HU228858B1

HU228858B1 - Dispersion formulations containing lipase inhibitors

Info

Publication number: HU228858B1
Application number: HU0202737A
Authority: HU
Inventors: Smidt Passchier Christiaan De; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Thomas Rades; Hans Steffen; Joseph Tardio
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2013-06-28
Also published as: NO331906B1; AU769415B2; YU17202A; KR100572434B1; ME00674B; CO5180587A1; CY1106180T1; PT1216025E; AU7286300A; WO2001019340A1; NO20021204L; MEP90808A; HRP20020205A2; EG24117A; DE60029602D1; CN1373656A; ATE333866T1; HUP0202737A2; ES2267563T3; CN1197551C

Description

Ligás inhibitorokat tartalmazó diszperziós készítmények * X

χ* X» *

X Φ « * * ·< « « φ .» Λφ Φ» >

φ * V Α * *

ΦΦ ΑΧ **φ Χ«

Találmányunk legalább egy lipáz inhibitort tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A lipáz inhibitorok közé tartozik pl, a lipstatín és az oriistat. Utóbbi tetrahidrolípstatin (vagy TKL· néven is ismert, és Streptomyces toxytrioini által kiválasztott természetes termékből származtatható le, A fenti vegyületcsaiad tagjai in vitte és ín vivő egyaránt különböző lipázok (pl., Iingvális lipáz, pankreatikus lipáz, gastrikus lipáz és karboxiészter lípézi ellen aktivitást mutatnak, A lipáz inhibitoroknak elhízás és hiperlípidémia kezelésére vagy megelőzésére történő felhasználása pl. a 1 5 93 089 sz, USA szabadalmi leírásban került ismertetésre ,

Jelenleg a terápiában az orlistátot étkezésenként 120 mg dózisban adagolják és a dózis a kezelt ember testtömegétől független. Az oriistat helyi ütőn a gyomor-bélrendszerben hat és meggátolja a trigiícerídeknek lipáz által történő emésztését, majd meggátolja a felszívódásra képes lipid bomlástermékek képződését. Ezért a lipáz inhibitorok szisztémás adagolására nincs szükség, hanem a gyomor-bélrendszerben való tartózkodás előnyös.

A jelen terápiában a lipáz inhibitorokat tartalmazó készítmények a vegyes táplálék elfogyasztása után a zsírfelszívódás kb. 30 %-át meggátolják; a gyógyászati készítmény iipáz inhibitor koncentrációjának növelése a klinikái hatékonyságot és/vagy potenciált már nem növeli, ezzel szemben a helyi mellékhatások felerősödését eredményezi.

Lipáz inhibitorokkal kezelt betegeknél esetenként káros hatásként az anáiis olaj szivárgást (óla j pöttyök}· figyelték meg. E jelenség oka, hogy az alsó vastagbélben bizonyos mennyiségű fclyékony, fel nem szívódott., a táplálékban levő zsír a szilárd anyagok tömegétől fizikailag elválik.

Találmányunk célkitűzése a lipáz inhibitor klinikai hatékonyságát és/vagy potenciálját javító, és a korábbiakban tárgyalt hátrányokat csökkentő vagy visszaszorító lípáz inhibitor készít menyek ki f s j1e s z t é se.

A. fenti célkitűzést találmányunk értelmében legalább egy .lipáz Inhibitort, az S'-vitamin-polietllénglikoi iöOö-szukcinát (TPÖS) , valamely polioxíetilén-sztearát, po.lioxietilén-alk.11éter, poiioxietilén-rieinusolaj, poliglükosílált giieeríd, lecitin és ezek keverékei köréből kiválasztott legalább egy felületaktív anyagot és legalább egy diszpergálőszért tartalmazó gyógyászati készítmények kifejlesztésével érjük el.

A jelen szabadalmi leírásban használt „diszpergálőszer kifejezésen a készítmény kezdeti szétesését megkönnyítő és a környezetben való további finom eloszlását elősegítő anyagok értendők .

A „felületaktív anyag kifejezés olyan anyagokra - pl. detergensekre - vonatkozik, amelyek valamely folyadékhoz hozzáadva a ilpofíl és hidrofil fázis közötti felületi feszültséget csökkentik, A felületaktív molekulának részben hidrofilek (ví soldható) és részben lípofilnak (lipidekben vagy olajokban oldható) kell lennie, A felületaktív anyag a víz és az olaj vagy lipídek közötti érintkezési felületet koncentrálja, emulgeálőszerként vagy habzási elősegítő anyagként működik. Az előnyös felületaktív anyagok anionosak, nem-ionosak és iker-ionosak lehetnek.

A jelen szabadalmi leírásban használt „lipáz inhibitor kifejezésen lipázok (pl. gasztrikus: és pankreatikus lipázok) hatásának gátlására képes vegyüíetek értendők, így pl. a 4 598 089 sz. USA szabadalmi leírásban ismertetett orlistat. és iipstatin «φ potens lipáz inhibitor. A lipstatín mikrobás eredetű természetes termék., míg az éri istát a lipstatin hidrogén.e2ésekor kelet késik. A lipáz inhibitorok közűi tartozik, pl. a panel!cinek néven ismert vegyölet-osztály, amelynek tagjai az orlistat analógjai. A „lipáz inhibitor kifejezésen polimerekhez kötött lipáz inhibitorok is értendők., pl. az WO 99/34786 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban (Geltex Pharmaceuticais Inc.) ismertetett vegyüietek, Ezeket a polimereket az jellemzi, hogy egy vagy több lipázgátlő csoporttal vannak helyettesítve. A „lipáz inhibitor kifejezés a fenti vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit is magában foglalja. A „lipáz inhibitor kifejezésen előnyösen az orlistat értendő,

Az orlistat elhízás és hiperiipídémia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas ismert vegyület, Hivatkozunk az 1936. július 1-én megadott 4 598 089 sz. USA szabadalomra, amelyben az orlistat előállítási eljárásait is leírták, valamint a 6 004 996 sz. USA szabadalomra, amelyben megfeleld gyógyászati készítmények kerültek ismertetésre. További megfelelő gyógyászati készítményeket a WO 00/09122 és WO 00/09123 sz, nemzetközi közrebocsátasz iratokban kerültek ismertetésre. Orlistat előállítására szolgáló további eljárások a 185 359, 189 577, 443 449 és 524 495 sz. európai kőzrebocsátási iratban kerültek ismertetésre ,

Az orlístatot osztott dózisokban - előnyösen napi 2-3 alkalommal - napi 60-720 mg orális dózisban adagolják. A betegnek előnyösen napi 180-360 mg, legelőnyösebben napi 360 mg lipáz inhibitort adnak be, előnyösen osztott dózisokban, napi 2 vagy különösen 3 alkalommal, A kezeléshez előnyösen elhízott vagy túlsúlyos embereket alkalmaznak, azaz olyan egyéneket, akiknek a testtömeg indexe 25 vagy ennél nagyobb érték. A lipáz inhibitort általában előnyösen a zsírtartalmú táplálék emésztése alatt adják be. A lipáz inhibitort általában előnyösen olyan embereknek adják be, akik család történetében az elhízás gyakran előfordul és akiknek a testtömeg indexe 25 vagy ennél nagyobb érték.

Meglepő módon azt találtuk, hogy valamely lipáz-lnhibitort legalább egy felületaktív anyagot és legalább egy diszpergáidszert tartalmazó készítményben beadva a lipáz-inhibitor hatékonysága és/vagy potenciálja jelentős mértékben javul. Ezen kívül a hatékonyságnak és/vagy potenciálnak a betegtől függő változása, valamint a mellékhatások gyakorisága és intenzitása is csökken,

Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti gyógyászati készítmények embernek a táplálékéelvétel alatt orálisan beadva nagyon kedvező: hatásokat fejtenek ki, A találmány szerinti készítmények a már ismert készítményekkel összehasonlítva meglepő módon jobb hatékonyságot és/vagy potenciált mutatnak. Azt találtuk továbbá, hegy a találmányunk szerinti készítmények az ismert készítményekkel összehasonlítva a fel n.em szívódott zsír nagyobb mennyiségének ellenére az egyetlen éékezéaes fesztben (lásd 1. példa) kevesebb kellemetlen mellékhatást mutatnak, Emberen végzett egyetlen étkezéses vizsgálatok tanúsága szerint a találmányunk szerinti gyógyászati készítmények beadása után a fő széklettömegből kevesebb olaj válik el, mint a szokásos ismert készítmények beadásakor. Ez előre nem volt látható, minthogy az összegyűjtött széklet azonos vagy nagyobb mennyiségű zsírt tart aIma z <

A találmányunk szerinti gyógyászati készítményben a lipáz-inhibitor - előnyösen gasztrointesztínális vagy pankreatikus lípáz legelőnyösebben orlistat - mennyisége a készítmény össztőmegére vonatkoztatva 1-50 tömeg előnyösen 5-30· tömeg %.

A gyomorban való optimális résseoskeeloszlás biztosításához legalább egy felületaktív anyag jelenlétére van szükség. Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint felületaktív anyagként valamely anionos, nem-ionos vagy iker-ionos felületaktív anyagot vagy ezek keverékeit alkalmazzuk. .Felületaktív anyagként legelőnyösebben E-vitamin-políetilénglikol 10-00 szukcínát (TPGS) , polioxietilén-szerbitán-zsírsav-észterek, polioxietilén-sztearátok, políoxietilén-alkil-éterek, poliglükolizál't giiceridek, polioxiétilén-ricinusolaj ok, szerbitán-zsírsav-észterek, poloxamerek, zsírsavas sók. epesók, alkil-szülfátok, lecitinek, epesavas sók és lecitinek vegyes micellái, cukor-észterek és ezek keverékei alkalmazhatok.

A „ pol ioxi e t i 1 én - s z orb í t-án - z s i r sav- é s z terek kereskedői mi forgalomban beszerezhetők és ez a kifejezés szerbi tannak 3-18 szénatomos zsírsavakkal képezett mono-, dí~ vagy tri-észtereire vonatkozik. Ide tartoznak pl. az alábbi anyagok; FOS(20) szór bitán-monolaurát (Polysorbate 20), FOS(20) szorbitán-monopa.lm.i.tát (Polysorbate 40), FOS (20) ssorbitán-monosztearát (Polysorbate S0) , POF (2-0) szorbítán. trisztearát (Polysorbate S5) , POE(é) szorbitán-monossfearát (PSG--S szorbítán sztearát) , FOE(20) szorbítán monoolsát (Polysorbate 80), FOS(20) szorbítán tr ideát (Polysorbate 85), POE(ő) szorbítán monoo.leát PEG-ö szorbítán oleát) és FOS(20) szorbítán monoizosztsarát (FEG-Pű szorbítán izosztearát).

A „polioxíetilén-s-ztearátoV kifejezés szteariúsawal képezett polioxietilén-glikol-észterekre vonatkozik, pl. PSG 22* «9>Κ» «.

sztearát, PEG 32-sztearát és FSG 40-sztearát. Ezek a vegyűletek az irodalomból ismertek és a kereskedelemben beszerezhetők (pl. Myrj osztályba tartozó anyagok).

A „polioxíetilén-alkil-éterek kifejezés polioxíeti lenből. és alkil.csoportokból képezett éterekre vonatkozik, pl. POE(?) CI2-14 alkil-éter, FOS(9) C12-14 alkil-éter, POEÍ3) C12-14 alkil-éter és P0E(.9) £12-14 alkil~éter, pl. a Brij osztály.

A „poliglűkolizált gliceridek kifejezés az alábbi anyagokra vonatkozik: a) olajok elszappanosításávai és b) zsírsavaknak polietílérglíkollal (PEG) történő űjraés-zterezésével nyert felületaktív anyagok (pl. Gelucire osztályba tartozó anyagok); vagy gliceridek és poiioxietilén-zsírsav-észterek keverékei.

Az _ffpoiíoxietilén-rieínusoiajok^w kifejezés polietilénglikollal reagálhatott rlcinusolajra vonatkozik, pl. pol.iox.il 35 rícinusolaj ÍCremopher EL), PEG-30 ricinusaiaj, PSG-40 ricinusolaj , PEG-25 hidrogénezett· ricinusolaj és PEG-40 hidrogénezett ricinus olaj (Cremophor RH) .

A „zsírsavas sók kifejezésen 12-18 szénatomos zsírsavak előnyösen a természetben előforduló zsírsavak - gyógyászatilag alkalmas sóik értendők (pl. nátrium-oleát).

Az „alkil-szül fátok kifejezés 12-18 szénatomos alk.ilszulfátokra vonatkozik (pl. nátrium-dodeeil-szulfát) .

A „szerbitán-zsírsav-észterek kifejezésen 12-18 szénatomos zsírsavak - előnyösen a természetben előforduló zsírsavak .- észterei értendők, pl., szorbitán-iaurát, szorbítán-oleát, szerbitán-paimitát, szerbitán-sztearát, szorbítán-frásztsarát, szerbitán-tríoleát stb.

A „lecitin kifejezés természetes vagy szintetikus lecitínekre vonatkozik.. A lecítinek az (I) általános képletnek fe«φ # **’

Λ * φ .* * * ♦:·* *« *** *·* lelnek meg (mely képletben Ρ?-ΟΟΟΗ és F²-COOH jelentése a fentiekben közölt Ri-COOH és R^í!-COOH zsírsav definíciónak felel meg; lásd a zsírsavas-sók meghatározása).

A „lecitinek közé az alábbi csoportokba tartozó anyagok sorolhatok: természetes lecitinek, szintetikus lecitinek, szójalecitin, tojásieeitin, szintetikus dípalmitin-iecitin, részlegesen vagy teljesen hidrogénezett lecitin és ezek keverékei.

A „epesavas sók kifejezés epesavak gyógyászatilag alkalmas sóira (pl. nátríumsók, mint pl. kólátok) és konjugált epesavak gyógyászatiiag alkalmas sóira (pl, nátrium-glíkokolát) vonatkozik.

A „cukor-észterek kifejezésen cukroknak zsírsavakkal (pl, 12-18 szénatomos zsírsavak) képezett észterei értendők, pl. szacharóz zsírsavakkal képezett észterei, mint pl. szacharóz-sztearát vagy szacharóz-paimitát.

a „poloxamer kifejezés polietilénglikoiok és polipropiléngükoi c < f omopo i imer j e a re vonatkozik. roe mártóznak pl, a (il) általános képietű anyagok (ahol a értéke 2-130 és b értéke 15-67.

A fenti vegyületek az irodalomból Ismertek és a kereskedőlemben beszerezhetők,

A jelen szabadalmi leírásban használt „gyógyászatilag alkalmas kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt excipíensek toxicitási szempontokból elfogadhatók.

Felületaktív anyagként előnyösen az alábbi csoportokba tartozó anyagok alkalmazhatók: S-vitamin-poiietiiéngiikol 1000 szukoinát (pl. TPGS, Eastman Chemicals), polietoxilezett ricinusolaj (pl. Cremophor El, BASF) és poiíetiiéngiikol 40-sztearát (Myrj 52, Serva; Crodet -S48, Croda) , β> 4*

ΦΦ X * * *«»

A* ♦·* « * ft X * ψ .« ♦. ♦ .♦ *

Φ4>Φ* «X *ψ X** *♦

A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a felületaktív anyag mennyisége a készítmény ossztömegére vonatkoztatva általában legalább- 0,1 tömeg 1, előnyösen Ο,.Ι-9-δ tömeg %, különösen előnyösen 1-20 tömeg %.

Az anyagoknak a lipáz-inhibitor működési helyéül szolgáló fiziológiai közegben történő kezdeti diszpergálódásának meggyorsításához legalább egy diszpergáiőszer jelenléte fontos. Díszpergálőszerként vízben és lipidekben oldható vegyületek alkalmazhatok. A diszpergáiőszer mennyisége a készítmény ossztömsgére vonatkoztatva általában legalább 5 tömegé, előnyösen 5-70 tömegé .

Találmányunk egyik kiviteli alakja -szerint víz-oldható diszpergálöszereket alkalmazhatunk- A vizoldható diszpergálőszerek közé tartoznak az alábbi csoportokba sorolható anyagok: cukrok, oukoralkoholok, alkoholok, effervescens anyagok, szétesést elősegítő anyagok és ezek keverékei. Diszpergáiőszerkent különösen előnyösen glükóz, szerbit, mannát, maltodeztrin, laktőz, szacharóz, p.oliet ílénglikol, glicerin, triacetín, glükofurol, effervescens anyagok (pl., nátrium-hidrogén-karbonát/sav keverékek, mint pl. nátrium-hidrogén-karbonát/eítromsav keverék és ezek keverékei) alkalmazhatok. Legelőnyösebbek az alábbi vízoldható diszpergálőszerek: szerbit, mannit, maltodextrín, laktőz, szacharóz, poiietíléngiikoi {pl. polietiléngiikol 100-10 000, előnyösebben poriétilénglikol 400-6000, mint pl. polietiléngiikol 400) glicerin, tríacatin, glukofurol és ezek keverékei, Gammascintigráciás vizsgalatok szerint az effervescens keverékek (pl. nátrlum-hidrogén-karbonát/citromsav keverék) a hidroxi-propí1-metil-ceilulez (HPMC) kapszulák tartalmának a gyomorban való disz-pergálodására kifejezett hatást fejtenek ki.

* X Φ * ♦·

X *

A találmány szerinti készítmények egyik csoportja az önemulgeálódö gyógyszer leadó rendszer (őelf-Emuisi.fying Drng Delivery Systems; SSDDS) néven Ismert zsíroldható iipíd jellegű drszpergálőszert tartalmaz. Az .SSDDS jelzésű anyagok jellemző tulajdonsága, hogy az olajos komponenseket enyhe rázogatás körülményei között emnigeálják és mikro- vagy szubmikron-emulziőkat képeznek. Az SSDDS anyagok pl« az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre; C.W. Ponton, Advanced Drng Delivery Revíews, 25, 47-5S (1997?. Megfigyeltük, hogy vizes közegben való díszpergálődás után az SEDDS egy átlátszó misei lári.s fázisra és egy lipidcseppecske emulzióra válhat szét, mimeilett a jelenlevő 1ipáz-inhibíéor mindkét fázisban megjelenik.

Találmányunk tárgya továbbá a fentiekben leírt gyógyászati készítmény, amely legalább egy lipídoldhatö és szobahőmérsékleten folyékony díszpergálőszert tartalmaz,.

A találmány szerinti gyógyászati készítményben a iípidoldható diszpergáióazer mennyisége a készítmény össztömegére vonatkoztatva előnyösen 20-90 tömeg %, és a jelenlevő lípidordhatő diszpergálószernek testhőmérsékleten (azaz >37 °C) folyékonynak keli lennie. Díszpergáiöstérként az alábbi csoportokba besorolható anyagok alkalmazhatók: triglieeriöek, digiicerídek, monogliceridek, di/mono/tríglicerídek keverékei, E-vitamín, tokoferoi-acetát, törpének, szávaién és ezek keverékei. Különösen előnyösek az alábbi csoportokba sorolható lipídoldhatö vegyületek: tzigliceridek, diglíceridek, monogiiceridek, di/mono/triglíoeri.dek keverékei, S-vitamin, tokoferol-aoetát és ezek keverékei, Különösen előnyösen alkalmazhatók az alábbi anyagok: közepes lánchosszűságú trigli.oeridek vagy közepes lánchosszűságű trígiiceri.dek keverékei, pl- frakcionált kókuszdió olaj (Médium

Chain. Triglycerides, MCT, pl. Miglyoll >112, Hüls AG, N'eo.bee M-5, Stepan, Captex 355, Abitee). A találmány szerinti készítmények előnyösen további felületaktív anyagot tartalmazhatnak (ko-fe·l.ületaktiv anyag),

A „glícerid kifejezésen glicerinnek 2-7 szénatomos zsírsavakkal (rövid .s.zénláncö glíoeridek) 8-12 szénatomos zsírsavakkal (közepes lánchosszú glicerinek) és >12 szénatomos zsírsavakkal (hosszúlánoú glíoeridek) képezett észterei értendők. A triglíceridek kozni pl. a gllceril-trilaurátot, glioeríi-trisztearatot stb. említjük meg. Dígliceridként pl. gliceril-oilaurát, glicerii-disztearát stb. alkalmazna tök. Monogiicerídként pl. gliceril-monoiaurát vagy gliceril-monosztearát alkalmazható. Találmányunk szerint mono-, di- és trigiicsridek keverékei is alkalmazhatok .

A találmány szerinti készítményeket szokásos adagolási formákban alkalmazhatjuk, pl. hidroxi-propil-metil-oeliuiőz (HPMC) kapszulák, lágyzseiaf inkapszulák, kem.ényzselat inkapszulák, keményítőkapszulák, tabletták, rágótablettak és kapszulák, szirupok stb. alakjában,

Találmányunk bármely lípáz-inhibitor felhasználásával alkalmazható. Előnyösen gasztrikus és pankrsatikus lapátokat - különösen előnyösen hatóanyagként orlístatot - tartalmazó készítmények alkalmazhatók.

A találmány szerinti készítmény előnyös kiviteli alakja a) a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-50 tömeg % lípáz-inhIbitort;

bj a készítmény össztömegére vonatkoztatva 5-70 tömeg % mennyiségben legalább egy diszpergálószert;

o) a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1-30 tömeg % menynyiségben legalább agy felületaktív anyagot; és

d) kívánt esetben, egy vagy több gyógyászatllag alkalmas exclpienst tartalmaz.

A találmány szerinti készítmények előnyösen 3-30 tömeg % lipáz-inhibitort (pl. orlistát) és 1-20 tömeg % felületaktív anyagot tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fentiekben ismertetett gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy lípáz-ínhibítorf legalább egy felületaktív anyaggal és legalább egy diszpergálőszerrel összekeverünk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás elhízás ellenőrzésére vagy megelőzésére oly módon, hogy a kezelésre rászoruló egyénnek valamely fentiekben meghatározott gyógyászati készítményt adunk be.

Találmányunk tárgya továbbá a fent ismertetett készítmény felhasználása elhízás megelőzésére és kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.

Az 1.-7. példa szerint előállított orlístat-tartalmú készítményeknek és a referens anyagként felhasznált Xenical®~nak a zsirkiválasztásra kifejtett hatását az 1. táblázatban tüntetjük fel.

Féldák 1. példa.

150 mg MC?-t (Médium Chein Triglycerides, frafccionáit kó~ ku.szdiőola j, Miglyol 812, Hüls AG; Neobee M-5, Stepan; Captex 255, Afcitec) és 120 mg E-vitamln polietiiénglikol 1000 szukcinátot (TPGS, Eastman Chemicals) üvegtsrtányba bemérünk és 45 °C-on keverés közben végzett melegítéssel összekeverünk. Az. ily •módon nyert átlátszó folyadékban 30 mg orüstatot óidnak és homogenitásig keverjük. Keverés közben 200 mg finomraorölt effervescens C-vitamin tablettát adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékletre 025 hütjük; a keverék megszilárdul. Az ily módon kapott kompozíciót hídroxi-propii-metil-eeiiuiöz kapszulákba töltjük.

Az ily módon készített rágótablettákat egyetlen étkezéses tesztben humán önkénteseken próbáljuk ki. A humán önkéntesek 130 g hamburgerhüst, 10 g vajat és 100 g hasábburgonyát (mogyoróolajban megsütve; kapnak; az össz-zsirtartalom kb, 35 g. A széklet összegyűjtését a -1 pont napon kezdjük (az egyetlen étkezés elfogyasztását megelőző nap) és az étkezés után 5 napon folytatjuk. A zsírkiválasztás hátterének értékeléséhez az első és utolsó székletet alkalmazzuk. A székletet fagyasztva tároljuk és a teljes lipidtartaimat extraháljuk (Blígh and Dyer (Blígh, E.G, és Dyer, W.J.; Can, J. dioohem, Physioi., 37, 911 (1959)1. Az orlistat kezelés következtében kiválasztott zsír mennyiségének meghatározásához a hattériipid-kiválasztást levonjuk. A kiválasztott zsír mennyiségét gravimetriás úton határozzuk meg és a teszt-étkezés zsírtartalmának százalékában fejezzük ki.

»κ κ. κκ * ** « · · κ κ ί» * » « » » ««» » *«» κ κ κ κ κ κ * «»»» »κ «« »♦» ·»

2. példa

Az 1,. példában leírt módon 180 mg Cremophor £L-böl ípolietoxiletett ricinusolaj, BASF) 60 mg MCT-ból, 60 rag orlistatból és 200 mg finomra őrölt eíferveseens C~vitamin tablettából álló kompozíciót állítunk elő. 60 mg oriistatot tartalmazó fenti készítményt magában foglaló hldroxi-propii-metil-celluiöz kapszulákat az 1, példában leírt módon humán önkénteseknek beadunk.

3. példa

Az 1, példában leirt módon 450 mg Gelucire 44/14-t (iauroil makrogol-32 glioeríöek, Gattefossé, Franciaország), 90 mg M.CT-t., 60 mg oriistatot és 200 mg finomeloszlású effervescsss C-vitamin tablettát tartalmazó 'kompozíciót állítunk elő, 60 mg oriistatot tartalmazó fenti összetételű kompozíciót magában foglaló hidroxi-propil-metil-ceilulöz kapszulákat az 1. példában leírt módon humán önkénteseknek beadunk.

4. példa

Az 1, példa szerinti kompozíciót állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy további exeipiensként exfervescens keverék helyett 200 mg finomra erőit glukózt alkalmazunk. 30 mg oriistatot tartalmazó fenti összetételű kompozíciót magukban foglaló hidroxi-propii-metil-cellulóz kapszulákat humán önkénteseknek az 1. példában leirt módon beadunk.

1700 mg TPGS-ből és 300 mg orlistatból álló kompozíciót bolygókerekes kevsroherendezésbe mérünk be; a fémtartályt 60 °Cra melegítjük, A keveréket megolvadás után keverjük és percenkénti 150 fordulattal végzett folyamatos keverés közben 10 g szilárd szorbltot adunk hozzá. A keverést 30 percen át folytatφ> *» ♦ « « * * « *

Χ· Λ * ΦΦ * * • ♦♦'X Χ« «Φ φ** ** juk, miközben a készítményt szobahőmérsékletre hagyjak .lehűlni. A kapott szilárd keveréket £ mm-es szitán visszük át. 30 mg orlistatot tartalmazó fenti összetételű kompozíciót ragukban foglaló hidroxi-propíl-metil-ceilulőz kapszulákat sz 1. példában leírt módon- humán önkénteseknek beadunk.

S, példa

210 mg polietilénglikoi 400-t (PEG 400, Ciariant) 300 mg glicerinnel összekeverünk és 30 mg polietilénglikoi lű-sztearátot (Eyrj 52, Serva Germany; Crodet S-40, Croda ÜK) adunk hozzá. .A keveréket 00 °C~ra melegítjük, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott sznszpenzióhoz 60 mg orlistatot adunk és homogenitásig keverjük. A kapott kompozíciót hidrozl-propil-metí I-cellulóz kapszulákba töltjük. 60 mg orlistatot tartalmazó, fenti összetételű kompozíciót magukban foglaló kapszulákat az í. példában Leírt módon humán önkénteseknek beadunk,

340 mg glicerint 30 mg polietilénglikoi 40--sztearáttsl öszszekeverünk. & keveréket 60 ^uC-ra melegítjük, majd keverés közben szobahőmérsékletre hütjük, A. kapott oldathoz 30: mg orlistatot,

100 mg polietilénglikoi 400.....t (EEG 400) és 100 mg glükózt adunk, mg orlistatot tartalmazó fenti, összetételű kompozíciót, magukban foglaló hídroxi-propil-metil-celiulöz kapszulákat az 1. példában leírt módon humán önkénteseknek beadunk.

Az 1. Táblázatból látható, hogy a találmány szerinti készítmények hatékonysága és/vagy potenciálja az ismert készítményekénél sokkal magasabb. A találmányunk szerinti készítményekben levő ilpáz-ínhibitor mennyisége az ismert készítmények hatóanyagtartalmának fele, sőt a negyede, a találmányunk szerinti készítmények hatékonysága és/vagy potenciálja mégis sokkal nagyobb az « ♦ * φ X Φ # φ * ««♦* «ο »«« ♦ * ismert készítményekénél. Azonos lipázgátlás kifejtéséhez a találmányunk szerinti készítményekben lényegesen kevesebb iipáz inhibitor elegendő, and a nemkivánt mellékhatások minimalizálását eredményezi.

Az 1. Táblázatban minden kipróbált készítmény esetében a szabad olajat tartalmazó székletmínták számát feltüntetjük. A találmányunk szerinti készítménye beadása után nyert székletmintáknál az olaj a széklet tömegétől egyáltalán nem vagy csupán elvétve válik el. A találmányunk szerinti készítmények tehát az anélís olaj szivárgást minimumra csökkentik vagy teljesen visszaszorítják és ily módon a technika állásához tartozó ismert készítmények egyik nemkívánatos mellékhatását kiküszöbölik.

1. Táblázat

í Példa sori s zárna <%}	OrXistat dózis (mg)	Kiválasztott zsír {%) ^í::>	-	Székletminták-; bán levő sza- : bad ola j '^3>
P.S. Referens anyag	120 mg ÍXenieab'i	41,8111,5	IS	9/18
1	60 mg	64,5+3,0	5	1/5
n d.	60 mg	72,0+3,4	5	0/5 \|
3	60 mg	61,1 + 10,0	4	0/5 :
4	30 mg	39,9+11,4	5	0/5
5	30 mg	57,6127,3	5	0/5
6	60 mg	53,7113,0	c	0/5
7	3 0 mg	26, 512, 9	5	0/5

kiválasztott zsír, a zslrfelvétel %-ában ^wí a vizsgálatokban résztvevő önkéntesek száma ^ιΛί szabad olajat tartalmazó székletmínták száma./önkéntesek szama

Claims

1. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy lipáz-inhibitort , az S-vitamin-políetilénglíko! 1000-szufccinát (TPGS) , valamely polioxiet ilén-sztearát, polioxietilén-alkil-éter, polioxietilén-ricinusolaj, poliglűkozílált giieerid, lecitin és erek keverékei köréből kiválasztott legalább egy felületaktív anyagot ás legalább egy diezpergálöszert tartalmaz.

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely felületaktív anyagként E~vitami«--poiietiléngiikol 100ü-sznkcinátot (TPGS), políetoxílezett ricinusolajat vagy polietilenglikol 40-sztearátot tartalmaz.

3. Az 1,-2. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény# amely össztömegére vonatkoztatva legalább 0,1 tömeg % felületaktív anyagot tartalmaz.

4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely össztcmegére vonatkoztatva 0,1-90 tömeg % felületaktív anyagot tartalmaz.

5. Az 1,-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely vízoldhatö diszpergálószert tartalmaz.

6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely diszpergáiőszerként valamely cukrot, oukoralkoholt, alkoholt, effervescens anyagot, szétesést elősegítő anyagot vagy ezek keverékeit tartalmaz,

7. A €. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely diszpergáiőszerként glükózt, szerbitót, mannitot, maitodextrint, laktózt, szacharózt, polietilénglikolt, glicerint, triaoetínt, glükofurolt, effervescens anyagot vagy ezek keverékeit tartalmaz .

8. A S, vagy 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely diszpergáiőszerként szorbitot, mannitot, maitodextrint, laktőzt, szacharózt, polietiléngiikolt, glicerint, triaoetint, glűkofuro.lt vagy ezek keverékeit tartalmaz.

9. Az 1.-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely legalább egy iipidoldhatö és testhőmérsékleten folyékony diszpergálőszert tartalmaz.

10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely iipidoldhatö vegyületként valamely trigliceridet, díglieeridet, monogliceridet. di-„, mono- és trigliceridek keverékeit, S-vixa~ mint, tokaiért!-acetátot, terpént, szkvalént vagy ezek keverékeit tartalmaz.

11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely Iipidoldhatö vegyületként valamely trigliceridet, díglieeridet, monogliceridet, di-, mono- és trigliceridek keverékeit, S-vitamint, tokoferol-acetátot vagy ezek keverékeit tartalmaz.

12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely Iipidoldhatö vegyületként valamely közepes lánchosszüságű trigliceridet vagy közepes láuchosssűságú trigliceridek keverékét tartalmaz.

13. Az 1.-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely ossztömegére vonatkoztatva legalább 5 tömeg % diszpergálőszert tartalmaz.

14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely őssztömegére vonatkoztatva 5-70 tömeg % diszpergálőszert tártál

15« Az 1.-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely össstömegére vonatkoztatva 20-90 tömeg % Iipidoldhatö diszpergálőszert tartalmaz.

16. As 1.-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely további ko-felületaktív anyagot is tartalmaz.

***« »

17. A 1.-16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely lípáz-inhibitorként valamely gasztrointesztínális vagy pankreatikus lípáz-inhibitort tartalmaz.

18. A 17, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely gasztrointesztinális lipáz-inhibitorként orlístatot tartalmaz..

19. Az 1.-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely össztömegére vonatkoztatva 1-50 tömeg % lípáz·· -inhibitort tartalmaz.

20 x A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely össztömegére vonatkoztatva 5-38 tömeg % lípáz-inhibitort tartalmaz .

21. Az 1.-20. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely további gyógyászafcilag alkalmas e-xcipíensként valamely szénhidrátot, antioxidánst, ko-oldószert, sűrítöszert, tartósítószert vagy lubrikánst is tartalmaz.

22. Az i.~21, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely a} ossztömegére vonatkoztatva 1-50 tömeg % lipáz-inhibitorfc;

b) össztömegére vonatkoztatva 5-70 tömeg % mennyiségben legalább egy diszpergálószert;

c) össztömegére vonatkoztatva 0,1-90- tömeg % mennyiségben legalább egy felületaktív anyagot; és

d) kívánt esetben egy vagy több gyógyászat11ag alkalmas excipienst tartalmaz.

23. Eljárás az 1.-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy lipáz-inhibitort legalább egy felületaktív anyaggal •és legalább egy dia spárgái ős serrel összekeverünk.

***« φ **φ * * * φ «

24« Αζ 1.-24, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény felhasználása elhízás megelőzésére vagy kezelésére, h-..,t-< At-h. .:.·>· .,v, ; zgyg; t y.