RU2782016C2 - Пеллеты холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение - Google Patents
Пеллеты холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782016C2 RU2782016C2 RU2020109470A RU2020109470A RU2782016C2 RU 2782016 C2 RU2782016 C2 RU 2782016C2 RU 2020109470 A RU2020109470 A RU 2020109470A RU 2020109470 A RU2020109470 A RU 2020109470A RU 2782016 C2 RU2782016 C2 RU 2782016C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cholestyramine
- pellets
- colon
- composition
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 183
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 title claims abstract description 181
- HGMSJMJPXGGEBP-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 HGMSJMJPXGGEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 181
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 174
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims abstract description 64
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 68
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 38
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000000112 colonic Effects 0.000 claims description 22
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 20
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 16
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-L 2-methylprop-2-enoate;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C([O-])=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 206010069703 Bile acid malabsorption Diseases 0.000 claims description 13
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims description 10
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 8
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 7
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical group CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 claims description 5
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 5
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOWAMIUFBNBINS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-diethoxy-2-(ethoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(OC)C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)O1 QOWAMIUFBNBINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 208000004341 Lymphocytic Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008275 Microscopic Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033628 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 claims description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 claims description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102100011656 SLC10A2 Human genes 0.000 claims 3
- 101710036999 SLC10A2 Proteins 0.000 claims 3
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005388 Ileal Disease Diseases 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N Cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 36
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 36
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 36
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 36
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 15
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 14
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 14
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N Chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 229960001091 Chenodeoxycholic Acid Drugs 0.000 description 11
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N Deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 11
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 11
- 229950001904 chenodiol Drugs 0.000 description 11
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 11
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 10
- BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 4-[(3R,5S,7R,12S)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CCC1(C)C1C2C2CCC(C(CCC(O)=O)C)C2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 0.000 description 9
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 9
- 229940093761 Bile Salts Drugs 0.000 description 9
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 9
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 8
- 210000003405 Ileum Anatomy 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 7
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 208000004624 progressive familial intrahepatic 1 Cholestasis Diseases 0.000 description 7
- 201000002150 progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 6
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 6
- 102100006542 JAG1 Human genes 0.000 description 6
- 108010047319 Jagged-1 Protein Proteins 0.000 description 6
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 description 6
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 108009000135 Nonalcoholic fatty liver disease Proteins 0.000 description 6
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 6
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 6
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003736 Gastrointestinal Contents Anatomy 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 5
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 description 4
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 101700032575 baiG Proteins 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- -1 poly(vinyl acetate) Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 3
- WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N Amylopectin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N 0.000 description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003165 Eudragit® NM 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001237731 Microtia elva Species 0.000 description 3
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 3
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000001493 benign recurrent intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 3
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 206010064190 Cholestatic pruritus Diseases 0.000 description 2
- 102000037121 Cotransporter Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporter Proteins 0.000 description 2
- 229940009976 Deoxycholate Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N Diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100015614 FGF19 Human genes 0.000 description 2
- 101700047578 FGF19 Proteins 0.000 description 2
- 208000001130 Gallstone Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003767 Ileocecal Valve Anatomy 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 2
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical group C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N tributyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N tributyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N (2R,3R,4R,5S)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(Z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (E)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N (E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical class S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100006243 ABCB11 Human genes 0.000 description 1
- 101710025669 ABCB11 Proteins 0.000 description 1
- 101700085131 ABCB4 Proteins 0.000 description 1
- 102100014002 ABCB4 Human genes 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 Abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002353 Alcoholic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002603 Bile Ducts, Extrahepatic Anatomy 0.000 description 1
- 210000003228 Bile Ducts, Intrahepatic Anatomy 0.000 description 1
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100009546 CYP27A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710036518 CYP27A1 Proteins 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000004534 Cecum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000001088 Cerebrotendinous Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 229940009025 Chenodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 208000008609 Collagenous Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010445 Congenital disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N Digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000009866 Extrahepatic Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016092 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016766 Flatulence Diseases 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 206010003820 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000001024 Intrahepatic Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 206010065973 Iron overload Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N Lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N Loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 Loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 Lower Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010056528 Neonatal cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N Octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 Oleic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940100467 POLYVINYL ACETATE PHTHALATE Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001819 Pancreatic Juice Anatomy 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007232 Portal Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003240 Portal Vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000001162 Steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N Sulfanilic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036555 Thyroid hormones Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N Tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010045254 Type II hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061403 Vagus nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229940046008 Vitamin D Drugs 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 206010047634 Vitamin K deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 1
- 229940093612 Zein Drugs 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- ATMLPEJAVWINOF-UHFFFAOYSA-N acrylic acid acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)C=C ATMLPEJAVWINOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 201000001490 benign recurrent intrahepatic cholestasis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000001488 benign recurrent intrahepatic cholestasis 2 Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009331 choledocholithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive Effects 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHIOOWRNEXFQFM-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCOC(=O)C=C XHIOOWRNEXFQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HTEAGOMAXMOFFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C HTEAGOMAXMOFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSWGNHLJGOCPT-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.COC(=O)C=C MYSWGNHLJGOCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 101700000038 mpas Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- RRHXZLALVWBDKH-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C RRHXZLALVWBDKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000839 vitamin K deficiency bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первое изобретение группы: экструдированные и сферонизированные пеллеты для нанесения одного или более слоев оболочки для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, каждая экструдированная и сферонизированная пеллета включает по меньшей мере 70% мас./мас. холестирамина и один из вариантов комбинации вяжущего средства, акрилатного сополимера и необязательно микрокристаллической целлюлозы, где вяжущее вещество включает эфир целлюлозы или комбинацию эфира целлюлозы и полимера на основе винилпирролидона. Второе изобретение: система доставки лекарственных средств из отдельных частиц, включающая множество указанных пеллет холестирамина, покрытых одним или более слоями оболочки, которые откладывают высвобождение холестирамина до достижения толстой кишки. Третье изобретение: пероральная композиция для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающая множество указанных пеллет и оболочку для высвобождения в толстой кишке. Группа изобретений обеспечивает решение технической задачи по получению лекарственных форм, которые имеют высокое содержание холестирамина и являются стабильными во время процесса покрытия оболочкой. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 11 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к мелким пеллетам, включающим холестирамин. Пеллеты имеют высокое содержание холестирамина и являются достаточно стабильными для нанесения оболочки из одного или более слоев оболочки. Изобретение также относится к системе доставки лекарственного средства в форме отдельных частиц, включающих такие пеллеты. Изобретение дополнительно относится к пероральной композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающую множество пеллет холестирамина, которые покрыты оболочкой, с помощью оболочки для высвобождения в толстой кишке. Изобретение также относится к применению такой композиции в лечении мальабсорбции желчных кислот и диареи желчных кислот.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мальабсорбция желчных кислот представляет собой состояние, характеризующееся избытком желчных кислот в толстой кишке, часто приводя к хронической диарее. Желчные кислоты представляют собой стероидные кислоты, которые синтезируются и конъюгируют в печени. Из печени они экскретируются посредством желчного тракта в тонкую кишку, где они участвуют в растворении и абсорбции пищевых липидов и жирорастворимых витаминов. Когда они достигают подвздошной кишки желчные кислоты реабсорбируются в портальную циркуляцию и возвращаются в печень. Небольшая часть секретируемых желчных кислот не реабсорбируется в подвздошной кишке и достигает толстой кишки. Здесь, бактериальное действие приводит к деконъюгации и дегидроксилированию желчных кислот, давая вторичный деоксихолат и литохолат желчных кислот.
В толстой кишке желчные кислоты (в частности дегидроксилированные желчные кислоты хенодеоксихолат и деоксихолат) стимулируют секрецию электролитов и воды. Это увеличивает моторику толстой кишки и укорачивает время транзита через толстую кишку. Присутствуя в избытке, желчные кислоты вызывают диарею с другими гастроинтестинальными симптомами, такими как вздутие, императивные позывы и недержание кала. Было несколько недавних достижений в понимании такого состояния мальабсорбции желчных солей или желчных кислот, или BAM (Pattni and Walters, Br. Med. Bull. 2009, vol 92, p. 79-93; Islam and Di Baise, Pract. Gastroenterol. 2012, vol. 36(10), p. 32-44). В зависимости от причины недостаточной абсорбции желчных кислот в дистальном отделе подвздошной кишки, мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на тип 1, тип 2 и тип 3 BAM.
Диарея также может быть результатом высоких концентраций желчных кислот в толстой кишке после лечения лекарственными средствами, которые увеличивают продукцию желчных кислот и/или влияют на реабсорбцию желчных кислот в тонкой кишке, например, лечение ингибиторами абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).
Существующее лечение мальабсорбции желчных кислот имеет целью связывание избытка желчных кислот в желудочно-кишечном тракте, начиная с проксимальной части тонкой кишки, посредством этого уменьшая секреторные действия желчных кислот. Для этой цели холестирамин обычно используется в качестве секвестранта желчных кислот. Холестирамин (или колестирамин; CAS Number 11041-12-6) представляет собой сильно щелочную анионообменную смолу, которая является практически нерастворимой в воде и не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Вместо этого он абсорбируется и объединяется с желчными кислотами в кишечнике с образованием нерастворимого комплекса. Комплекс, который образуется при связывании желчных кислот со смолой, экскретируется в фекалии. Посредством этого смола предотвращает реабсорбцию желчных кислот через кишечно-печеночную циркуляцию, приводя к увеличенной конверсии холестерина в желчные кислоты для замещения таковых, удаленных из реабсорбции. Такая конверсия снижает концентрации холестерина в плазме, главным образом посредством снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Холестирамин также используется в качестве гиполипидемического средства в лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии II типа и при сахарном диабете 2 типа. Более того он используется для облегчения диареи, ассоциированной с резекцией подвздошной кишки, болезнью Крона, ваготомией, диабетической нейропатией блуждающего нерва и облучением, а также для лечения зуда у пациентов с холестазом.
В существующем лечении гиперлипидемий и диареи пероральная доза холестирамина составляет от 12 до 24 г в сутки, вводимые в виде разовой дозы или до 4 отдельных доз. В лечении зуда дозы 4-8 г обычно являются достаточными. Холестирамин можно вводить постепенно в течение 3-4 недель для минимизации гастроинтестинальных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является запор, тогда как другими гастроинтестинальными побочными эффектами являются вздутие, дискомфорт в брюшной полости и боль, изжога, метеоризм и тошнота/рвота. Существует повышенный риск камней в желчном пузыре из-за повышенной концентрации холестерина в желчи. Высокие дозы могут вызывать стеаторею посредством вмешательства в гастроинтестинальную абсорбцию жиров и сопутствующую сниженную абсорбцию жирорастворимых витаминов. Хроническое введение может приводить к повышенной склонности к кровоточивости из-за гипопротромбинемии, ассоциированной с дефицитом витамина К, или может приводить к остеопорозу из-за нарушения абсорбции кальция и витамина Д. Также существуют единичные сообщения о кожной сыпи и зуде языка, кожи и перианальной области. Из-за плохого вкуса и текстуры и различных побочных эффектов >50% пациентов прекращают терапию в течение 12 месяцев.
Другим недостатком существующего лечения с использованием холестирамина является тот факт, что это средство уменьшает абсорбцию других лекарственных средств, вводимых одновременно, таких как эстрогены, тиазидные диуретики, дигоксин и связанные алкалоиды, лоперамид, фенилбутазон, барбитураты, тиреоидные гормоны, варфарин и некоторые антибиотики. Следовательно, рекомендуют, чтобы другие лекарственные средства принимались по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часов после введения холестирамина. Коррекция доз одновременно принимаемых лекарственных может быть все еще необходима.
В свете указанных побочных эффектов было бы желательно рецептировать холестирамин в композиции для высвобождения в толстой кишке, т.е. для высвобождения холестирамина в проксимальной части толстой кишки. Такая композиция может требовать более низкой дозы холестирамина и должна иметь лучшие свойства относительно текстуры и вкуса, и, следовательно, лучше переноситься пациентами. Важнее, высвобождение холестирамина в толстой кишке должно быть лишено взаимодействий с другими лекарственными средствами и не должно индуцировать риски мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов, при этом все еще связывая желчные кислоты с целью уменьшения повышенной секреции и моторики толстой кишки. По причинам приверженности пациентов к лечению, более того было бы желательно, чтобы количество таблеток для приема было настолько низким, как возможно. Следовательно, каждая таблетка должна содержать как можно больше холестирамина.
В EP 1273307 описаны препараты для профилактики диареи желчных кислот, включающие абсорбент желчных кислот, покрытый полимером, так чтобы позволить высвобождение адсорбента жирных кислот в области от нижней части тонкой кишки до слепой кишки. Показано, что гранулы холестирамина, покрытые HPMCAS-HF или этилцеллюлозой, демонстрировали чрезмерное набухание и разрыв в условиях, симулирующих желудочно-кишечное окружение.
Jacobsen et al. (Br. Med. J. 1985, vol. 290, p. 1315-1318) описывает исследование, где пациентам, которые подверглись резекции подвздошной кишки, вводили таблетки 500 мг холестирамина, покрытые ацетатфталатом целлюлозы (12 таблеток в сутки). У пяти из 14 пациентов в этом исследовании таблетки не разрушались в желаемом месте.
В WO 2017/138876 описаны гранулы, включающие по меньшей мере 70% холестирамина. Такие гранулы содержат более низкие количества полимера на основе винилпирролидона в качестве вяжущего вещества.
В WO 2017/138877 и WO 2017/138878 описаны пероральные композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, указанные композиции включают множество покрытых оболочкой гранул холестирамина.
Несмотря на прогресс в этой области, все еще существует необходимость в дополнительно улучшенных композициях холестирамина. В частности, существует необходимость в мелких частицах холестирамина, которые имеют высокое содержание холестирамина и являются стабильными во время процесса покрытия оболочки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение обеспечивает мелкие и стабильные пеллеты, которые имеют содержание холестирамина по меньшей мере 70% и которые являются достаточно стабильными для противостояния условиям, обычно используемым для нанесения одного или более слоев оболочки. В частности, изобретение обеспечивает популяцию пеллет, каждая пеллета включает по меньшей мере 70% масс/масс холестирамина и
i. по меньшей мере 7% масс/масс вяжущего средства; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс вяжущего вещества и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера; или
iii. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс вяжущего средства и по меньшей мере 3% масс/масс акрилатного сополимера; или
iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс вяжущего средства, по меньшей мере 1% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы; или
v) комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс вяжущего средства, по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы;
с условием, что вяжущим средством не является только полимер на основе винилпирролидона.
Пеллеты могут быть покрыты оболочкой из одного или более слоев оболочки, которые предотвращают высвобождение холестирамина до того, как пеллеты достигнут толстой кишки.
В другом аспекте изобретение обеспечивает систему доставки лекарственного средства в виде отдельных частиц, включающую множество пеллет холестирамина, как описано в настоящем описании, точнее систему доставки лекарственных средств, где пеллеты холестирамина рецептируют для нацеленной доставки в толстую кишку.
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает пероральную композицию для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающую множество пеллет, как описано в настоящем описании, и оболочку для высвобождения в толстой кишке вокруг указанных пеллет. Комбинация мелких пеллет холестирамина и оболочки для высвобождения в толстой кишке позволяет снизить дозу холестирамина до, например, 1,5 г два раза в сутки. Считают, что такая доза холестирамина является достаточной для связывания избытка желчных кислот в толстой кишке. Следовательно, композиция может быть использована в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот и диареи желчных кислот.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено что мелкие и стабильные пеллеты холестирамина могут быть получены посредством экструдирования и сферонизации пеллет из смеси, включающей холестирамин и соответствующее вяжущее средство, такое как эфир целлюлозы. Такие пеллеты имеют высокое содержание холестирамина и являются достаточно стабильными для противостояния условиям, обычно используемым для нанесения одного или более слоев оболочки.
В первом аспекте изобретение относится к популяции пеллет, каждая пеллета включает по меньшей мере 70% масс/масс холестирамина и
i. по меньшей мере 7% масс/масс вяжущего вещества; или
ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс вяжущего средства и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера; или
iii. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс вяжущего средства и по меньшей мере 3% масс/масс акрилатного сополимера; или
iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс вяжущего средства, по меньшей мере 1% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы; или
v. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс вяжущего средства, по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы;
где вяжущее средство включает средство, выбираемое из группы, состоящей из эфиров целлюлозы, полимеров на основе винилпирролидона, сахарозы, лактозы, каррагенана, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глицерилбегената, полиэтиленоксида, хитозана, карнаубского воска, желатина, гуммиарабика, гуаровой камеди и графт-сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, или их комбинации;
с условием, что вяжущее средство не является только полимером винилпирролидона.
Как используется в настоящем описании термин “пеллеты” относится к экструдированным пеллетам, т.е. пеллетам, полученные посредством экструдирования и сферонизации. Получение экструдированных пеллет обычно включает стадии смешивания порошка с жидкостью для получения влажной массы, экструдирования влажной массы, сферонизации экструдата и сушки влажных пеллет.
Обязательно, чтобы пеллеты были достаточно стабильными, чтобы противостоять механическому стрессу при обработке, такой как во время сушки и покрытия пеллет оболочкой. Стабильность пеллет может быть выражена в отношении хрупкости, которая представляет собой способность твердого вещества (такого как таблетка, гранула, сферы или пеллеты) уменьшаться до более мелких частиц, например, посредством абразии, разрушения или деформации. Низкая степень хрупкости обозначает, что твердое вещество разрушается на мелкие частицы только в небольшой степени. Как используется в настоящем описании хрупкость определяют, как уменьшение массы пеллет, возникающее когда пеллеты подвергаются механическому воздействию, такому как обработка в барабане, вибрация, пластификация и др. Способы измерения хрупкости известны в области техники (например, Европейская Фармакопея 8.0, тесты 2.9.7 или 2.9.41).
Включение меньших количеств вяжущего средства и/или акрилатного сополимера, чем установленные выше, приводят к меньшему выходу и большей хрупкости пеллет. Хотя невозможно определить пределы приемлемой хрупкости для пеллет в целом, значения хрупкости < 1,7% масс/масс хрупкости расценивают как приемлемые для противостояния стрессам, ассоциированным с нанесением оболочки в псевдоожиженном слое, обработкой и другими процессами. (Vertommen and Kinget, Drug Dev. Ind. Pharm. 1997, vol. 23, p. 39-46). Для пеллет холестирамина по настоящему изобретению, однако, было обнаружено, что хрупкость 3,2% является все еще приемлемой. Хрупкость составляет предпочтительно менее чем 3,5%, например, менее чем 3,0%, например, менее чем 2,5%, или, например, менее чем 2,0%, и более предпочтительно менее чем 1,5%, еще более предпочтительно менее чем 1,0%, и еще более предпочтительно менее чем 0,5%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к популяции пеллет, каждая пеллета включает по меньшей мере 70% масс/масс холестирамина, и
i. по меньшей мере 7% масс/масс вяжущего средства; или
ii. комбинации по меньшей мере 6% масс/масс вяжущего средства и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера; или
iii. комбинации по меньшей мере 5% масс/масс вяжущего средства и по меньшей мере 3% масс/масс акрилатного сополимера; или
iv. комбинации по меньшей мере 6% масс/масс вяжущего средства и по меньшей мере 1% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы; или
v. комбинации по меньшей мере 5% масс/масс вяжущего средства, по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы;
где вяжущее средство включает эфир целлюлозы, или комбинацию эфира целлюлозы и полимера на основе винилпирролидона.
Эфиром целлюлозы может быть любой эфир целлюлозы, который подходит для фармацевтического и перорального применения. Примеры подходящих эфиров целлюлозы включают метилцеллюлозу; этилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; этилгидроксиэтилцеллюлозу (этулоза); гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксиэтилцеметилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу (HPC); гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC или гипромеллозу); карбоксиметилцеллюлозу (CMC) или их натриевую соль (NaCMC); и смеси, включающие два или более из вышеупомянутых эфиров целлюлозы.
Полимером на основе винилпирролидона может быть поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпирролидона-винилацетата (коповидон). Повидон представляет собой водорастворимый полимер, состоящий из N-винилпирролидона. Коповидон (также известный как кополивидон) представляет собой линейный, водорастворимый сополимер 1-винил-2-пирролидона (повидон) и винилацетата в соотношении 6:4 по массе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимером на основе винилпирролидона является коповидон.
В одном варианте осуществления изобретения вяжущим средством является эфир целлюлозы (т.е. вяжущее средство не включает полимер на основе винилпирролидона). Эфиром целлюлозы является предпочтительно метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия, или смесь, включающая два или более из таких эфиров целлюлозы.
В другом варианте осуществления изобретения вяжущее средство включает и эфир целлюлозы и полимер на основе винилпирролидона. Эфир целлюлозы представляет собой предпочтительно метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу натрия или смесь, включающую два или более эфиров целлюлозы и полимер на основе винилпирролидона, представляющий собой предпочтительно коповидон.
Акрилатным сополимером может быть фармацевтически приемлемый сополимер, включающий акрилатные мономеры. Примеры акрилатных мономеров включают, без ограничения, акрилат (акриловая кислота), метилакрилат, этилакрилат, метакриловую кислоту (метакрилат), метилметакрилат, бутилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и диметиламиноэтилметакрилат. Несколько акрилатных сополимеров известны под торговым наименованием Eudragit®.
Поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) представляет собой сополимер этилакрилата, метилметакрилата и низким содержанием триметиламмониоэтил метакрилата хлорида (сложный эфир метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония). Сополимер также называют как сополимер аммониометакрилата. Он нерастворимый, но присутствие групп солей аммония делает сополимер проницаемым. Сополимер доступен в виде смеси 1:2:0,2 (тип A) или в виде смеси 1:2:0,1 (тип B). 30% водные дисперсии типа A и типа B продаются под торговыми наименованиями Eudragit® RL 30 D и Eudragit® RS 30 D, соответственно.
Поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1 представляет собой сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. Он нерастворимый в кислой среде, но растворяется с образованием соли при рН выше 7,0. 30% водная дисперсия продается под торговым наименованием Eudragit® FS 30 D.
Поли(метакриловая кислота-кo-этилакрилат) 1:1 представляет собой сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты. Он нерастворим в кислой среде ниже рН 5,5, но растворяется выше указанного pH с образованием соли. 30% водную дисперсию продают под торговым наименованием Eudragit® L 30 D-55.
Дополнительные подходящие акрилатные сополимеры включают поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1, который является нерастворимым в воде сополимером этилакрилата и метилметакрилата. 30% водные дисперсии продают под торговыми наименованиями Eudragit® NE 30 D и Eudragit® NM 30 D.
Предпочтительными акрилатными сополимерами являются сополимер аммониометакрилата, поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1, и поли(метакриловая кислота-кo-этилакрилат) 1:1. Более предпочтительно акрилатным полимером является сополимер аммониометакрилата и наиболее предпочтительно акрилатным полимером является поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0,2.
Пеллеты могут дополнительно включать вспомогательное вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическая целлюлоза, или MCC, представляет собой очищенную, частично деполимеризованную целлюлозу с более короткими кристаллическими полимерными цепями. Ее связывающие свойства делают MCC одним из наиболее часто используемых наполнителей и вяжущих средств в композициях лекарственных средств. В одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают до 0% до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы, например, от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. В другом варианте осуществления изобретения пеллеты не содержат микрокристаллической целлюлозы.
Размер пеллет исходно управляется диаметром сита, используемого на стадии экструзии. После стадий экструзии и сферонизации пеллеты могут быть просеяны для получения фракции пеллет с узким распределением размера. Диаметр пеллет холестирамина составляет предпочтительно от 500 мкм до 3000 мкм, более предпочтительно от 750 мкм до 2000 мкм и еще более предпочтительно от 1000 до 1600 мкм. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения диаметр пеллет составляет от 1000 до 1400 мкм.
Из-за его физической природы порошок холестирамина способен абсорбировать большие количества воды, что приводит к значительному набуханию материала. С целью получения влажной массы из сухого холестирамина, следовательно, необходимо добавлять больше воды, чем обычно используется для получения влажной массы из сухих ингредиентов. Наблюдали, что оптимальные условия для формирования пеллет получаются, когда воду добавляют к смеси сухих ингредиентов в таком количестве, что ингредиенты могут образовывать пастообразную консистенцию. В одном варианте осуществления изобретения воду добавляют к смеси сухих ингредиентов в общем количестве по меньшей мере в 1,5 раза от количества холестирамина (масс/масс), более предпочтительно в общем количестве по меньшей мере в 1,75 раз количества холестирамина (масс/масс), и еще более предпочтительно в общем количестве 2,0 крат количества холестирамина (масс/масс). В другом варианте осуществления изобретения воду добавляют в общем количестве по меньшей мере в 1,9 крат количества сухих ингредиентов (масс/масс), более предпочтительно в общем количестве по меньшей мере в 2,0 крат количества сухих ингредиентов (масс/масс) и более предпочтительно в общем количестве по меньшей мере в 2,1 крат количестве сухих ингредиентов (масс/масс).
Непокрытые оболочкой пеллеты быстро разрушаются в водных условиях. Однако, они являются достаточно стабильными, чтобы противостоять условиям, необходимым для нанесения одного или более слоев оболочки на пеллеты.
Так как пеллеты холестирамина должны связывать избыток желчных кислот в толстой кишке, они должны быть рецептированы для доставки, нацеленной на толстую кишку. Это может быть достигнуто посредством покрытия оболочкой пеллет холестирамина с помощью одного или более слоев, которые откладывают высвобождение холестирамина до того, как пеллеты достигнут толстой кишки.
Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к системе доставки лекарственного средства, состоящей из отдельных частиц, включающей множество пеллет холестирамина, как описано в настоящем описании. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пеллеты холестирамина рецептируют для доставки, нацеленной в толстую кишку. Затем пеллеты покрывают одним или более слоев оболочки, которые откладывают высвобождение холестирамина из пеллет до того, как покрытые оболочкой пеллеты достигнут толстой кишки, в частности проксимального отдела толстой кишки. В одном варианте осуществления изобретения доставка, нацеленная в толстую кишку, основана на высвобождении пеллет, контролируемом ферментами. В другом варианте осуществления изобретения доставка, нацеленная в толстую кишку основана на высвобождении пеллет, контролируемом рН или диффузией.
Из-за его очень низкой растворимости холестирамин не «высвобождается» из композиции, включающей покрытые оболочкой пеллеты холестирамина, в которых он растворяется из композиции и диффундирует в кишечник. Вместо этого холестирамин, вероятно, остается в постепенно деградирующей структуре покрытых оболочкой пеллет. Следовательно, как используется в настоящем описании, термин “высвобождение” холестирамина относится к доступности холестирамина для содержимого кишечника с целью связывания в нем компонентов (т.е. желчных кислот).
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающей
a) множество пеллет, как описано в настоящем описании; и
b) Оболочку для высвобождения в толстой кишке вокруг указанных пеллет.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения более чем 75% холестирамина высвобождается в толстой кишке. В других вариантах осуществления изобретения более чем 80% холестирамина высвобождается в толстой кишке. В других вариантах осуществления изобретения более чем 85% холестирамина высвобождается в толстой кишке. В еще других вариантах осуществления изобретения более чем 90% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
В еще одном аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения менее чем 25% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 20% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 15% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В еще одном варианте осуществления изобретения менее чем 10% холестирамина высвобождается в тонкой кишке.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 3,5% при измерении с использованием Европейской Фармакопеи 8.0, тест 2.9.7.
В некоторых вариантах осуществления изобретения пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 3,0%. В других вариантах осуществления изобретения пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 2,5%. В других вариантах осуществления изобретения пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 2,0%. В других вариантах осуществления изобретения пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 1,5%. В других вариантах осуществления изобретения пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 1,0%. В еще других вариантах осуществления изобретения пеллеты демонстрируют хрупкость менее чем 0,5%.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где менее чем 30% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения менее чем 25% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измеряется с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 20% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения менее чем 15% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5 что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще одном варианте осуществления изобретения менее чем 10% холестирамина высвобождается через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где композиция проявляет менее чем 30% секвестрации холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 25% секвестрации холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 20% секвестрации холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 15% секвестрация холевой кислоты через 6 часов при pH 5,5, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстую кишку,
где композиция проявляет более чем 30% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 35% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 40% секвестрации холиевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 45% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 50% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 6,8, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где композиция проявляет менее чем 30% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 25% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 20% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 15% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет менее чем 10% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В еще одном аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
a) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую указанные пеллеты, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке,
где композиция проявляет боле чем 30% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 35% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 40% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 45% секвестрации холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3. В еще других вариантах осуществления изобретения композиция проявляет более чем 50% секвестрацию холевой кислоты через 2 часа при pH 1 с последующими 4 часами при pH 7,4, что измерено с использованием USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке должна также предотвращать разрыв пеллет холестирамина. Когда вода, которая диффундирует через оболочку, абсорбируется холестирамином, увеличивающийся объем холестирамина приводит к набуханию пеллет. Оболочка пеллет должна по этой причине быть достаточно эластичной с целью противостояния набуханию пеллет. Посредством предотвращения разрыва пеллет, оболочка противостоит преждевременному высвобождению холестирамина.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке состоит из одного или более слоев оболочки, которые замедляют доступность холестирамина для содержимого кишечника до того, как пеллеты достигнут желаемой части толстой кишки. Методики на основе бактериального окружения (т.е. высвобождения, контролируемого ферментами) или pH (pH-контролируемого высвобождения), на основании постепенной эрозии оболочки (высвобождение, контролируемое временем) или на основании диффузии через проницаемую пленку (высвобождение, контролируемое диффузией), или комбинация двух или более вышеупомянутых методик могут быть использованы для регуляции места высвобождения и скорости высвобождения пеллет.
Оболочка для высвобождения, контролируемого ферментами
В одном варианте осуществления изобретения оболочка для высвобождения в толстой кишке вокруг пеллет допускает высвобождение холестирамина, контролируемое ферментами, в толстой кишке. Слой оболочки включает биоразлагаемый полимер, который разлагается бактериальными ферментами, присутствующими в толстой кишке, но которая не разлагается человеческими ферментами, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Высвобождение холестирамина из пеллет, следовательно, запускается изменениями в бактериальном окружении и по существу предотвращается до того, как покрытые оболочкой пеллеты достигнут толстой кишки.
Биоразлагаемым полимером также может быть азо-полимер или полисахарид. Примеры бактериально разлагаемых полисахаридов включают хитозан, пектин, гуаровую камедь, декстран, инулин, крахмал и амилозу, а также их производные (Sinha and Kumria, Eur. J. Pharm. Sci. 2003, vol. 18, p. 3-18). Оболочка для высвобождения в толстой кишке предпочтительно включает крахмал.
Структура крахмала обычно включает 20-30% (масс/масс) амилозы, которая труднее разлагается кишечной микробиотой и 70-80% (масс/масс) амилопектина, который легко разлагается кишечной микробиотой. Следовательно, в зависимости от специфических количество амилозы и амилопектина, присутствующих в структуре, различные типы крахмала имеют различные профили деградации. Резистентный крахмал имеет высокое содержание амилозы и обычно не переваривается в тонкой кишке. Такой крахмал вместо этого переваривается бактериями в толстой кишке. В зависимости от натурального источника крахмала и его обработки, резистентный крахмал может быть поделен на четыре типа (RS1-RS4), каждый имеющий различные свойства. Резистентный крахмал типа 2 (RS2), например, высокоамилозный маисовый крахмал (или высокоамилозный кукурузный крахмал) менее доступен для ферментов из-за конформации крахмала. Оболочка для высвобождения в толстой кишке вокруг пеллет холестирамина включает резистентный крахмал типа 2 (RS2). Когда RS2 готовят или нагревают, перестройка кристаллических структур амилозы и амилопектина возникает в процессе, называемом ретроградация, приводя к резистентному крахмалу типа 3 (RS3).
В добавление к биоразлагаемому полимеру слой оболочки включает один или более дополнительных органических полимеров. Примеры подходящих органических полимеров включают, без ограничения, поли(метилакрилат-co-метилметакрилат-кo-метакриловую кислоту) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D), поли(этилакрилат-co-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D), поли(этилакрилат-co-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1 (Eudragit® NE 30 D или Eudragit® NM 30 D) и поли(винилацетат) (например, Kollicoat® SR 30 D). Предпочтительно органическим полимером является поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D).
Оболочка, контролируемая pH- и диффузией
В другом варианте осуществления изобретения оболочка для высвобождения в толстой кишке вокруг пеллет позволяет высвобождение холестирамина в толстой кишке, контролируемое pH- и диффузией. Оболочка включает внутренний слой оболочки, контролируемой диффузией, вокруг пеллет и кишечнорастворимый (pH-контролируемый) внешний слой оболочки.
Внутренний слой оболочки, контролируемый диффузией, обеспечивает модифицированное высвобождение холестирамина, т.е. холестирамин делается доступным не сразу же, но в течение длительного периода времени. Слой оболочки включает один или более полимеров, которые являются нерастворимыми при любом значении рН, но которые являются проницаемыми для воды и мелких молекул, растворенных в ней. Примеры таких полимеров включают, без ограничения, поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1 (Eudragit® NE 30 D или Eudragit® NM 30 D) и поливинилацетат (Kollicoat® SR 30 D). Внутренний слой оболочки, контролируемой диффузией, предпочтительно включает поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D), поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D) или их комбинацию и наиболее предпочтительно поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0.1.
Кишечнорастворимый слой оболочки включает pH-чувствительный полимер, который является стабильным и нерастворимым при кислых значениях pH в желудке (pH ~1-3), но быстро разрушается или становится растворимым при менее кислых значениях pH, например, значениях рН в тонкой кишке (pH ~6-7). Примеры таких pH-чувствительных полимеров включают, без ограничения, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:1 (Eudragit® L 100), поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:2 (Eudragit® S 100), поли(метакриловая кислота-кo--этилакрилат) 1:1 (Eudragit® L 100-55), поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo- метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D), поливинилацетатфталат, шеллак, альгинат натрия, и зеин, а также их смеси. Кишечнорастворимая оболочка предпочтительно включает pH-чувствительный полимер, выбираемый из группы, состоящей из поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:1, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат и поли(метакриловая кислота-кo-метилметакрилат) 1:2. Кишечнорастворимая оболочка наиболее предпочтительно включает гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат.
Когда вода абсорбируется холестирамином, увеличивающийся объем холестирамина приводит к набуханию пеллет. Слой оболочки, контролируемый ферментами или внутренний слой оболочки, контролируемый диффузией, следовательно, должен быть эластичным (т.е. иметь высокое удлинение при разрыве). Из-за эластичности слоев оболочки, оболочка способна противостоять такому набуханию. Следовательно, разрыв пеллет и преждевременное высвобождение холестирамина избегают. Эластичность оболочки может быть результатом эластичности органического полимера(ов), как таковой, или может быть индуцирована добавлением пластификатора. Примеры подходящих пластификаторов включают, без ограничения, триэтилцитрат, глицерилтриацетат, трибутилцитрат, диэтилфталат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат.
С целью улучшения прилипания слоя оболочки на пеллеты холестирамина, или с целью минимизации взаимодействия между слоем(ями) оболочки и холестирамином в пеллетах, дополнительный барьерный слой оболочки может необязательно присутствовать между пеллетой и слоем оболочки. Барьерный слой оболочки также может присутствовать, когда два различных слоя оболочки должны быть физически отделены друг от друга. Особенно подходящим материалом для барьерного слоя оболочки является гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC).
Слой(и) оболочки для контролируемого высвобождения и необязательный барьерный слой(и) оболочки могут включать одну или более добавок, таких как кислоты и основания, пластификаторы, глиданты и поверхностно-активные вещества. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аскорбиновая кислота, памоевая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глютамовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, мезиловая кислота, эзиловая кислота, безиловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетобензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота и щавелевая кислота, и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид аммония. Примеры подходящих пластификаторов включают триэтил цитрат, глицерил триацетат, трибутил цитрат, диэтил фталат, ацетил трибутил цитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат. Примеры подходящих глидантов включают тальк, глицерилмоностеарат, олеиновую кислоту, среднецепочечные триглицериды и коллоидный диоксид кремния. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают додецилсульфат натрия, полисорбат 80 и моноолеат сорбита.
Тонкий слой нелипкого средства может быть в конечном счете нанесен на покрытые оболочкой пеллеты. Такой наружный слой предотвращает слипание покрытых оболочкой пеллет между собой, например, во время хранения. Примеры подходящих нелипких веществ включают коллоидный диоксид кремния, тальк и стеарат магния.
Слои оболочки могут быть нанесены на пеллеты холестирамина способами, известными в области техники, например, посредством нанесения пленочной оболочки, включающего перфорированные чаши и псевдоожиженные подложки.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке по существу предотвращает высвобождение холестирамина из пеллет до того, как они достигнут толстой кишки. Предпочтительно, воздействия холестирамина в тонкой кишке не должно быть, тогда как воздействие должно быть быстрым, когда отдельные частицы проходят через илеоцекальный клапан. В одном варианте осуществления изобретения менее чем 30% холестирамина высвобождается в тонкой кишке, например, менее чем 20%, например, менее чем 10%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения менее чем 5% холестирамина высвобождается в тонкой кишке. В другом варианте осуществления изобретения более чем 70% холестирамина высвобождается в толстой кишке, например, более чем 80%, например, более чем 90%. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения более чем 95% холестирамина высвобождается в толстой кишке.
Оболочка для высвобождения в толстой кишке добавляет дополнительную массу и объем пеллетам. Чем меньше размер пеллет, тем больше вклад оболочки на объем конечной композиции. Однако, по причине приверженности пациентов к лечению желательно, чтобы общий объем композиции сохранялся таким низким, как возможно. Следовательно, слой(и) оболочки должен быть настолько тонким, как возможно. Предпочтительно, количество оболочки в конечной композиции (на основании сухого веса) составляет меньше чем 50% масс/масс, более предпочтительно менее чем 45% масс/масс, более предпочтительно менее чем 40% масс/масс и еще более предпочтительно менее чем 35% масс/масс.
Содержание холестирамина пеллет должно быть настолько большим, как возможно. Следовательно, непокрытые оболочкой пеллеты предпочтительно содержат по меньшей мере 75% масс/масс холестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 80% масс/масс холестирамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% масс/масс холестирамина и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% масс/масс холестирамина. Содержание холестирамина конечной композиции (на основании сухой массы) составляет предпочтительно по меньшей мере 50% масс/масс, и более предпочтительно по меньшей мере 55% масс/масс.
Пероральная композиция, описанная в настоящем описании, может быть введена пациенту в различных формах, в зависимости от факторов, таких как возраст и общее физическое состояние пациента. Например, композицию можно вводить в форме одной или более капсул, где содержатся покрытые оболочкой пеллеты. Такие капсулы обычно включают разлагаемый материал, такой как желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), пуллулан или крахмал, которые легко разрушаются в кислых условиях желудка. Покрытые оболочкой пеллеты посредством этого быстро высвобождаются в желудке. Следовательно, в одном аспекте изобретение относится к капсуле, включающей пероральную композицию, описанную в настоящем описании.
Альтернативно, покрытые оболочкой пеллеты можно вводить в виде брызгающей композиции, содержание которой может быть диспергировано в жидкости или мягкой еде. Такая композиция не требует глотания более крупных капсул и, следовательно, является особенно полезной для младенцев и маленьких детей, а также для более старших взрослых. Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к распыляемой композиции, включающей пероральную композицию, описанную в настоящем описании. В такой композиции покрытые оболочкой пеллеты могут содержаться в капсуле, саше или стик-пакете.
Пероральная композиция, описанная в настоящем описании, обеспечивает некоторые преимущества над другими композициями. Мелкие покрытые оболочкой пеллеты (отдельные частицы) по настоящему изобретению способны легко проходить через желудочно-кишечный тракт. Это устраняет риск того, что композиция временно удерживается в желудочно-кишечном тракте, например, в желудке или в илеоцекальном клапане, что иногда бывает для монолитных композиций (таких как таблетки или капсулы, которые не разрушаются в желудке). Более того, холестирамин становится доступным кишечному содержимому только когда оболочка для высвобождения в толстой кишке начинает разрушаться в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, в частности в толстой кишке. Содержимое желудка и тонкой кишки, следовательно, эффективно защищены от холестирамина, что является главным улучшением по сравнению с композициями, которые непосредственно высвобождают холестирамин в желудке или тонкой кишке. Так как холестирамин становится доступным для кишечного содержимого только после достижения толстой кишки, пероральная композиция, описанная в настоящем описании, также уменьшает нежелательные взаимодействия холестирамина с другими компонентами в желудочно-кишечном тракте, например, другими лекарственными средствами или питательными веществами.
Низкая растворимость холестирамина в водном окружении предотвращает высвобождение холестирамина из композиции для непосредственного измерения. Доступность холестирамина для содержимого кишечника с течением времени при различных значениях pH может вместо этого быть определена in vitro, например, посредством измерения секвестрирующей способности композиции в симулированных условиях желудочно-кишечного тракта. Такой способ включает измерение сниженного количества свободных желчных кислот (т.е. соединения, которое секвестрируется) в жидкой среде, характерной для желудочно-кишечного тракта, как описано в экспериментальном разделе. См. также Official Monograph for cholestiramine resin (USP 40, page 3404).
Например, секвестрирующая способность композиций холестирамина может быть изучена с использованием Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME®), разработанного ProDigest (Ghent, Belgium). Как описано более подробно в экспериментальном разделе, такая модель позволяет in vitro оценить способность связывания желчных кислот композиций холестирамина в физиологических условиях, характерных для состояния желудка натощак, тонкой кишки и проксимальной толстой кишки. Желчные кислоты, такие как холевая кислота (CA), хенодеоксихолевая кислота (CDCA) и деоксихолевая кислота (DCA), могут быть использованы в таких исследованиях, или смесь двух или более из таких желчных солей. Смесь 40:40:20 (масс/масс) CA, CDCA и DCA предпочтительно используется в качестве характерной смеси желчных солей человека. Эксперименты с композициями холестирамина должны проводиться в параллели с контрольным экспериментом, в который не добавляют холестирамин, с целью отслеживания деградации желчных кислот в условиях, используемых в анализе. Для каждого эксперимента образцы получают в выбранные интервалы и концентрации желчных кислот в образцах определяют, например, посредством ВЭЖХ. Из этих данных процент оставшихся желчных кислот в каждом исследуемом образце может быть рассчитан, как соотношение значения исследуемого образца к значению контрольного образца при соответствующем времени инкубации:
График процента оставшихся желчных кислот относительно времени покажет снижение желчных кислот, т.е. секвестрация желчных кислот композициями холестирамина во время инкубации в тонкой кишке и толстой кишке.
В другом аспекте изобретение относится к пероральной композиции, включающей:
а) множество пеллет, каждая пеллета включает холестирамин; и
b) оболочку, окружающую каждую пеллету, где оболочка способна нацеливать высвобождение холестирамина в толстой кишке;
где пероральная композиция в настоящем описании проявляет более чем около 30% секвестрации одной или более из холевой кислоты, хенодеоксихолевой кислоты, и деоксихолевой кислоты после 2 часов тонкокишечного инкубирования, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME).
В некоторых вариантах осуществления изобретения пероральная композиция проявляет менее чем около 25% секвестрации одного или более из холевой кисоты, хенодеоксихолевой кислоты и деоксихолевой кислоты через 2 часа инкубации в тонкой кишке, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME). В других вариантах осуществления изобретения пероральные композиции проявляют менее чем около 20% секвестрации одной или более из холевой кислоты, хенодеоксихолевой кислоты и деоксихолевой кислоты через 2 часа инкубации в тонкой кишке, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME). В еще других вариантах осуществления изобретения пероральные композиции проявляют менее чем около 15% секвестрации одной или более из холевой кислоты, хенодеоксихолевой кислоты и деоксихолевой кислоты через 2 часа инкубации в тонкой кишке, что измерено в модели Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME).
В другом аспекте изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот.
Изобретение также относится к применению композиции, описанной в настоящем описании, в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики мальабсорбции желчных кислот, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем описании.
Мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на три различных типа, в зависимости от причины неспособности дистальной части подвздошной кишки абсорбировать желчные кислоты. BAM 1 типа является результатом заболевания (терминального отдела) подвздошной кишки (такого как болезнь Крона) или резекции или анастомоза (терминального отдела) подвздошной кишки. BAM 2 типа часто называется как идиопатическая мальабсорбция желчных кислот или первичная диарея желчных кислот (BAD) и считают что она является результатом избыточной продукции желчных кислот или вызвана дефектным ингибированием по обратной связи синтеза желчных кислот в печени. Такая регуляция по типу обратной связи у человека опосредуется гормоном подвздошной кишки фактором роста фибробластов 19 (FGF19). Наконец, BAM 3 типа может быть результатом холецистэктомии, ваготомии, избыточного бактериального роста в тонкой кишке (SIBO), целиакии, недостаточности поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз), трансплантации поджелудочной железы, лучевого энтерита, коллагенового колита, микроскопического колита, лимфоцитарного колита, язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника (IBS-D)).
Композиция также может быть использована в комбинации с ингибитором абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT). Лечение ингибиторами IBAT, например в лечении заболеваний печени, нарушений метаболизма жирных кислот или расстройств утилизации глюкозы, может приводить к повышенному уровню желчных кислот и/или влияет на реабсорбцию желчных кислот тонкой кишкой, приводя к высокой концентрации желчных кислот в толстой кишке и таким образом вызывая диарею. Такой побочный эффект лечения ингибиторами IBAT может быть вылечен или профилактирован лечением композицией, как описано в настоящем описании. Композиция и ингибитор IBAT могут быть введены одновременно, последовательно или отдельно.
Следовательно, в другом аспекте изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи при пероральном введении ингибитора IBAT.
Изобретение также относится к применению композиции, описанной в настоящем описании, в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики диареи при пероральном введении ингибитора IBAT. Изобретение дополнительно относится к способу лечения или профилактики диареи при пероральном введении ингибитора IBAT, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества ингибитора IBAT и композиции, описанной в настоящем описании.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при лечении заболеваний печени, таких как холестатическое заболевание печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT. В частности, изобретение относится к композиции, описанной в настоящем описании, для применения в лечении или профилактике диареи при лечении синдрома Аладжиля (ALGS), прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), первичного билиарного цирроза (PBC), первичного склерозирующего холангита (PSC), аутоиммунного гепатита, холестатического зуда, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или неалкогольного стеатогепатита (NASH), включающем пероральное введение ингибитора IBAT.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики диареи желчных кислот при лечении заболевания печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем описании. В частности, изобретение относится к такому способу для лечения или профилактики диареи, где болезнью печени является синдром Аладжиля (ALGS), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), первичный билиарный цирроз (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC), аутоиммунный гепатит, холестатический зуд, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) или неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Заболеванием печени, как определено в настоящем описании, является любое, зависимое от желчных кислот заболевание печени и органов, связанных с ней, таких как поджелудочная железа, портальная вена, паренхима печени, внутрипеченочные желчные протоки, внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь. Заболевания печени включают, без ограничения, наследственные метаболические заболевания печени; врожденные нарушения синтеза желчных кислот; врожденные аномалии желчевыводящих путей, билиарную атрезию; неонатальный гепатит; неонатальный холестаз; наследственные формы холестаза; церебротендинозный ксантоматоз; вторичный дефект синтеза BA; синдром Зеллвегера; муковисцидоз (проявления в печени); дефицит альфа-1 антитрипсина; синдром Аладжиля (ALGS); синдром Билера; первичный дефект синтеза желчных кислот (BA); прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC) включая PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 и неустановленный PFIC; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC) включая BRIC1, BRIC2 и неустановленный BRIC; аутоиммунный гепатит; первичный билиарный цирроз (PBC); фиброз печени; неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD); неалкогольный стеатогепатит (NASH); портальная гипертензия; общий холестаз; желтуха во время беременности; желтуха из-за лекарственных средств; внутрипеченочный холестаз; внепеченочный холестаз; первичный склерозирующий холангит (PSC); камни в желчном пузыре и холедохолитиаз; злокачественные новообразования, вызывающие обструкцию желчевыводящих путей; зуд из-за холестаза или желтухи; панкреатит; хроническое аутоиммунное заболевание печени, приводящее к прогрессирующему холестазу; печеночный стеатоз; алкогольный гепатит; острая жировая печень; жировая печень беременных; лекарственный гепатит; расстройства перегрузки железом; печеночный фиброз; печеночный цирроз; амилоидоз; вирусный гепатит; и проблемы, связанные с холестазом из-за опухолей и новообразований печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы.
Расстройства метаболизма жирных кислот и расстройства утилизации глюкозы включают, без ограничения, гиперхолестеринемию, дислипидемию, метаболический синдром, ожирение, расстройства метаболизма жирных кислот, расстройства утилизации глюкозы, расстройства, в которые вовлечена инсулинорезистентность и сахарный диабет 1 и 2 типа.
Ингибиторы IBAT часто называют различными названиями. Как используется в настоящем описании термин “ингибиторы IBAT” необходимо понимать, как также охватывающий соединения, известные в литературе как ингибиторы апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот (ASBTI’s), ингибиторы переносчика желчных кислот (BAT), ингибиторы системы котранспортера натрия/желчных кислот подвздошной кишки, ингибиторы апикального котранспортера натрия-желчных кислот, ингибиторы натрий-зависимого транспорта желчных кислот в подвздошной кишке, ингибиторы реабсорбции желчных кислот (BARI's), и ингибиторы натриевого переносчика желчных кислот (SBAT).
Ингибиторы IBAT, которые могут быть использованы в комбинации с композицией секвестранта желчных кислот, описанные в настоящем описании, включают, без ограничения, бензотиазепины, бензотиепины, 1,4-бензотиазепины, 1,5-бензотиазепины и 1,2,5-бензотиазепины.
Подходящие примеры ингибиторов IBAT, которые могут быть использованы в комбинации с композицией секвестранта желчных кислот, описанной в настоящем описании, включают, без ограничения, соединения, описанные в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 03/061663, WO 2004/006899, WO 2007/009655, WO 2007/009656, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 и EP 1535913.
Особенно подходящими ингибиторами IBAT являются таковые, описанные в WO 01/66533, WO 02/50051, WO 03/022286, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/091232, WO 03/106482 и WO 2004/076430, и особенно соединения, выбираемые из группы, состоящей из:
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтио-этил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин;
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; и
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другими особенно подходящими ингибиторами IBAT являются таковые, описанные в WO99/32478, WO00/01687, WO01/68637, WO03/022804, WO 2008/058628 и WO 2008/058630, и особенно соединения, выбираемые из группы, состоящей из:
1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октанметансульфонат;
1-[[4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил]метил]-4-аза-1-азониабициклоo[2.2.2]октанхлорид;
1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-бутил-7-(диметиламино)-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенил]амино]-5-оксопентил]амино]-1-деокси-D-глюцитол; и
калий ((2R,3R,4S,5R,6R)-4-бензилокси-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-бутил-7-диметиламино-3-этил-4-гидрокси-1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]тиепин-5-ил)фенил]уреидо}-3,5-дигидрокси-тетрагидропиран-2-илметил)сульфат, этанолат, гидрат.
Эффективным количеством композиции холестирамина по изобретению может быть любое количество, содержащее более чем или равно около 100 мг холестирамина, например, более чем или равно около 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1250 мг, 1500 мг, 1750 мг или 2000 мг холестирамина. Например, эффективное количество холестирамина может составлять от 100 мг до 5000 мг, например от 250 мг до 2500 мг, от 250 мг до 2000 мг, от 500 мг до 2500 мг, от 500 мг до 2000 мг, или от 750 мг до 2000 мг.
Стандартная доза композиции холестирамина по изобретению может включать от 200 до 300 мг холестирамина, например от 220 до 280 мг холестирамина, например, от 240 до 260 мг холестирамина. Стандартная доза предпочтительно включает около 250 мг холестирамина. Суточную дозу можно вводить в одной дозе или поделенной на одну, две, три или более стандартных доз.
Частота введения композиции, как описано в настоящем описании, может быть любой частотой, которая уменьшает состояние мальабсорбции желчных кислот, не вызывая каких либо значимых нежелательных явлений или токсичности для пациента. Частота введения может варьироваться от одного или двух раз в неделю до нескольких раз в сутки, например, как один раз в сутки или два раза в сутки. Частота введения может, более того, оставаться постоянной или меняться во время курса лечения.
Несколько факторов могут влиять на частоту введения и эффективное количество композиции, которое должно использоваться для определенного применения, например, тяжесть состояния, которое лечат, длительность лечения, а также возраст, масса тела, пол, питание и общее медицинское состояние пациента, которого лечат.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые не ограничивают изобретение каким-либо образом. Все цитированные документы и ссылки включены в настоящее описание в виде ссылок.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Эксперименты экструзии/сферонизации
Эксперименты с различными количествами вяжущего средства (Methocel
TM
E3)
Все эксперименты проводили в объеме 200 г. Сухие ингредиенты (холестирамин, MethocelTM E3 (гидроксипропилметилцеллюлоза, вязкость 3 мПас) и микрокристалилческая целлюлоза; см. количества в таблице 1 ниже) смешивали в Kenwood Patissier в течение 1 минуты. Когда Eudragit® RL 30 D (30% водная дисперсия) включали в эксперимент, соответствующее количество дисперсии разводили водой до общей массы около 300 грамм. Воду или разведенную дисперсию Eudragit затем добавляли к сухим ингредиентам в трех порциях по около 100 грамм с 3 минутами перемешивания после каждого добавления. После этого добавляли дополнительную порцию чистой воды, с последующим перемешиванием в течение 1 минуты до того как ингредиенты смогут формировать пасту. Было обнаружено, что общее количество воды, необходимое для получения пасты, составляло около 2,1 крат количества сухих ингредиентов (масс/масс).
Влажную массу переносили в Caleva E20, снабженный 1,5 мм ситом и работающем при 25 об/мин (оборотов в минуту). Экструдат собирали на лоток из нержавеющей стали. Порции по 30-120 грамм экструдата затем запускали в сферонизатор Donsmark QMM-II до 120 секунд со скоростью 730 об/мин. Сферонизированный материал переносили в лотки из нержавеющей стали и сушили в сушильной печи в течение 16 часов при 50°С. Высушенные пеллеты просеивали и фракцию от 1,0 до 1,4 мм собирали.
Исследование хрупкости проводили с использованием оборудования и методики, описанной в European Pharmacopoeia 8.0, тест 2.9.7. Гранулы просеивали на 500 мкм сите для удаления любой пыли перед взвешиванием. Результаты показаны в таблице 1 ниже. Как может быть видно из вводов 4-6, увеличение количества воды (от 1,7 до 2,1 крат количества сухих ингредиентов (масс/масс) имело позитивный эффект на образование пеллет.
Эксперименты с различными вяжущими средствами
Все хэксперименты проводили в объеме 200 г. Пеллеты производили в партии 200 г на стадии экструзии и 100 г на стадии сферонизации. Все эксперимент включали 85% масс/масс, 7,5% масс/масс вяжущего средства, 4,5% масс/масс МСС и 3% масс/масс акрилатного сополимера.
Холестирамин (170 г) и микрокристаллическую целлюлозу (9 г) загружали в планетарный смеситель, работающий при промежуточной скорости. Эфир целлюлозы (15 г) растворяли в 280 мл воды. Eudragit® RL 30 D (20 г 30% водной дисперсии) добавляли к раствору эфира целлюлозы и полученную жидкость медленно добавляли в планетарный смеситель в трех равных порциях с перемешиванием в течение 3 минут между каждым добавлением. Конечная часть чистой воды (от 60 до 100 г) добавляли для получения влажной массы подходящей текстуры и смешивание проводили в течение дополнительных 30 секунд. В каждом эксперименте общее количество добавленной жидкости было от 1,8 до 2,0 крат количества твердого материала (масс/масс).
Влажную массу переносили в экструдер, снабженный 1,5 мм ситом и работающий при 25 об/мин. Экструдат собирали на лоток из нержавеющей стали. Приблизительно 100 г экструдата после этого запускали в сферонизатор в течение 1 минуты при скорости 730 об/мин. Сферонизированный материал затем переносили в лотки из нержавеющей стали, помещали в сушильную печь и сушили в течение 16 часов при 50°С. Выход рассчитывали как фракцию пеллет, которые пропускали через 1,6 мм сито, но удерживались на сите 1,0 мм.
Исследование хрупкости проводили с использованием оборудования и методики, описанной в European Pharmacopoeia 8.0, тест 2.9.7. Пеллеты просеивали на 500 мкм сите для удаления любой пыли перед взвешиванием. Результаты показаны в таблице 2 ниже.
Таблица 1
Вход | Количество (% масс/масс) | Выход (%) | Хруп кость (%) |
|||
Холестирамин | Коповидон | МСС | Eudragit® RL 30 D* | |||
1 | 93 | 7 | 0 | 0 | 80 | 3,2 |
2 | 92 | 6 | 0 | 2 | 66 | 2,6 |
3 | 92 | 5 | 0 | 3 | 74 | 0,9 |
4** | 83 | 6 | 10 | 1 | 64 | 2,7 |
5*** | 83 | 6 | 10 | 1 | 82 | 1,1 |
6 | 83 | 6 | 10 | 1 | 67 | 0,5 |
7 | 73 | 5 | 20 | 2 | 40 | 1,5 |
* Количество относится к массе сухого полимера
** Общее количество воды составило около 1,7 крат количества сухих ингредиентов (масс/масс)
*** Общее количество воды составило около 1,9 крат количества сухих ингредиентов (масс/масс)
Таблица 2
Ввод | Вяжущее средство (эфир целлюлозы) | Выход (%) | Хрупкость (%) |
1 | Гидроксипропилцеллюлоза (ММ 80000) (KlucelTM ELF Pharm) | 91 | 0,3 |
2 | Гидроксипропилцеллюлоза (ММ 95000) (KlucelTM LF Pharm) | 87 | 1,3 |
3 | Гидроксипропилметилцеллюлоза (вязкость ~3 мПа⋅с) (MethocelTM E3 Premium LV) |
91 | 0,4 |
4 | Гидроксипропилметилцеллюлоза (вязкость ~5 мПа⋅с) (MethocelTM E5 Premium LV) |
92 | * |
5 | Метилцеллюлоза (MethocelTM А15 Premium LV) | 60 | 1,0 |
6 | Карбоксиметилцеллюлоза (Blanose® NaCMC 7LF PH) | 63 | * |
* хрупкость увеличивалась из-за гигроскопичности
Эксперименты по покрытию оболочкой (такие как в примерах 3 и 4 ниже) подтвердили, что полученные пеллеты были достаточно стабильными для покрытия оболочкой из одного или более слоев оболочки.
Пример 2
Исследование разрушения пеллет холестирамина
Пеллеты примера 1 (10 г) добавляли к 400 мл фосфатного буфера (50 мM, pH 6,8) при перемешивании при 300 об/мин с использованием пропеллерной мешалки. Измеряли время до полного разрушения пеллет.
Пример 3
Композиции A-C для высвобождения, контролируемого ферментами
Пеллеты холестирамина примера 1, вход 1 рецептировали с оболочкой для высвобождения в толстой кишке на основе Eudragit® FS 30 D и натурального высокоамилозного маисового крахмала.
Композиция пеллетпеллет для стандартной дозы, включающей 250 мг холестирамина, показана ниже.
Ингредиент | Количество (мг/доза) |
Холестирамин | 250 |
Гидроксипропилцеллюлоза (KlucelTM ELF Pharm) | 22,1 |
Микрокристаллическая целллюлоза (Avicel® PH102) | 13,2 |
Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D) | 8,8 |
Всего | 294,1 |
Для оболочки эмульсию глицеринмоностеарата (GMS), содержащую GMS, полисорбат 80 и триэтилцитрат, получали в соответствии с общими инструкциями от Evonik. Затем эмульсию смешивали с Eudragit® FS 30 D (водная дисперсия 30%). Композиция Eudragit FS 30 D дисперсии для покрытия оболочкой на основании сухой массы, показана ниже. Концентрация на основании сухой массы составляет 19,8% (масс/масс).
Ингредиент | Количество (мг/доза) |
Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D) | 90,4 |
Триэтилцитрат | 4,5 |
Глицеринмнонстеарат 45-55 (Kolliwax® GMS II) | 3,6 |
Полисорбат 80 (Tween® 80) | 1,5 |
pH дисперсии доводят с помощью 0,3 M раствора NaOH до 5,5. Дисперсию смешивают с суспензией гранул натурального крахмала, содержащих 12,9% крахмала, 0,1% Kolliphor® SLS мелкого и воды. Eudragit® дисперсию смешивают с суспензией крахмала так, чтобы соотношение между полимерной пленкой и крахмалом в конечной пленке составило 60% крахмала к 40% пленки Eudragit® FS 30 D. Композиция оболочки на основании сухого веса показана ниже. Концентрация на основании сухого веса применяемой дисперсии составляет 15% (масс/мас).
Ингредиент | Количество (мг/доза) |
Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакриловая кислота) 7:3:1 (Eudragit® RL 30 D) | 36,0 |
Высокоамилозный маисовый крахмал (Hylon® VII) | 59,7 |
Триэтилцитрат | 1,8 |
Глицеринмнонстеарат 45-55 (Kolliwax® GMS II) | 1,4 |
Полисорбат 80 (Tween® 80) | 0,6 |
Лаурилсульфат натрия (Kolliphor® SLS мелкий) | 0,5 |
NaOH | Qs pH 5,5 |
Слой оболочки наносили с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005. Исходный размер партии составляет 75 г. Процесс нанесения оболочки проводят с температурой входящего воздуха 47-52°C, приводя к температуре продукта 27-29°C. Ток воздуха регулируют для достижения соответствующей флюидизации пеллетпеллет во время нанесения оболочки.
Оболочку наносят на пеллетпеллеты холестирамина так, чтобы получить прибавку веса ~84% (композиция A), ~65% (композиция B) или ~50% (композиция C). После нанесения оболочки пеллетпеллеты обрабатывали нагреванием при 40°C в течение 2 часов.
Покрытые оболочкой пеллеты могут быть инкапсулированы в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы. Подробности конечных композиций (на основании сухой массы) показаны ниже:
Композиция А | Композиция В | Композиция С | |
Масса дозы | 541 мг | 485 мг | 441 мг |
Холестирамин | 250 мг (57%) | 250 мг (49%) | 250 мг (43%) |
Оболочка | 247 мг (33%) | 191 (43%) | 147 мг (50%) |
Пример 4
Композиции D-F для высвобождения, контролируемого pH- и диффузией
Пеллеты холестирамина примера 1 рецептировали с оболочкой для высвобождения в толстой кишке, включающей контролируемый диффузией внутренний слой оболочки на основе поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) и кишечнорастворимую наружную оболочку на основании гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцината.
Три композиции получали с различными количествами поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорида) во внутренней оболочке, как указано далее:
Композиция D: | 100% Eudragit® RL 30 D |
Композиция E: | 50% Eudragit® RL 30 D+50% Eudragit® RS 30 D |
Композиция F: | 100% Eudragit® RS 30 D |
Композиция пеллет для стандартной дозы, включающей 250 мг холестирамина показана ниже.
Ингредиент | Количество (мг/доза) |
Холестирамин | 250 |
Гидроксипропилцеллюлоза (KlucelTM ELF Pharm) | 22,1 |
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® PH102) | 13,2 |
Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D) | 8,8 |
Всего | 294,1 |
Внутренняя оболочка
Эмульсию глицеринмоностеарата (GMS), содержащую GMS, полисорбат 80 и триэтилцитрат, получали в соответствии с общими инструкциями от Evonik. Эмульсию смешивали с дисперсией Eudragit RL30D/RS30D (30% масс/масс). Композиция внутренней пленочной оболочки на основании сухого веса показана ниже. Концентрация на основании сухой массы наносимой дисперсии составляет 19,8% (масс/масс).
Ингредиент | Количество (мг/доза) |
Внутренняя оболочка | |
Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D) или 1:2:0,1 (Eudragit® RS 30 D) | 90,4 |
Триэтилцитрат | 4,5 |
Глицеринмоностеарат 45-55 (Kolliwax® GMS II) | 3,6 |
Полисорбат 80 (Tween ® 80) | 1,5 |
Слой оболочки наносят с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005; объем партии 75 г. Процесс покрытия оболочкой проводили с температурой входящего воздуха 45°C, давая температуру продукта 27-29°C. Ток воздуха регулируют для достижения соответствующей лиофилизации пеллет во время покрытия оболочкой. Оболочку наносят на пеллеты так, чтобы получить прибавку массы 10%. После покрытия оболочкой пеллеты обрабатывали теплом при 40°C в течение 24 часов.
Внешняя оболочка
Кишечнорастворимую оболочку получали посредством смешивания 7% масс/масс ацетатасукцината гипромеллозы, 2,45% масс/масс триэтилцитрата, 2,1% масс/масс талька, 0,21% масс/масс лаурилсульфата натрия и 88,24% масс/масс воды в течение 30 мин с верхней мешалкой при низкой температуре <15°C. Композиция внешней пленочной оболочки, на основании сухой массы показана ниже. Жидкую оболочку держали ниже 15°C в течение процесса нанесения оболочки.
Ингредиент | Количество (масс/масс) |
Внешняя оболочка | |
Ацетатсукцинат гипромеллозы (AQOAT AS HF) | 59,5 |
Триэтилцитрат | 20,8 |
Тальк, микронизированный | 17,9 |
Лаурилсульфат натрия (Kollipor® SLS мелкий) | 1,8 |
Слой оболочки наносили с использованием Huttlin Kugelcoater HKC005; размер партии 75 г. Процесс нанесения оболочки проводили с температурой входящего воздуха 55°C, давая температуру продукта 32°C. Ток воздуха регулировали для достижения соответствующей лиофилизации пеллет во время нанесения оболочки. Кишечнорастворимую оболочку наносили на пеллеты так, чтобы получить прибавку массы 40% (на основании массы покрытых оболочной пеллет после нанесения внутренней оболочки). После нанесения оболочки пеллеты нагревали при 40°C/75% ОВ в течение 48 часов.
Покрытые оболочкой пеллеты могут быть инкапсулированы в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы. Подробности для конечных композиций (на основании сухой массы) показаны ниже:
Масса дозы | 452,9 мг | |
Холестирамин | 25- мг (55%) | |
Внутренняя оболочка | 29,4 мг | |
Внешняя оболочка | 129,4 мг | |
Всего оболочка | 158,8 мг (35%) |
Пример 5
Анализ секвестрации
Секвестрирущие способности композиций определяют в упрощенном анализе, симулирующем pH желудка и тонкой кишки. Секвестрацию определяют посредством измерения уменьшающегося количества холевой кислоты в водном растворе. Используют USP Dissolution Apparatus 2 (лопастной) Ph. Eur. 2.9.3.
Секвестрация при pH 5,5
Количество композиции соответствующее 250 мг холестирамина, добавляют в сосуд, содержащий 500 мл буферного раствора холевой кислоты (0,192 мг/мл), pH 5,5 и содержимое перемешивают при 75 об/мин в течение 6 часов. Образцы раствора отбирают в различные временные точки и анализируют в отношении холевой кислоты посредством ВЭЖХ с использованием колонки Thermo Hypersil Gold, 50 мм x 2,1 мм, размер частиц 1,9 мкм; температура колонки 60°C; подвижная фаза 30:70 ацетонитрил: фосфатный буфер (pH 3,0); скорость тока 0,75 мл/мин. 5 образцов анализируют для каждой композиции и рассчитывают средние значения.
Секвестрация при pH 6,8 или 7,4
Количество композиции, соответствующее 250 мг холестирамина, добавляют в сосуд, содержащий 250 мл 0,1 M раствора соляной кислоты (pH 1), и содержимое перемешивают при 75 об/мин в течение 2 часов. 250 мл раствора холевой кислоты в калий хлорид/калий фосфат буферном растворе затем добавляют в сосуд, давая буферный раствор холевой кислоты (0,192 мг/мл) с pH 6,8 или 7,4. После 1 минуты перемешивания первый образец удаляют. После этого pH подтверждают и если необходимо доводят до 6,8 или 7,4 посредством добавления соответствующего количества 0,1 M раствора гидроксида калия. После этого раствор перемешивают в течение дополнительных 6 часов. Образцы раствора забирают в различные временные точки и анализируют в отношении холевой кислоты посредством ВЭЖХ с использованием колонки Thermo Hypersil Gold, 50 мм x 2,1 мм, размер частиц 1,9 мкм; температура колонки 60°C; подвижная фаза 30:70 ацетонитрил: фосфатный буфер (pH 3,0); скорость тока 0,75 мл/мин. 5 образцов анализируют в отношении каждой композиции и средние значения рассчитывают.
Пример 6
In vitro
определение секвестрирующей способности композиций холестирамина в симулированных условиях желудочно-кишечного тракта.
Секестрирующую способность композиций холестирамина исследовали в симуляторе экосистемы кишечного микробиома кишечника (SHIME®), разработанном ProDigest (Ghent, Belgium). Симулятор адаптирован для оценки способности связывания желчных кислоты композициями холестирамина в физиологических условиях, характерных для желудка натощак, тонкой кишки и проксимального отдела толстой кишки. Жидкая среда, характерная для желудка натощак и тонкой кишки, была ранее описана Marzorati et al. (LWT-Food Sci. Technol. 2015, vol. 60, p. 544-551). Жидкая среда для проксимального отдела толстой кишки включает матрицу SHIME®, содержащую стабильное микробное сообщество, характерное для человеческого кишечника. Способ получения стабильного микробного сообщества человеческого кишечника описан Possemiers et al. (FEMS Microbiol. Ecol. 2004, vol. 49, p. 495-507) и ссылках в нем. Секвестрацию определяли посредством измерения снижающегося количества желчных кислот в водном растворе. 40:40:20 (масс/масс) смесь холевой кислоты (CA), хенодеоксихолевой кислоты (CDCA) и деоксихолевой кислоты (DCA) использовали в качестве характерной смеси человеческих желчных солей (Carulli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, vol. 14, issue supplement s2, p. 14-18).
Также проводили сравнительный эксперимент, к которому добавляли чистый (нерецептированный) порошок холестирамина. Контрольный эксперимент, к которому не добавляли холестирамин, проводили с целью отслеживания деградации желчных солей в условиях толстой кишки, используемых в анализе.
Каждый эксперимент проводили в трех экземплярах для оценки биологической вариации.
Желудок натощак
Количества композиций A, B и C, соответствующие 91 мг холестирамина, и чистый холестирамин (91 мг) вводили в 14 мл жидкой среды желудка натощак (pH 1,8). Перевариваемые вещества инкубировали в течение 1 часа при 37°C.
Тонкая кишка
После одного часа инкубации в желудке добавляли 5,6 мл сока поджелудочной железы (pH 6,8), содержащего смесь 40:40:20 желчных кислот (46,7 мM). Перевариваемые вещества из тонкой кишки инкубировали в течение 2 часов при 37°C и образцы забирали через 0, 60 и 120 минут.
Проксимальный отдел толстой кишки
После двух часов инкубации в тонкой кишке добавляли 42 мл полной матрицы SHIME® (pH 6,0), происходящей из восходящей ободочной кишки системы SHIME®. Переваренные остатки в толстой кишке инкубировали в течение 24 часов при 37°C и образцы собирали каждый час в течение первых 6 часов и затем через 19 ч и через 24 ч.
Анализ образца
Концентрацию свободных желчных солей в образцах оценивали посредством ВЭЖХ. Калибровочную кривую использовали для расчета концентраций в образцах CA, CDCA и DCA. Один мл каждого образца центрифугировали в течение 2 мин при 5000 g. 500 мкл надосадочной жидкости смешивали с 500 мкл смеси 80:20 (об:об) метанола и фосфатного буфера, тщательно встряхивали, фильтровали через 0,2 мкм PTFE фильтр и вводили в Hitachi Chromaster HPLC, снабженный детектором UV-Vis. Три желчных соли отделяли на колонке С18 с обращенной фазой (Гидро-RP, 4 мкм, 80 Α, 250×4,6 мм, Synergi). Сепарацию проводили в изократических условиях при комнатной температуре с использованием смеси 80:20 (об:об) метанола и фосфатного буфера в качестве подвижной фазы. Анализ проводили при 0,7 мл/мин в течение 23 минут и желчные соли определяли при 210 нм. Объем инъекции устанавливали на 20 мкл для образцов желудка и тонкой кишки и 50 мкл для образцов толстой кишки.
Полная матрица SHIME®, которую использовали для инкубации в толстой кишке, содержит (деградировавшие) желчные соли, происхождением от BD Difco™ Oxgall, дегидрированный свежий экстракт желчи бычьего происхождения (каталожный номер 212820). Хотя точный состав указанной смеси неизвестен, более высокое количество свободных желчных солей можно ожидать в образцах толстой кишки. Значения основы (т.е. пустого образца, где не добавляется смесь желчных солей), следовательно, вычитаются из каждого образца с целью учета ‘основных’ свободных желчных кислот, присутствующих в общей матрице SHIME®.
Измеренные концентрации различных желчных кислот в образце толстой кишки покажут эффект и продолжительность метаболизма микробных солей в кишечнике (например, деконъюгация, дегидрогенизация и дегидроксилирование), особенно в толстой кишке. Внезапное и большое снижение концентраций CA, CDCA и DCA в контрольном образце можно наблюдать во время перехода из тонкокишечной в толстокишечную инкубацию.
Процент оставшихся желчных кислот в каждом исследуемом образце может быть рассчитан, как соотношение значения исследуемого образца к значению контрольного образца в соответствующее время инкубации. График процента оставшихся желчных кислот относительно времени покажет снижение желчных кислот, т.е. секвестрацию желчных кислот композициями холестирамина, во время тонкокишечной и толстокишечной инкубации.
Claims (38)
1. Экструдированные и сферонизированные пеллеты для нанесения одного или более слоев оболочки для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, каждая экструдированная и сферонизированная пеллета включает по меньшей мере 70% мас./мас. холестирамина и
i) комбинацию по меньшей мере 6% мас./мас. вяжущего вещества и по меньшей мере 2% мас./мас. акрилатного coполимера; или
ii) комбинацию по меньшей мере 5% мас./мас. вяжущего вещества и по меньшей мере 3% мас./мас. акрилатного coполимера; или
iii) комбинацию по меньшей мере 6% мас./мас. вяжущего вещества, по меньшей мере 1% мас./мас. акрилатного coполимера и по меньшей мере 10% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы; или
iv) комбинацию по меньшей мере 5% мас./мас. вяжущего вещества, по меньшей мере 2% мас./мас. акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы;
где вяжущее вещество включает эфир целлюлозы или комбинацию эфира целлюлозы и полимера на основе винилпирролидона; и
где эфир целлюлозы представляет собой метилцеллюлозу; этилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; этилгидроксиэтилцеллюлозу (этулоза); гидроксиэтилцеллюлозу; гидроксиэтилцеметилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу; карбоксиметилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу натрия; или смесь, включающую два или более из вышеупомянутых эфиров целлюлозы;
полимер на основе винилпирролидона представляет собой поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпирролидона-винилацетата (коповидон); и
акрилатный сополимер представляет собой любой фармацевтически приемлемый сополимер, включающий акрилатные мономеры, выбранные из акриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метакриловой кислоты метакрилата, метилметакрилата, бутилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата.
2. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по п. 1, где вяжущим веществом является эфир целлюлозы.
3. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по п. 1, где вяжущее вещество включает комбинацию эфира целлюлозы и полимера на основе винилпирролидона.
4. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по любому из пп. 1-3, где эфиром целлюлозы является метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия, или смесь, включающая два или более из таких эфиров целлюлозы.
5. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по любому из пп. 1, 3 и 4, где полимером на основе винилпирролидона является коповидон.
6. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по любому из пп. 1-5, где акрилатным coполимером является аммониометакрилат coполимер.
7. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по любому из пп. 1-6 в альтернативе (i) или (ii), где пеллеты включают по меньшей мере 85% мас./мас. холестирамина.
8. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по любому из пп. 1-7, где диаметр пеллет составляет от 1000 мкм до 1600 мкм.
9. Экструдированные и сферонизированные пеллеты по любому из пп. 1-8, рецептированные для доставки, нацеленной в толстую кишку.
10. Система доставки лекарственных средств из отдельных частиц, включающая множество пеллет холестирамина по любому из пп. 1-9, где пеллеты холестирамина рецептируют для доставки, нацеленной в толстую кишку, и покрыты одним или более слоями оболочки, которые откладывают высвобождение холестирамина из пеллет до того, как покрытые пеллеты достигнут толстой кишки.
11. Система доставки лекарственных средств из отдельных частиц по п. 10, где доставка, нацеленная в толстую кишку, основана на высвобождении, контролируемом ферментами.
12. Система доставки лекарственных средств из отдельных частиц по п. 10, где доставка, нацеленная в толстую кишку, основана на высвобождении, контролируемом pH- и диффузией.
13. Пероральная композиция для нацеленной доставки холестирамина в толстую кишку, включающая:
a) множество пеллет по любому из пп. 1-8 и
b) оболочку для высвобождения в толстой кишке вокруг указанных пеллет.
14. Композиция по п. 13, где оболочка для высвобождения в толстой кишке является эластичной.
15. Композиция по п. 13 или 14, где оболочка для высвобождения в толстой кишке включает крахмал.
16. Композиция по п. 15, где крахмал представляет собой резистентный крахмал типа 2 (RS2).
17. Композиция по п. 13 или 14, где оболочка для высвобождения в толстой кишке включает внутренний слой оболочки, контролируемый диффузией, и внешний слой кишечнорастворимой оболочки.
18. Композиция по п. 17, где внутренний слой оболочки, контролируемой диффузией, включает поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0,2, 1:2:0,1 или их комбинацию.
19. Композиция по п. 17 или 18, где внешний кишечнорастворимый слой оболочки включает ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.
20. Композиция по любому из пп. 13-19 для применения в лечении или профилактике мальабсорбции желчных кислот.
21. Композиция для применения по п. 20, где мальабсорбция желчных кислот является результатом заболевания подвздошной кишки, такого как болезнь Крона, резекции подвздошной кишки или анастомоза подвздошной кишки, результатом избыточной продукции желчных кислот или дефективного ингибирования по обратной связи синтеза желчных кислот в печени, или результатом холецистэктомии, ваготомии, избыточного роста бактерий в тонкой кишке (SIBO), целиакии, недостаточности поджелудочной железы, такой как хронический панкреатит или муковисцидоз, трансплантации поджелудочной железы, лучевого энтерита, мембранозного колита, микроскопического колита, лимфоцитарного колита, язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника (IBS-D).
22. Композиция по любому из пп. 13-19 для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот.
23. Композиция по любому из пп. 13-19 для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при пероральном введении ингибитора IBAT.
24. Композиция по любому из пп. 13-19 для применения в лечении или профилактике диареи желчных кислот при лечении холестатической болезни печени, включающем пероральное введение ингибитора IBAT.
25. Композиция для применения по п. 24, где ингибитором IBAT является:
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; или
1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; или
их фармацевтически приемлемые соли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1750977-9 | 2017-08-09 | ||
SE1750977 | 2017-08-09 | ||
PCT/SE2018/050803 WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2018-08-09 | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020109470A RU2020109470A (ru) | 2021-09-10 |
RU2020109470A3 RU2020109470A3 (ru) | 2022-01-14 |
RU2782016C2 true RU2782016C2 (ru) | 2022-10-21 |
RU2782016C9 RU2782016C9 (ru) | 2022-11-28 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5167965A (en) * | 1987-02-09 | 1992-12-01 | The Dow Chemical Company | Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof |
EP1273307A1 (en) * | 2000-04-10 | 2003-01-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparations for preventing bile acid diarrhea |
RU2619215C2 (ru) * | 2010-11-08 | 2017-05-12 | Альбирео Аб | Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5167965A (en) * | 1987-02-09 | 1992-12-01 | The Dow Chemical Company | Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof |
EP1273307A1 (en) * | 2000-04-10 | 2003-01-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparations for preventing bile acid diarrhea |
RU2619215C2 (ru) * | 2010-11-08 | 2017-05-12 | Альбирео Аб | Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с.. АХМЕДЖАНОВ Р.Р. Фундаментальные основы и современные проблемы биофармации. - Томск: ФГБОУ ВПО "Национальный исследовательский томский политехнический университет", 2012. - 81 с.. Сутягин В.М., Бондалетова Л.И. Химия и физика полимеров: Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ, 2003. - 208 с.. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2750944C2 (ru) | Пероральный состав холестирамина и его применение | |
JP7422827B2 (ja) | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 | |
JP7328207B2 (ja) | コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 | |
RU2750937C2 (ru) | Пероральный состав холестирамина и его применение | |
US10758563B2 (en) | Oral cholestyramine formulation and use thereof | |
US10799527B2 (en) | Oral cholestyramine formulation and use thereof | |
US11007142B2 (en) | Oral cholestyramine formulation and use thereof | |
US10722457B2 (en) | Oral cholestyramine formulation and use thereof | |
US20200046757A1 (en) | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations, and uses thereof | |
RU2782016C2 (ru) | Пеллеты холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение | |
RU2782016C9 (ru) | Пеллеты холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение | |
RU2783157C2 (ru) | Гранулы холестирамина, пероральные композиции холестирамина и их применение |