JP2003509357A - リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 - Google Patents
リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物Info
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Abstract
Description
タット(orlistat)である。後者は、テトラヒドロリプスタチン又はTHLとし
ても既知であり、Streptomyces toxytriciniにより分泌される天然生成物に由来
する。このクラスの化合物は、舌リパーゼ、膵リパーゼ、胃リパーゼ、及びカル
ボキシルエステルリパーゼのような様々なリパーゼに対してin vitro及びin viv
oの活性を示すことが見出された。肥満及び高脂血症の調節又は予防のためのそ
の使用は、例えば米国特許第4,598,089号に記載されている。
はヒト被験者の体重とは無関係である。オルリスタットは、胃腸(GI)管で局
所的に作用し、リパーゼによるトリグリセリドの消化を防止し、従って吸収可能
な脂質分解産物の形成を阻害する。このため、リパーゼ阻害剤の全身でのアベイ
ラビリティは必要なく、その代わり、胃腸管における局所的滞留性が好ましい。
ぼ30%阻害し、医薬組成物中のリパーゼ阻害剤濃度の上昇は、臨床上の有効性
を増加させない一方、局所的副作用の強度が増加する。
いて観察されることがある副作用である。この現象は、大腸下方における固体バ
ルクからの液体の未吸収の食事性脂肪の物理的な分離を反映している。
力価を改良し、かつ/又は前記の欠点を最小化もしくは抑制することができるリ
パーゼ阻害剤組成物を提供することである。
1の界面活性剤及び少なくとも1の分散剤を含有する医薬組成物により解決され
る。
に微細な分布を促進する物質である。
相と親水相との間の表面張力を減少させる洗浄剤のような物質である。表面活性
を有する分子は、部分的に親水性(水溶性)であり、かつ部分的に親油性(脂質
又は油へ可溶)でなければならない。それは、水と油又は脂質との間の界面へと
集結し、乳化剤又は起泡剤として作用する。好ましい界面活性剤は、陰イオン性
、非イオン性、及び両性イオン性の界面活性剤である。
ば胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物をさす。例え
ば、米国特許第4,598,089号に記載されたようなオルリスタット及びリ
プスタチンは、強力なリパーゼの阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の
天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンの水素化の所産である。その
他のリパーゼ阻害剤には、オルリスタットの類似体である通称パンクリシン(pa
nclicins)という化合物クラスが含まれる。「リパーゼ阻害剤」という用語は、
例えば国際特許出願WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に
記載された、ポリマーが結合したリパーゼ阻害剤もさす。これらのポリマーは、
リパーゼを阻害する1個以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパー
ゼ阻害剤」という用語は、これらの化合物の医薬的に許容される塩も含む。「リ
パーゼ阻害剤」という用語は、好ましくは、オルリスタットをさす。
物である。オルリスタットの作成法も開示している1986年7月1日発行の米
国特許第4,598,089号、及び適当な医薬組成物を開示している米国特許
第6,004,996号を参照のこと。さらに適当な医薬組成物は、例えば国際
特許出願WO00/09122及びWO00/09123に記載されている。さ
らなるオルリスタット調製法は、欧州特許出願公開第185,359号、第18
9,577号、第443,449号、及び第524,495号に開示されている
。
720mg経口投与される。好ましくは、1日180〜360mg、最も好ましくは
360mgのリパーゼ阻害剤が、好ましくは1日2回、又は特に3回に分割された
用量で、対象へと投与される。対象は、好ましくは、肥満、又は標準体重を超え
たヒト、即ち肥満度指数(body mass index)が25以上のヒトである。一般的
に、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含有する食事の際に投与されることが好ましい。
一般的に、前記定義のようなリパーゼ阻害剤を投与するには、肥満の強い家族歴
を有し、かつ肥満度指数が25以上となったヒトに治療が投与されることが好ま
しい。
する組成物中のリパーゼ阻害剤の投与は、明白に、リパーゼ阻害剤自体の有効性
及び/又は力価を改良することが見出された。さらに、有効性及び/又は力価の
対象間ばらつきが減少し、副作用の頻度及び強度も減少する。
極めて都合のよい効果を示すことが見出された。驚くべきことに、既知の組成物
と比較して増加した有効性及び/又は力価が観察された。さらに、未吸収のまま
残存する脂肪の量が既知の組成物よりも多いにも関わらず、本発明に係る組成物
が単回食事試験(実施例1)において誘導した不快な副作用は、既知の組成物よ
りも少なかった。ヒト対象における単回食事試験において、本発明に係る組成物
の摂取後に得られた便が示す主要便塊からの油の分離は、従来の組成物と比較し
て少ないことが観察された。収集された便には、等しいか、又は多い量の脂肪が
存在していたため、これは予想外のことであった。
阻害剤、最も好ましくはオルリスタットは、組成物の総重量の1〜50%、好ま
しくは5〜30%の量で存在する。
に必須である。本発明の好ましい実施態様において、界面活性剤は、陰イオン性
界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、及びそれらの混
合物からなる群より選択される。最も好ましいのは、ビタミンEポリエチレング
リコール1000スクシネート(TPGS)、ポリ(オキシエチレン)ソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリ(オキシエチレン)ステアレート、ポリ(オキシエチレ
ン)アルキルエーテル、ポリグリコライズド(polyglycolized)グリセリド、ポ
リ(オキシエチレン)ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂
肪酸塩、胆汁酸塩、硫酸アルキル、レシチン、胆汁酸塩とレシチンとの混合ミセ
ル、糖エステル、及びそれらの混合物からなる群より選択される界面活性剤であ
る。
ソルビタンの脂肪酸(C8〜C18)とのモノエステル、ジエステル、又はトリ
エステル、例えばPOE(20)ソルビタンモノラウレート(ポリソルベート2
0)、POE(20)ソルビタンモノパルミテート(ポリソルベート40)、P
OE(20)ソルビタンモノステアレート(ポリソルベート60)、POE(2
0)ソルビタントリステアレート(ポリソルベート65)、POE(6)ソルビ
タンモノステアレート(PEG−6ソルビタンステアレート)、POE(20)
ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、POE(20)ソルビタン
トリオレエート(ポリソルベート85)、POE(6)ソルビタンモノオレエー
ト(PEG−6ソルビタンオレエート)、及びPOE(20)ソルビタンモノイ
ソステアレート(PEG−20ソルビタンイソステアレート)をさす。
コールのステアリン酸エステル、例えばPEG22ステアレート、PEG32ス
テアレート、及びPEG40ステアレートをさす。これらの化合物は、当分野に
おいて既知であり、例えばMyrjクラスとして市販されている。
レン基とアルキル基から構成されたエーテル、例えばPOE(7)C12−14
アルキルエーテル、POE(9)C12−14アルキルエーテル、POE(3)
C12−14アルキルエーテル、及びPOE(9)C12−14アルキルエーテ
ル、例えばBrijクラスをさす。
ングリコール(PEG)による脂肪酸の再エステル化、により作成される界面活
性剤、例えばGelucireクラス;又はグリセリドとポリ(オキシエチレン)脂肪酸
エステルとの混合物である。
と反応させたヒマシ油、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor EL)、P
EG−30ヒマシ油、PEG−40ヒマシ油、PEG−25水素化ヒマシ油、及
びPEG−40水素化ヒマシ油(Cremophor RH)をさす。
医薬的に許容される塩、例えばオレイン酸Naをさす。
ル硫酸ナトリウムをさす。
ン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、トリステ
アリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のような、C12〜C18脂
肪酸、好ましくは天然脂肪酸のエステルをさす。
下の構造
)のような脂肪酸R1−COOH及びR2−COOHである〕を有する。
ジパルミチンレシチン、部分的又は完全に水素化されたレシチン、及びそれらの
混合物からなる群より選択されうる。
、例えばナトリウム塩、及び抱合型胆汁酸、例えばグリココール酸Naをさす。
エステル、例えばステアリン酸ショ糖又はパルミチン酸ショ糖のようなショ糖の
脂肪酸エステルをさす。
)とポリ(プロピレングリコール)とのブロックポリマーをさす。
賦形剤が、毒性の観点から許容されることを意味する。
シネート、例えばTPGS(Eastman Chemicals);ポリ(エトキシル化)ヒマ
シ油、例えばCremophore EI (BASF);及びポリエチレングリコール40ステアレ
ート、Myrj52(Serva);Crodet S40(Croda)からなる群より選択されうる。
0.1〜90%の量、より好ましくは1〜20%の量で存在する。
生理学的環境における材料の初期分散を加速するために重要である。分散剤は、
水溶性及び脂溶性の化合物から選択されうる。それらは、通常、組成物の総重量
の少なくとも5%の量、好ましくは5〜70%の量で存在する。
、糖アルコール、アルコール、沸騰剤、崩壊剤、及びそれらの混合物からなる群
の中に見出されうる。より好ましい分散剤は、グルコース、ソルビトール、マン
ニトール、マルトデキストリン、乳糖、ショ糖、ポリエチレングリコール、グリ
セロール、トリアセチン、グリコフロール、沸騰剤、例えばNaHCO3/酸混
合物、例えばNaHCO3/クエン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択
されうる。最も好ましい水溶性分散剤は、ソルビトール、マンニトール、マルト
デキストリン、乳糖、ショ糖、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレング
リコール100〜10000、より好ましくはポリエチレングリコール400〜
6000、例えばポリエチレングリコール400、グリセロール、トリアセチン
、グリコフロール、及びそれらの混合物である。ガンマシンチグラフィー研究は
、沸騰剤混合物(NaHCO3/クエン酸)が、胃におけるヒドロキシプロピル
メチルセルロース(HPMC)カプセルの内容物の分散に対する顕著な効果を有
することを示した。
輸送系(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems)(SEDDS)として知ら
れている。SEDDSは、穏和な撹拌の条件下で油状成分を乳化し、ミクロ又は
ミクロン未満のエマルションをもたらすという特別な特徴を有する。SEDDS
の組成物の記載は、例えば、C. W. Pouton, Advanced Drug Delivery Reviews,
25,(1997), 47-58に見出される。水性環境への分散後、SEDDSは、透明なミ
セル相及び脂質小滴エマルションへと分離し、リパーゼ阻害剤が存在する場合、
阻害剤は両方の相に存在することが観察されている。
状である少なくとも1の分散剤を含む、前記のような医薬組成物である。
%の量で適用され、体温(即ち、>37℃)において液状でなければならない。
分散剤は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド/モ
ノグリセリド/トリグリセリドの混合物、ビタミンE、酢酸トコフェロール、テ
ルペン、スクアレン、及びそれらの混合物からなる群より選択されることができ
、より好ましくは、脂溶性化合物は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリ
セリド、ジグリセリド/モノグリセリド/トリグリセリドの混合物、ビタミンE
、酢酸トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群より選択される。好まし
い例は、中鎖トリグリセリド又は中鎖トリグリセリドの混合物、例えば分別ココ
ヤシ油(Medium Chain Triglycerides、MCT、例えばMiglyol812、Huels AG、
Neobee M-5、Stepan、Captex355、Abitec)である。好ましくは、本発明に係る
組成物は、付加的な界面活性剤(共界面活性剤)をさらに含んでいてもよい。
)、8〜12(中;中鎖グリセリド)、及び>12(長;長鎖グリセリド)の炭
素原子を有する脂肪酸とのエステルをさす。例は、トリラウリン酸グリセリル、
トリステアリン酸グリセリル等である。ジグリセリドの例は、ジラウリン酸グリ
セリル、ジステアリン酸グリセリル等である。モノグリセリドの例は、モノラウ
リン酸グリセリル及びモノステアリン酸グリセリルである。本発明は、対応する
モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドとの混合物も含む。
プセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、デンプンカプセル剤
、錠剤、咀嚼錠、及びカプセル剤、シロップ剤等のような従来の剤型を使用して
投与されうる。
及び膵リパーゼの阻害剤、特に活性化合物オルリスタットについて有用である。
本発明の好ましい組成物は、 a)組成物の総重量の1〜50%のリパーゼ阻害剤、 b)組成物の総重量の5〜70%の少なくとも1の分散剤、 c)組成物の総重量の0.1〜90%の少なくとも1の界面活性剤を含み、場合
により d)1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
で存在し、界面活性剤は1〜20%の量で存在する。本発明は、少なくとも1の
リパーゼの阻害剤を、少なくとも1の界面活性剤及び少なくとも1の分散剤と混
合することを特徴とする、前記のような医薬組成物を調製するための方法にも関
する。
とする、肥満を調節又は予防するための方法を提供することである。
成物の使用にも関する。
登録商標)の脂肪排泄に対する効力は、表1に報告されている。
AG;Neobee M-5、Stepan;Captex355、Abitec)150mg及びビタミンEポリエチ
レングリコール1000スクシネート(TPGS、Eastman Chemicals)120mgを
ガラス容器の中へ計量し、45℃で加熱/撹拌することにより混合した。次いで
、そのようにして得られた透明な液体にオルリスタット30mgを溶解させ、均一
になるまで撹拌した。微粉砕された沸騰性ビタミンC錠200mgを撹拌しながら
添加し、室温(25℃)に冷却したところ、混合物は固体化した。そのようにし
て得られた組成物をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填した。
おいてヒト有志者に適用した。ヒト対象は、ハンバーガーミート(hamburger me
at)130g、バター10g、及びフレンチフライ100g(ピーナッツ油で揚
げたもの)からなり、脂肪を全体で約35g含有する食事を消費した。−1日目
(単回食事を食する前の日)から試験食事後5日目まで、便を収集した。最初及
び最後の便は、バックグラウンドの脂肪排泄を査定するために使用した。便は凍
結保存し、Bligh及びDyer(Bligh, E. G., and Dyer, W. J., Can. J. Biochem.
Physiol., 37, (1959), 911)に従い全脂質を抽出した。バックグラウンドの脂
質排泄を差し引き、オルリスタット処置により排泄された脂肪の量を得た。排泄
された脂肪は、重量測定により定量し、試験食事の脂肪含有量に対する百分率と
して表した。
mg、オルリスタット60mg、及び微粉砕された沸騰性ビタミンC錠200mgから
なる組成物を、実施例1に記載の調製法に従い得た。前記組成物中のオルリスタ
ット各60mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施
例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
ce)450mg、MCT90mg、オルリスタット60mg、及び微粉砕された沸騰性
ビタミンC錠200mgからなる組成物を、実施例1に記載の調製法に従い得た。
前記組成物中のオルリスタット各60mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
剤として使用したことを除き、実施例1と同様の組成物を調製した。前記組成物
中のオルリスタット各30mgをに含有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
カプセルを、実施例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
トミキサー(planet-mixer)に添加し、その中の金属ビーカーを60℃に加温し
た。融解後、混合物を撹拌し、引き続き150rpmで撹拌しながら、固体ソルビ
トール10gを添加した。撹拌を30分間続行し、その間に、調製物を室温に冷
却させた。その後、固体混合物を2mm篩で篩過した。前記組成物中のオルリスタ
ット各30mgを含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施
例1に記載の方法に従いヒト有志者に適用した。
300mgと混合し、ポリエチレングリコール40ステアレート(Myrj52、Serva
Germany;Crodet S40、Croda UK)30mgを添加した。混合物を60℃に加熱し、
続いて撹拌しながら室温に冷却させた。次いで、そのようにして得られた懸濁液
にオルリスタット60mgを添加し、均一になるまで撹拌した。そのようにして得
られた組成物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填した。前
記組成物中のオルリスタット各60mgを含有するカプセルを、実施例1に記載の
方法に従いヒト有志者に適用した。
と混合した。混合物を60℃に加熱し、続いて撹拌しながら室温に冷却させた。
次いで、そのようにして得られた溶液に、オルリスタット30mg、ポリ(エチレ
ングリコール)400(PEG400)100mg、及びグルコース100mgを添
加し、均一になるまで撹拌した。前記組成物中のオルリスタット各30mgを含有
するヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルを、実施例1に記載の方法に
従いヒト有志者に適用した。
の処方物のそれよりもはるかに高い。既知の組成物のリパーゼ阻害剤のわずか半
分、又は4分の1ほどを含有する本発明の組成物ですら、はるかに高い有効性及
び/又は力価を有する。同一のリパーゼ阻害度のため、組成物中の活性化合物の
量を大きく減少させることが可能となり、従って望ましくない副作用を最小化す
ることが可能となった。
。本発明に係る組成物の摂取後に得られた便試料は、主要便塊からの油の分離を
、全く又はほとんど示さない。従って、本発明に係る組成物は、先行技術の組成
物の最も望ましくない副作用の1つである肛門からの油の漏出を最小化するか、
又は完全に抑制することを可能にする。
Claims (29)
- 【請求項1】 少なくとも1のリパーゼ阻害剤、少なくとも1の界面活性剤
、及び少なくとも1の分散剤を含む医薬組成物。 - 【請求項2】 界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性
剤、両性イオン性界面活性剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される、
請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項3】 界面活性剤が、ビタミンE(ポリエチレングリコール100
0)スクシネート(TPGS)、ポリ(オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリ(オキシエチレン)ステアレート、ポリ(オキシエチレン)アルキル
エーテル、ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油、ポリ(グリコライズド)グリセリ
ド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、硫酸アル
キル、レシチン、胆汁酸塩とレシチンとの混合ミセル、糖エステル、及びそれら
の混合物からなる群より選択される、請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 界面活性剤が、ビタミンE(ポリエチレングリコール100
0)スクシネート(TPGS)、ポリ(エトキシル化)ヒマシ油、及びポリ(エ
チレングリコール40)ステアレートからなる群より選択される、請求項3記載
の医薬組成物。 - 【請求項5】 界面活性剤が、組成物の総重量の少なくとも0.1%の量で
存在する、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 界面活性剤が、組成物の総重量の0.1〜90%の量で存在
する、請求項5記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 水溶性分散剤を含む、請求項1〜6に記載の医薬組成物。
- 【請求項8】 分散剤が、糖、糖アルコール、アルコール、沸騰剤、崩壊剤
、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項7記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 分散剤が、グルコース、ソルビトール、マンニトール、マル
トデキストリン、乳糖、ショ糖、ポリエチレングリコール、グリセロール、トリ
アセチン、グリコフロール、沸騰剤、及びそれらの混合物からなる群より選択さ
れる、請求項8記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 分散剤が、ソルビトール、マンニトール、マルトデキスト
リン、乳糖、ショ糖、ポリエチレングリコール、グリセロール、トリアセチン、
グリコフロール、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項8又は
9記載の医薬組成物。 - 【請求項11】 体温において液状である脂溶性化合物である少なくとも1
の分散剤を含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項12】 脂溶性化合物が、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグ
リセリド、ジグリセリドとモノグリセリドとトリグリセリドとの混合物、ビタミ
ンE、酢酸トコフェロール、テルペン、スクアレン、及びそれらの混合物からな
る群より選択される、請求項11記載の医薬組成物。 - 【請求項13】 脂溶性化合物が、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグ
リセリド、ジグリセリド/モノグリセリド/トリグリセリドの混合物、ビタミン
E、酢酸トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求
項12記載の医薬組成物。 - 【請求項14】 脂溶性化合物が、中鎖トリグリセリド又は中鎖トリグリセ
リドの混合物である、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項15】 分散剤が、組成物の総重量の少なくとも5%の量で存在す
る、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項16】 分散剤が、組成物の総重量の5〜70%の量で存在する、
請求項15記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 脂溶性分散剤が、組成物の総重量の20〜90%の量で存
在する、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項18】 付加的な共界面活性剤をさらに含む、請求項1〜17のい
ずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項19】 リパーゼの阻害剤が、胃腸リパーゼ及び膵リパーゼの阻害
剤である、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項20】 胃腸リパーゼの阻害剤が、オルリスタットである、請求項
19記載の医薬組成物。 - 【請求項21】 リパーゼ阻害剤が、組成物の総重量の1〜50%の量で存
在する、請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項22】 リパーゼ阻害剤が、組成物の総重量の5〜30%の量で存
在する、請求項21記載の医薬組成物。 - 【請求項23】 炭水化物、抗酸化剤、共溶媒、並びに増粘剤、保存剤、及
び滑沢剤からなる群より選択される医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請
求項1〜21記載の医薬組成物。 - 【請求項24】 a)組成物の総重量の1〜50%のリパーゼ阻害剤、 b)組成物の総重量の5〜70%の少なくとも1の分散剤、 c)組成物の総重量の0.1〜90%の少なくとも1の界面活性剤を含み、場合
により d)1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜23のいずれかに記
載の医薬組成物。 - 【請求項25】 少なくとも1のリパーゼの阻害剤を、少なくとも1の界面
活性剤及び少なくとも1の分散剤と混合することを特徴とする、請求項1〜24
のいずれか1項記載の医薬組成物を調製する方法。 - 【請求項26】 肥満を調節又は予防するための、請求項1〜24のいずれ
か1項記載の医薬組成物の使用。 - 【請求項27】 請求項1〜24のいずれか1項記載の医薬組成物を患者へ
投与する工程を含む、肥満を調節又は予防するための方法。 - 【請求項28】 肥満の予防及び治療のための医薬の調製のための、請求項
1〜24のいずれかに定義された組成物の使用。 - 【請求項29】 上記のような発明。
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