において使用する場合、用語「栄養組成物」は、完全栄養組成物、部分的又は不完全栄養組成物、栄養補給剤、及び疾患又は状態に特化した栄養組成物を含むがこれらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「母体用組成物」は、哺乳動物、特に女性において、妊娠前、妊娠中及び／又は妊娠後に行われ得る母体投与のための組成物及び／又は栄養組成物を指す。この組成物の母親への投与は、受胎前、妊娠中又は授乳中に予防のために開始される。あるいは、母乳栄養児に症状があるときに、治療のために母親への投与を開始することができる。受胎前、妊娠中又は授乳中にこの母体用組成物を母親に投与することで、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患が予防及び／若しくは治療され、かつ／又は母体用組成物が投与された女性の、子又は母乳栄養児における皮膚バリア機能が増進される。

本明細書で使用するとき、用語「栄養補給剤」、又は「栄養補助食品」は、個体が他の方法では十分な量を摂取できない可能性のある栄養素を、その個体に提供する、栄養製剤を指す。

補給剤は、例えば、ピル、錠剤、トローチ剤（ｌｏｇｅｎｇｅｒ）、咀嚼カプセル若しくは錠剤、錠剤又はカプセル、又は水に溶解させるか若しくは食品にふりかけることができる粉末補給剤の形態で提供することができる。最も好ましいのは、液体に溶解すること又は食品にふりかけることができ、最も好ましくは水に溶解することができる、粉末補給剤である。このような補給剤は、典型的には、被験体の全栄養需要の大部分に相当するものではないが、選択された栄養素を提供する。典型的には、被験体の１日の必要エネルギーの０．１％、１％、５％、１０％、又は２０％を超えない。

本明細書で使用するとき、用語「食品製品」は、被験体、例えば、ヒト又は動物に、安全に摂取され得る任意の種類の製品を指す。このような食品製品は、固体形態、半固体形態、又は液体形態であってよく、１種以上の栄養素、食品、又は栄養補給剤を含み得る。例えば、食品製品は、次の栄養素及び微量栄養素を更に含み得る：タンパク質源、脂質源、炭水化物源、ビタミン及びミネラル。組成物はまた、抗酸化物質、安定剤（固体形態で提供される場合）又は乳化剤（液体形態で提供される場合）も含有し得る。

用語「機能性食品製品」は、本明細書で使用するとき、個体に追加的な健康増進又は疾病予防機能を提供する食品を指す。

用語「乳製品」は、本明細書で使用するとき、雌牛、ヤギ、ヒツジ、ヤク、ウマ、ラクダ、及びその他の哺乳動物等の動物から産出された食品製品を指す。乳製品の例は、低脂肪乳（例えば、脂肪分０．１％、０．５％又は１．５％）、無脂肪乳、粉乳、全乳、全乳製品、バター、バターミルク、バターミルク製品、スキムミルク、スキムミルク製品、高乳脂肪製品、コンデンスミルク、クリームフレッシュ、チーズ、アイスクリーム、及び菓子製品、プロバイオティクス飲料又はプロバイオティクスヨーグルト型飲料である。

用語「医薬処方物」又は「医薬組成物」は、本明細書で使用するとき、少なくとも１種の薬学的活性剤、化学物質、又は薬剤を含む組成物を指す。医薬処方物は、固体形態又は液体形態であってよく、当業者により識別され得る少なくとも１種の追加の活性剤、担体、ビヒクル、賦形剤、又は助剤を含み得る。医薬処方物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、又はシロップ剤の形態とすることができる。用語「飲料製品」は、本明細書で使用するとき、個体が安全に摂取し得る液体又は半液体形態の栄養製剤を指す。

用語「ペットフード製品」は、本明細書で使用するとき、ペットによる摂取を意図した栄養製剤を指す。ペット、又はコンパニオンアニマルは、本明細書で言及するとき、犬、猫、鳥、魚、マウス、ラット、及びモルモット等のげっ歯類、ウサギ等から選択される動物として理解されるべきである。

［発明を実施するための形態］
項の見出しは主題を明確化するためのものであり、主題を限定するものと解釈すべきではない。値の範囲が開示されている場合、各個別の値、特に各整数は、その範囲に含まれるものとみなされる。別段の記載がない場合、％で表す値は、重量／重量（ｗ／ｗ）の値に関する。

驚くべきことに、妊婦又は授乳婦に投与されたＳＣＦＡは、経表皮水分損失の減少に有用であり、かつ／又はＴＥＷＬ関連疾患を予防又は治療し、かつ／又は授乳中の母の、子又は母乳栄養児における皮膚バリア保護の増進に有用であることが確認された。

これは、ＴＥＷＬの測定を可能にした湿疹のマウスモデルで確認された。従って、ＳＦＣＡは、経表皮水分損失、ＴＥＷＬ関連疾患、湿疹の治療若しくは予防、又は概して皮膚バリア機能の増進に使用できると結論付けることができる。理論に束縛されるものではないが、ＳＣＦＡは、表皮細胞層内の密着接合の数を増大するか又は質を向上することによって、表皮バリア機能を増大すると考えられる。

母体用組成物
本発明の組成物は、少なくとも１種の上記定義によるＳＣＦＡ成分、又は１種のＳＣＦＡ由来成分又はこれらの混合物を含む。

母体用組成物は、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、又は少なくとも４種の上記定義によるＳＣＦＡ成分又はＳＣＦＡ由来成分を含むことができる。

母体用組成物は、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、又は少なくとも４種のＳＣＦＡ成分、ＳＣＦＡ由来成分又はこれらの混合物を含むことができる。

組成物は、ＳＣＦＡのみ（１００％）を含むことができる。

一実施形態において、ＳＣＦＡは、プロピオン酸、ギ酸、酢酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸、及びイソ吉草酸；生理学的に許容可能なこれらの塩（例えば、プロピオネート、ホルメート、アセテート、ブチレート、バレレート、イソブチレート、及びイソバレレートのカルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニウム塩；及びこれらの混合物からなる群において選択される。

別の実施形態では、ＳＣＦＡは、プロピオン酸、酢酸、酪酸；生理学的に許容可能なこれらの塩（例えば、プロピオネート、アセテート、ブチレート、のカルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、アンモニウム塩；及びこれらの混合物からなる群において選択される。

ＳＣＦＡが栄養組成物に含まれる場合、組成物は、１〜１００％、１０〜９０％、２０〜８０％、３０〜７０％、４０〜６０％のＳＣＦＡ成分及び／又はＳＣＦＡ由来成分を含むことができる。

一実施形態において、ＳＣＦＡ由来成分は、
１種以上のＳＣＦＡを組み込んだモノ−、ジ−及びトリ−アシルグリセロール誘導体等のグリセロール誘導体、例えばトリブチリン、トリアセチン、トリプロピオニン；
１つ以上のアシル鎖がＳＣＦＡからなるリン脂質誘導体、例えば、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノール（ｐｈｏｓｐａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌ）；
ＳＣＦＡの有機エステル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルエステル（そのようなＳＦＣＡ有機エステルの非限定例は、エチルブタノエート、エチルプロピオネート、エチルアセテート等である）；このようなエステルは、天然物でもよく、又は化学反応によって、例えば、ＳＣＦＡと適切なアルコール（例えば、エチルアルコール）との縮合により、得られてもよい；
ＳＣＦＡを組み込んだ繊維又はタンパク質、例えば、ブチレート化又はアセチル化された繊維、例えば、ブチレート化又はアセチル化されたデンプン；
発酵性繊維、例えば発酵性オリゴ糖及びデンプンからなる群において選択される。発酵性繊維としては、限定するものではないが、ペクチン、粘漿剤、ガム、ガラクトオリゴ糖、オリゴフルクタン、イヌリン、ポリフルクトース、アラビノガラクトン、ヘミセルロース、オリゴ糖又はその混合物；
又はこれらの混合物が挙げられる。

一実施形態において、ＳＣＦＡ由来成分は、発酵性繊維である。更なる実施形態では、ＳＣＦＡ由来成分は、ペクチン、粘漿剤、ガム、ガラクトオリゴ糖、オリゴフルクタン、イヌリン、ポリフルクトース、アラビノガラクトン、ヘミセルロース、オリゴ糖及びこれらの混合物からなる群において選択される発酵性繊維である。

製剤
上記の母体用組成物は、液体又は固形形態で配合することができる。組成物は、本開示を読めば当業者が特定することができる少なくとも１種の更なる活性作用物質、担体、ビヒクル、賦形剤、又は補助剤を更に含むことができる。

母体用組成物は、栄養組成物、経口栄養補給剤又は医薬品の形態であることができる。栄養組成物、栄養補給剤又は医薬品は、本発明の組成物又はキットを含み得る。

組成物の全ての成分を混合することができ、あるいは組成物は、成分又は成分のグループが別々に提供され、女性がまとめて摂取することを意図した部分のキットの形態で提供することができる。

好ましくは、本発明の母体用組成物は、妊娠を希望する女性に、例えば妊娠又は希望する妊娠に先立ち少なくとも１、２、３又は４カ月間投与される。組成物が妊婦又は授乳婦に投与される場合、当該組成物は、妊娠中及び／又は授乳中に、好ましくは少なくとも４週間、好ましくは少なくとも８週間、より好ましくは少なくとも１２週間、より好ましくは少なくとも１６週間、より好ましくは少なくとも２０週間、より好ましくは少なくとも２４週間、より好ましくは少なくとも２８週間、更により好ましくは少なくとも３６週間投与される。

受胎前、妊娠中又は授乳中にこの母体用組成物を母親に投与することで、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患が予防及び／若しくは治療され、かつ／又は母体用組成物が投与された女性の、子又は母乳栄養児における皮膚バリア機能が増進される。

母体用組成物は、全ての成分を女性に投与するのに適したいかなる形態であってもよい。例えば、乳又は水で再構成する粉末状栄養組成物、食品製品、機能性食品製品、飲み物（飲料）、乳製品、医薬処方物、ペットフード製品、栄養補給剤又はニュートラシューティカルズの形態であることができる。

栄養組成物
完全栄養組成物（すなわち、必須の主要栄養素及び微量栄養素を全て含有するもの）は、想定される被験体のための唯一の栄養供給源として使用することができる。患者は、その栄養所要量の１００％をそのような完全栄養組成物から得ることができる。部分的又は不完全栄養組成物は、必須の主要栄養素及び微量栄養素の全て含有するわけではなく、想定される被験体のための唯一の栄養供給源として使用することができない。

部分的又は不完全栄養組成物は、栄養補給剤として使用することができる。経口栄養補助組成物は、特許請求されている組成物の必須の活性成分（ＳＣＦＡ）を主に又はそれだけを含有し、想定される被験体の通常の栄養食に加えて摂取され得る。

栄養組成物は、妊娠又は授乳に適応された下記の栄養素又は微量栄養素を追加的に含んでもよい：
１）タンパク質源；
２）オメガ３及び／又はオメガ６多価不飽和脂肪酸（ＤＨＡ、ＤＧＬＡ、ＥＴＡ、ＥＰＡ、ＧＬＡ、ＳＤＡ）等の機能性脂肪酸、多価不飽和脂肪酸を含有する油又はこれらの組み合わせを含有及び／又は包含する脂質源；
３）炭水化物源；
４）ビタミン及びミネラル。組成物はまた、抗酸化物質、安定剤（固体形態で提供される場合）、又は乳化剤（液体形態で提供される場合）を含有してもよい。

更なる実施形態において、栄養組成物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、塩化物、鉄、亜鉛、銅、マンガン、フッ化物、クロム、モリブデン、セレン、ヨウ素又はこれらの任意の組み合わせ等のミネラルを含んでもよい。

更なる実施形態において、栄養組成物は、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、パントテン酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、葉酸、ビオチン及びコリン又はこれらの任意の組み合わせ等の更なるビタミンを含む。

本発明の栄養組成物は、プロバイオティクス菌株等の少なくとも１種のプロバイオティクス（又はプロバイオティクス株）を更に含むことができる。

最も一般的に使用されるプロバイオティク微生物は、主として、以下の属の細菌及び酵母である：ラクトバシラス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．）、及びサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）。

いくつかの特定の実施形態において、プロバイオティクスは、プロバイオティクス菌株である。いくつかの特定の実施形態において、これは特にビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）及び／又は乳酸菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ）である。

好適なプロバイオティック細菌株としては、ＶａｌｉｏＯｙ（フィンランド）からＬＧＧの商標で入手可能なラクトバチルス・ラムノーサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓ）ＡＴＣＣ５３１０３、ラクトバチルス・ラムノーサスＣＧＭＣＣ１．３７２４、ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐａｒａｃａｓｅｉ）ＣＮＣＭＩ−２１１６、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＮＣＭＩ−１２２５、ＢＬＩＳＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬｉｍｉｔｅｄ（ニュージーランド）からＫＩ２の表記で販売されているストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）ＤＳＭ１３０８４、なかでもＣｈｒｉｓｔｉａｎＨａｎｓｅｎｃｏｍｐａｎｙ（デンマーク）からＢｂ１２の商標で販売されているビフィドバクテリウム・ラクチス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌａｃｔｉｓ）ＣＮＣＭ１−３４４６、森永乳業株式会社（日本）からＢＢ５３６の商標で販売されているビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｏｎｇｕｍ）ＡＴＣＣＢＡＡ−９９９、ＤａｎｉｓｃｏからＢｂ−０３の商標で販売されているビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅ）、森永からＭ−１６Ｖの商標で販売されているビフィドバクテリウム・ブレーベ、Ｐｒｏｃｔｅｒ＆ＧａｍｂＩｅＣｏ．からＢｉｆａｎｔｉｓの商標で販売されているビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｆａｎｔｉｓ）、及びＩｎｓｔｉｔｕｔＲｏｓｅｌｌ（Ｌａｌｌｅｍａｎｄ）からＲ００７０の商標で販売されているビフィドバクテリウム・ブレーベが挙げられる。

本発明による栄養組成物は、乾燥重量基準で、組成物１ｇ当たり１０ｅ３〜１０ｅ１２ｃｆｕのプロバイオティクス株、より好ましくは１０ｅ７〜１０ｅ１２ｃｆｕ、例えば１０ｅ８〜１０ｅ１０ｃｆｕのプロバイオティクス株を含んでもよい。

一実施形態では、プロバイオティクスは生存可能である。別の実施形態では、プロバイオティクスは、複製しないか又は不活性化される。いくつかの他の実施形態では、生存プロバイオティクスと不活性化プロバイオティクスの両方が存在し得る。

本発明の栄養組成物は、好ましくは病原性連鎖球菌、ヘモフィルス属、モラクセラ及びブドウ球菌に対する、少なくとも１種のファージ（バクテリオファージ）又はファージの混合物を更に含むことができる。

更なる実施形態では、栄養組成物は、経口栄養補給のためのヘルスケア栄養組成物等の特定医療用食品、及び／又は経腸若しくは非経口栄養補給のための栄養製品である。後者の場合、非経口栄養補給に好適な成分だけを含むはずである。非経口栄養補給に好適な成分は、当業者に既知である。特に、非経口栄養補給組成物は、ＳＣＦＡ成分又はＳＣＦＡ由来成分を純粋又は実質的に純粋な形態で含有するが、この組成物は、非経口栄養に適していることが知られている他の成分も含むことができる。

キット
上記の組成物はまた、キットとして提供されてもよい。こうしたキットにおいて、上記組成物の成分の全て又は一部は、別々の（すなわち混合されていない）形態で提供される。本発明のキットは、一方でＳＣＦＡ成分、ＳＣＦＡ由来成分又はこれらの混合物を、他方で任意の他の成分を、別々の形態で含むことができる。本発明のキットは、別々の形態で提供される少なくとも２種又は３種のＳＣＦＡ成分、ＳＣＦＡ由来成分又はこれらの混合物を含むことができる。代替の実施形態において、キットは、上記組成物の成分のそれぞれを別々の形態で含むことができる。

治療的使用及び方法
本発明の母体用組成物又はキットは、授乳中の母親の子及び／又は母乳栄養児における、経表皮水分損失の予防若しくは治療、及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防若しくは治療、及び／又は疾患に罹患していない被験体と比べて増大したＴＥＷＬによって特徴付けられる皮膚疾患の予防若しくは治療において、かつ／又は皮膚バリア機能を増進するために、使用することができる。

一実施形態において、本発明の母体用組成物又はキットは、湿疹若しくは反応性皮膚の治療及び／又は予防において、又は皮膚バリア機能（すなわち、表皮バリア機能）を増進するために、使用することができる。組成物又はキットは、ＴＥＷＬの増大を予防及び／又は治療することができる。組成物又はキットは、被験体のＴＥＷＬ値が、疾患に罹患していない被験体のＴＥＷＬと実質的に同一であるか又は近い状態を維持するように、ＴＥＷＬの増大を防止することができる。

成人（例えば、前腕）及びげっ歯類等の動物における正常なＴＥＷＬ測定値は７±３ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２である。乳児の正常値は、乳児の年齢及び皮膚の成熟度に依存する。異常なＴＥＷＬ測定値は、対照集団のＴＥＷＬ測定値を３ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２上回ることとして定義される。従って、１０ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２を超えていた（例えば、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５）前回のＴＥＷＬレベルに対してＴＥＷＬを３ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２低下させることは、ＴＥＷＬ疾患の治療に関連するとみなされる。特に、１０ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２を超えていた前回のＴＥＷＬレベルを０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、５．０又は１０．０低下させて、７±３ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２に近いか又はこの範囲内の値にすることは、ＴＥＷＬの治療に関連するとみなされる。

本発明の組成物又はキットはまた、疾患に罹患していない被験体と比べて増大したＴＥＷＬによって特徴付けられる皮膚疾患の治療的予防及び／又は治療のための方法においても使用することができる。

組成物及びキットは、経口投与に適した形態で提供し、適宜投与することができる。経口投与が好ましい。投与は、受胎前、妊娠中又は授乳中に、予防のために開始することができる。あるいは、母乳栄養児に症状があるときに、治療のために母親への投与を開始することができる。投与は、毎日、週１〜６日、週２〜５日、週３〜４日で、最低１週間、最長３年間実施する。投与は、１日１回、１日２回、又は１日４回までとすることができる。

実施形態では、組成物は、ヒト被験体、すなわち妊娠前又は妊娠中の女性、又は授乳中の女性による摂取を意図している。

別の実施形態では、組成物は、動物、好ましくは猫又は犬による摂取を意図している。

非治療的使用及び方法
本発明の母体用組成物又はキットは、授乳中の母親の子及び／又は母乳栄養児における経表皮水分損失の予防若しくは治療、及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防若しくは治療、及び／又は該疾患に罹患していない被験体と比べて増大したＴＥＷＬによって特徴付けられる皮膚疾患の予防若しくは治療において、かつ／又は皮膚バリア機能を増進するために、非治療的に使用することができる。

一実施形態では、本発明の母体用組成物又はキットは、湿疹若しくは反応性皮膚の治療及び／又は予防において、又は皮膚バリア機能（すなわち、表皮バリア機能）を増進するために、非治療的に使用することができる。組成物又はキットは、ＴＥＷＬの増大を予防及び／又は治療することができる。

一実施形態では、組成物は、ヒト被験体、すなわち妊娠前又は妊娠中の女性、又は授乳中の女性による摂取を意図している。

製造方法
上記の組成物の製造方法が提供され、該方法は、上記ＳＣＦＡ成分若しくはＳＣＦＡ由来成分のうちの少なくとも１種又はそれらの混合物を用意することと、脂肪、タンパク質、炭水化物又は生理学的に許容される賦形剤からなる群から選択される少なくとも１種の更なる成分を任意選択的に添加することと、少なくとも１種の栄養素又は微量栄養素を任意選択的に添加することと、担体及び／又は水を添加することと、を含む。

当業者であれば、本明細者に開示される本発明の全ての特徴を自由に組み合わせることができることを理解するであろう。特に、本発明の異なる実施形態について記述されている特徴を組み合わせることができる。本発明の更なる利点及び特徴は、図面及び実施例から明らかである。

実施例１：ＳＣＦＡの母体投与による子の経表皮水分損失の低下
雄のＢａｌｂ／ｃマウス１匹と雌のＢａｌｂ／ｃマウス２匹とを繁殖ペアとした。
妊娠１日目から、雌マウスに、２００ｍＭの酢酸ナトリウム又はプロピオン酸ナトリウムを飲料水で不断給餌した。投与量は、それぞれ０．０５〜０．１及び０．０５〜０．０８ｇ／マウス／日に相当する。対照雌マウスには、通常の飲料水を与えた。
同腹仔について、ケージを１８〜２４日目に観察した。仔が生まれるとすぐに、母親に通常の飲料水を再開した。実験中、１グループ当たり６〜７匹の仔が含まれた。
生後３日目にＴＥＷＬメーター法により経表皮水分損失を測定し、ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２単位で得た（ベースラインＴＥＷＬ）。

図１に示す結果からわかるように、アセテート又はプロピオネート等のＳＣＦＡを妊婦に投与すると、生後１日の子の経表皮水分損失が有意に低下した。

実施例２：妊娠マウスへの発酵性繊維投与による子の経表皮水分損失の低下
雄のＢａｌｂ／ｃマウス１匹と雌のＢａｌｂ／ｃマウス２匹とを繁殖ペアとした。
妊娠１日目から、雌マウスに３０％イヌリン強化した食餌を与えた。対照雌マウスには、非発酵性繊維のセルロースで３０％強化した食餌を与えた。
同腹仔について、ケージを１８〜２４日目に観察した。仔が生まれるとすぐに、全ての母親に４％の混合繊維を含む通常の食餌を再開した。実験中、１グループ当たり５匹の仔が含まれた。
生後５日目にＴＥＷＬメーター法により経表皮水分損失を測定し、ｇ・ｈ^−１・ｍ^−２単位で得た（ベースラインＴＥＷＬ）。

図２に示す結果からわかるように、イヌリンを投与すると、発酵性繊維を含まない対照食と比較して、生後１日の子の経表皮水分損失が低下した。

実施例３：成体マウスへの発酵性繊維投与によるＳＣＦＡ増大
Ｂａｌｂ／ｃマウスに、離乳（生後２１日）から４週間にわたり、３０％の発酵性繊維イヌリンで強化した食餌又は３０％のセルロースを含有する対照食を与えた。
離乳の４週間後に便を採取し、気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ；ＳＣＦＡの量、μｍｏｌ／ｇ湿潤重量）によりＳＣＦＡの存在量を測定した。ＳＣＦＡとして、アセテート、プロピオネート、ブチレート、バレレート、イソブチレート、及びイソバレレートを測定した。結果を図３に示す。
測定は、次のプロトコルに基づいて実施した：酸性溶液（ｐＨ２．０〜２０３．０）中のＳＣＦＡを、極性固定相で被覆されたＧＬＣカラムで分離した。これにより、試料の調製が最小限でよく（誘導体化なし）、塩基性ＦＩＤ検出が直接できる。ＳＣＦＡは、ＨｇＣｌ２を含有する酸性リン酸緩衝剤を用いて、便から抽出した。

イヌリン供給マウスの便では、セルロース供給マウスと比べて、ＳＣＦＡ産生の増大が認められた。従って、ＳＣＦＡ、より具体的にはアセテート及びブチレートの増大は、妊婦においても、子におけるＴＷＥＬの減少に関与すると予想される。理論に束縛されるものではないが、これは、ＳＣＦＡ又はＳＣＦＡから誘導される二次的種の胎仔への移行が起こり得ること、及び増進された皮膚バリア機能を有するように子の皮膚生理学に刷り込まれることを示唆する。

Claims

少なくともＳＦＣＡ成分若しくは少なくともＳＣＦＡ由来成分又はこれらの混合物を含む母体用組成物であって、前記母体用組成物が投与された女性の、子又は母乳栄養児において、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防及び／若しくは治療に使用するための、かつ／又は皮膚バリア機能の増進に使用するための、母体用組成物。
前記母体用組成物が投与された女性の、子又は母乳栄養児において、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の治療的予防及び／若しくは治療に使用するための、かつ／又は皮膚バリア機能の増進に使用するための、請求項１に記載の母体用組成物。
アトピー性皮膚炎、乾燥肌若しくは反応性皮膚、又は皮膚の脱水等のＴＥＷＬ関連疾患の予防又は治療に使用するための、請求項１又は２に記載の母体用組成物。
前記ＳＣＦＡ成分及び／又はＳＣＦＡ由来成分が、アセテート、プロピオネート、ブチレート、発酵性繊維若しくはオリゴ糖、又はこれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記ＳＣＦＡ成分及び／又はＳＣＦＡ由来成分が、アセテート、プロピオネート、又はこれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の母体用組成物。
妊娠中及び／又は授乳中に母体投与するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記子における経表皮水分損及び／又はＴＥＷＬ関連疾患の予防のために、及び／又は皮膚バリア機能の増進のために、妊娠中に母体投与するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記ＳＣＦＡ成分又はＳＣＦＡ由来成分が、酢、又はバター等の乳脂肪由来食品である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記組成物が、経口投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記組成物が、多価不飽和脂肪酸を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記組成物が、プロバイオティクスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記組成物が、多価不飽和脂肪酸及びプロバイオティクスを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記組成物が、栄養組成物、経口栄養補給剤又は医薬品である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の母体用組成物。
前記栄養組成物が、飲料製品、ヨーグルト製品、発酵乳、果汁、又はシリアルバーからなる群から選択される、請求項１３に記載の母体用組成物。
少なくともＳＣＦＡ成分若しくは少なくともＳＣＦＡ由来成分又はこれらの混合物を含む母体用組成物の使用であって、前記母体用組成物が投与された妊婦又は授乳婦の子又は母乳栄養児において、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）及び／ＴＥＷＬ関連疾患を予防及び／若しくは治療するための、かつ／又は皮膚バリア機能を増進するための、使用。
かかる使用が非治療的である、請求項１５に記載の使用。