RS50422B

RS50422B - Disperzioni preparati sa sadržajem inhibitora lipaza

Info

Publication number: RS50422B
Application number: YUP-172/02A
Authority: RS
Inventors: Passchier Christiaan DE SMIDT; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Thomas RADES; Hans Steffen; Joseph TARDIO
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2009-12-31
Also published as: MEP90808A; PL356174A1; US20030181512A1; PE20010595A1; EP1216025A1; US8012494B2; IL148494A0; AU7286300A; ME00674B; NO331906B1; JP2003509357A; YU17202A; HUP0202737A3; CA2383916C; EG24117A; BRPI0013939B1; JO2386B1; MA26818A1; KR20020063852A; CZ20021276A3

Abstract

Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza, najmanje jednu površinski aktivnu supstancu izabranu iz grupe koja se sastoji od vitamin E(polietilen glikol 1000)sukcinata (TPGS), poli(oksietilen)stearata, poli(oksietilen)alkil etara, poli(oksietilen)ricinusovihulja,poli(glikolizovanih)glicerida i lecitina i njihovih smeša i najmanje jedan dispergent).Prijava sadrži 23 nezavisna patentna zahteva.

Description

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže inhibitore lipaza.

Primeri za takve inhibitore lipaza su lipstatin i orlistat. Ovaj drugi je takodje poznat kao tetrahidrolipstatin ili THL i dobij a se iz prirodnog proizvoda koji luči gljiva Streptomvces toxytricini. Za ovu vrstu jedinjenja je nadjeno da pokazuju, kako in vitro, tako i in vivo, odredjenu aktivnost protiv dejstva različitih lipaza, kao sto su lingvalna lipaza, pankreasna lipaza, želudačna lipaza i karboksilestar lipaza. Njihova primena za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije opisana je, na primer, u US patentu No. 4,598,089.

Orlistat se sada aplicira u dozama od 120 mg po obroku i doziranje je nezavisno od mase čoveČijeg tela. Orlistat deluje lokalno u gastrointestinalnom (GI) traktu i sprečava lipazu da svari trigliceride i zatim inhibira stvaranje proizvoda degradacije lipida koji mogu da se apsorbuju. Iz tog razloga se ne zahteva sistematsko postojanje inhibitora lipaza i umesto toga, njegovo lokalno prisustvo u gastrointestinalnom traktu je poželjno.

Smeše inhibitora lipaza, koje se sada apliciraju, sprečavaju apsorpciju masti posle uzimanja mešanog obroka, za oko 30%; povećanje koncentracije inhibitora lipaza u farmaceutskoj smeši ne povećava njenu kliničku efikasnost, dok se intenzitet lokalnih neželjenih sporednih efekata povećava.

Analno isticanje ulja (uljno mrljanje) je negativan efekat koji je povremeno primećen kod pacijenata lečenih pomoću inhibitora lipaza. Ovaj fenomen odražava fizičko razdvajanje jednog dela tečne neapsorbovane masti iz hrane od čvrstih supstanci u donjem delu debelog creva.

Stoga je osnovni problem ovog pronalaska da obezbedi takve smeše inhibitora lipaza koje mogu da poboljšaju kliničku efikasnost i/ili jačinu samog inhibitora, i/ili da svedu na najmanju mera, odnosno, eliminišu napred navedene nedostatke.

Problem je rešen, prema ovom pronalasku, pomoću farmaceutske smeše koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza, najmanje jednu površinski aktivnu supstancu i najmanje jedan dispergent.

„Dispergenti" ili „disperziona sredstva" su materije koje pospešuju početnu dezintegraciju smeše i potpomažu dalje finu raspodelu u okolinu.

„Površinski aktivna supstanca" je jedinjenje kao što je deterdžent, koje, kada se doda u tečnost, smanjuje površinski napon izmedju lipofilne i hidrofilne faze. Površinski aktivan molekul mora biti delom hidrofilan (rastvorljiv u vodi) i delom lipofilan (rastvorljiv u lipiđima ili uljima). On se koncentriše na površini razdvajanja faza vode i ulja, ili lipida, i deluje kao emulziono sredstvo ili kao sredstvo za stvaranje pene. Prednost imaju anjonske, nejonske i cviterjonske površinski aktivne supstance.

Izraz "inhibitor lipaza" se odnosi na jedinjenja koja mogu da inhibiraju dejstvoHpaza,ra pirmer, Mudačriih i p^ (MstatiUpstatinsu,na primer, kao što je opisano u U.S. patentu No. 4,598,089, jaki inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodan proizvod mikrobiološkog porekla, a orlistat se dobija hidrogenovanjem lipstatina. Ostali inhibitori lipaza pripadaju vrsti jedinjenja u koja se obično ubrajaju panklicini, analozi orlistata. Izraz "inhibitor lipaza" takodje se odnosi na polimemo vezane inhibitore lipaza, koji su opisani, na primer, u Mternacionalnoj patentnoj prijavi WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ovi polimeri su karakteristični po tome što, kao supstituente, sadrže jednu ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Izraz "inhibitor lipaza" takodje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja Izraz "inhibitor lipaza" se prvenstveno odnosi na orlistat

Orlistat je poznato jedinjenje korisno za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i Mperhpidemije. Vidi U.S. patent No. 4,598,089, izdat 1-og jula, 1986, koji takodje opisuje procese za dobijanje orlistata i U.S. patent No. 6,004,9%, koji opisuje odgovarajuće farmaceutske smeše. WO 98/34607 i WO 98/34630 opisuju fennaceutskekornpozicije koje sadrže orlistat. Druge pogodne farmaceutske smeše su opisane, na primer, u mternacionalnim patentnim prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatni procesi za dobijanje orlistata su opisani u publikovanim Evropskim patentnim prijavama No. 185,359,189,557, 443,449, i 524,495.

Orlistat se prvenstveno aplicira oralno u količini od 60 do 720 mg dnevno u podeljenim dozama, dva do tri puta na dan. Poželjno je da se koristi u količini od 180 do 360 mg, a najčešće se aplicira 360 mg na dan inhibitora lipaza po subjektu, prvenstveno podeljeno u doze, dva, ili, posebno tri puta na dan. Poželjno je da subjekat bude gojazna osoba ili osoba sa viškom kilograma, npr.osoba čiji je indeks telesne mase 25 i veći.

Uopšte, poželjno je da se inhibitor lipaza uzima u toku obroka koji sadrži mast. Uopšte, za apliciranje inhibitora lipaza, kao što je napred definisano, poželjno je da se lečenju podvrgne osoba kod koje postoji duga porodična istorija gojaznosti i koja ima indeks telesne mase 25 i veći.

Neočekivano je pronadjeno da apliciranje inhibitora lipaza u smeši koja sadrži najmanje jednu površinski aktivnu supstancu i najmanje jedan dispergent, očigledno popravlja efikasnost i/ili jačinu samog inhibitora lipaza. Osim toga, subjektivne promene u efikasnosti i/ili jačini, koje zavise od osobe pojedinačno, su smanjene, isto kao i učestanost i intenzitet sporednih efekata.

Nađeno je da farmaceutske smeše, prema ovom pronalasku, pokazuju veoma povoljne efekte kada se primenjuju oralno u toku uzimanja obroka kod ljudi. Neočekivano je primećena povećana efikasnost i/ili jačina, u poredjenju sa do sada poznatim smešama. Osim toga, smeše prema ovom pronalasku izazivaju manje neprijatnih sporednih efekata u testu pojedinačnog obroka (vidi primer 1) od do sada poznatih smeša, uprkos većoj količini masti, koja ostaje neapsorbovana. U toku ispitivanja pojedinačnih obroka sa čovečijim subjektima, primećeno je da se u izmetu, dobijenom posle uzimanja smeša opisanih u ovom pronalasku, ulje u manjoj meri odvaja od glavne mase izmeta, u poredjenju sa konvencionalnim smešama. To je bilo neočekivano, budući da su u sakupljenom izmetu bile prisutne podjednake ili veće količine masti.

Prema ovom pronalasku, inhibitor lipaza, prvenstveno inhibitor gastrointestinalnih i pankreasnih lipaza, pre svega orlistat, je prisutan u količini koja varira od ldo 50%, poželjno od 5 do 30%, od ukupne težine smeše.

Prisustvo bar jedne površinski aktivne supstance je bitno za postizanje optimalne raspodele čestica u želucu. Kod oblika izvodjenja ovog pronalaska, koji ima prednost, površinski aktivna supstanca je izabrana iz grupe koja se sastoji od anjonskih površinski aktivnih supstanci, nejonskih površinski aktivnih supstanci, cviterjonskih površinski aktivnih supstanci i njihovih smeša. Prvenstvo imaju površinski aktivne supstance izabrane iz grupe koja se sastoji od vitamin E polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), estara poli(oksietilen)sorbitana sa masnim kiselinama, poli(oksietilen)stearata, poli(oksietilen)alkil etara, poliglikolizovanih glicerida, poli(oksietilen)ricinusovih ulja, estara sorbitana sa masnim kiselinama, poloksamera, soli masnih kiselina, soli žučnih kiselina, alkilsulfata, lecitina, mešanih micela soli žučnih kiselina i lecitina, šećernih estara i njihovih smeša.

„Estri poli(oksietilen)sorbitana sa masnim kiselinama" se komercijalno proizvode i odnose se na mono-, di- ili tri-estar sorbitana sa masnim kiselinama (C8 to Cl8), npr. POE(20) sorbitan monolaurat (Polisorbate 20), POE(20) sorbitan monopalmitat (Polisorbate 40), POE(20) sorbitan monostearat (Polisorbate 60), POE(20) sorbitan tristearat (Polisorbate 65), POE(6) sorbitan monostearat (PEG-6 Sorbitan Starate), POE(20) sorbitan monooleat (Polisorbate 80), POE(20) sorbitan trioleat (Polisorbate 85), POE(6) sorbitan monooleat (PEG-6 Sorbitan Oleate) i POE(20) sorbitan monoizostearat (PEG-20 Sorbitan Isostearate).

Izraz „polioksietilen stearati" se odnosi na estre polioksietilen glikola sa stearinskom kiselinom, npr. PEG 22 stearat, PEG 32 stearat i PEG 40 stearat. Ova jedinjenja su poznata u stanju tehnike i komercijalno se proizvode, npr. Myrj vrsta.

Izraz ,,poli(oksietilen)alkil etri" se odnosi na etre sastavljene od polioksietilena i alkil grupa, npr. POE(7) alkil etar sa Cl2-14 atoma, POE(9) alkil etar sa C12-14 atoma, POE(3) alkil etar sa C12-14 atoma i POE(9) alkiletar sa Cl2-14 atoma, npr. Brij vrsta.

„Poliglikolizovani gliceridi" su površinski aktivne supstance dobijene: a) saponifikacijom ulja i b) re-esterifikacijom masnih kiselina sa polietilenglikolom (PEG), npr. vrsta Gelucire; ili oni pretstavljaju smeše glicerida sa estrima polioksietilena i masnih kiselina.

Izraz ,,poli(oksietilen)ricinusova ulja" odnosi se na ricinusovo ulje koje je reagovalo sa polietilenglikolom, npr. polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor EL), PEG-30 ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje, PEG-25 hidrogenovano ricinusovo ulje i PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje (Cremophor RH).

Izraz „soli masnih kiselina" odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli masnih kiselina sa C12 do C18 atoma, prvenstveno prirodnih masnih kiselina, npr. Na-oleat.

Izraz „alkil sulfati" odnosi se na alkil sulfate sa C12 do Cl 8 atoma, npr. natrijum dodecilsulfat.

Izraz „estri sorbitana sa masnim kiselinama" odnosi se na estre masnih kiselina sa C12 do C18 atoma, prvenstveno prirodnih masnih kiselina, kao što su sorbitan laurat, sorbitan oleat, sorbitan palmitat, sorbitan stearat, sorbitan tristearat, sorbitan trioleat i dr.

Izraz „lecitin" se odnosi na prirodan ili sintetički lecitin. Lecitin ima sledeću formulu:

u kojoj R'-COOH i R<2->COOH pretstavljaju masne kiseline, kao stoje napred definisano (vidi definiciju za soli masnih kiselina).

Lecitini mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od prirodnog lecitina, sintetičkog lecitina, lecitina poreklom iz soje, lecitina poreklom iz jaja, sintetičkog dipalmitin lecitina, delimično ili potpuno hidrogenovanog lecitina i njihovih smeša.

Izraz „soli žučnih kiselina" odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli, npr. soli natrijuma žučnih kiselina, npr. holat, kao i konjugovanih žučnih kiselina, npr. Na-glikoholat.

Izraz „šećerni estri" se odnosi na estre šećera sa masnim kiselinama, npr. masnim kiselinama sa C12 do Cl 8 atoma, kao stoje stearat saharoze ili palmitat saharoze.

Izraz „poloksamer" odnosi se na blok-polimer poli(etilenglikola) i poli(propilenglikola), koji ima opštu formulu

u kojoj a pretstavlja broj od 2 do 130, a b pretstavlja broj od 15 do 67.

Napred navedena jedinjenja su poznata u stanju tehnike i komercijalno se proizvode.

Izraz „farmaceutski prihvatljivo" koji se ovde koristi označava da su vezivna sredstva prihvatljiva kada se u obzir uzima toksičnost.

Prednost imaju površinski aktivne supstance koje se nalaze u grupi koja sadrži vitamin E poli(etilen glikol)1000 sukcinat, npr. TPGS, Eastman Chemicals; poli(etoksilovano)ricinusovo ulje,npr. Cremophor El, BASF; i polietilen glikol 40 stearat, Myrj 52, Serva; Crodet S40, Croda..

Površinski aktivne supstance su obično prisutne u količini od najmanje 0,1% od ukupne težine smeše, poželjno je da količina bude od 0,1 do 90%, a prvenstveno ona iznosi od 1 do 20%.

Prisustvo bar jednog dispergenta je važno radi ubrzavanja početne disperzije materijala u fiziološkoj sredini u kojoj inhibitor mora da deluje. Dispergenti mogu biti odabrani medju jedinjenjima rastvorljivim u vodi i lipidima. Oni su obično prisutni u količini od najmanje 5% od ukupne težine smeše, pri čemu je poželjno da količine variraju izmedju 5 i 70% od ukupne težine smeše.

Jedan oblik izvodjenja ovog pronalaska se odnosi na dispergente

rastvorljive u vodi. Pogodna, u vodi rastvorna disperziona sredstva, mogu se odabrati iz grupe koja sadrži šećere, šećerne alkohole, alkohole, sredstva za stvaranje mehurića, sredstva za dezintegraciju i njihove smeše. Prednost imaju dispergenti iz grupe koja sadrži glukozu, sorbitol, manitol, maltodekstrin, laktozu, saharozu, polietilenglikol, glicerol, triacetin, glikofurol, sredstva za stvaranje mehurića, npr. smeše NaHC03sa kiselinama, npr. NaHC03/limunska kuselina, i njihove smeše.

Najpoželjniji dispergenti rastvorni u vodi su sorbitol, manitol, maltodekstrin, laktoza, saharoza, polietilenglikol, npr. polietilenglikol 100-10000, poželjno polietilenglikol 400-6000, npr. polietilenglikol 400, glicerol, triacetin, glikofurol i njihove smeše. Radovi iz oblasti scintigrafije sa gama zracima su pokazali da smeše sredstava za stvaranje mehurića (NaHC03/limunska kiselina) imaju veoma izražene efekte na disperziju sadržaja kapsula od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) u želucu.

Neke od smeša iz ovog pronalaska sadrže jedinjenja rastvorna u lipidima, kao što su disperziona sredstva poznata kao sistemi za unošenje leka samoemulgovanjem (Self-Emulsifying Drug Deliverv Svstems)

(SEDDS). SEDDS poseduju posebnu osobinu emulgovanja komponenata ulja u uslovima blagog mešanja, a kao rezultat se dobijaju mikro ili submikro emulzije. Opis SEDDS smeša se može naći na primer u knjizi C.W.Pouton, Advanced Drug Deliverv Reviews, 25, (1997), 47-58. Primeceno je da, posle disperzije u vodenoj sredim, SEDDS mogu da se razdvoje na čistu micelarnu fazu i na emulziju sa kapljicama lipida, a kada je prisutan inhibitor lipaza, on se nalazi u obe faze.

Prema tome, drugi aspekt ovog pronalaska pretstavljaju farmaceutske smeše kao što su napred opisane, koje sadrže najmanje jedan dispergent, koji pretstavlja jedinjenje rastvorljivo u lipidima i koje je u tečnom stanju na temperaturi tela.

Prema ovom pronalasku disperziono sredstvo rastvorno u lipidima se prvenstveno aplicira u količinama koje variraju izmedju 20 i 90% od ukupne težine smeše i mora biti u tečnom stanju na temperaturi tela (npr. >37°C). Dispergenti mogu biti izabrani iz grupe koja sadrži trigliceride, digliceride, monogliceride, smeše di/mono/triglicerida, vitamin E, tokoferol acetat, terpene, skvalen i njihove smeše, a prednost ima jeđinjenje rastvorljivo u lipidima, iz grupe koja se sastoji od triglicerida, diglicerida, monoglicerida, smeša di/mono/triglicerida, vitamina E, tokoferol acetata i njihovih smeša. Poželjni primeri su trigliceridi srednje dužine lanca ili njihove smeše, npr. frakcionisano ulje kokosa (Medium Chain Triglicerides, MCT, npr. Miglvol 812, Huls Ag, Neobee M-5, Stepan, Captex 355, Abitec). Prvenstveno, smeša prema ovom pronalasku može da sadrži još jednu dodatnu površinski aktivnu supstancu.

Izraz „glicerid" se odnosi na jedan estar glicerola sa masnim kiselinama čiji je broj ugljenikovih atoma od 2 do 7 (kratak; gliceridi sa kratkim lancem), od 8 do 12 (srednji; gliceridi sa srednjim lancem) i >12 (dugačak; gliceridi sa dugačkim lancem). Primeri za ovo su gliceriltrilaurat, gliceril tristearat i dr. Primeri za digliceride su gliceril dilaurat, gliceril distearat i dr. Primeri za monogliceride su gliceril monolaurat i gliceril monostearat. Pronalazak takodje obuhvata odgovarajuće smeše mono-, di- i triglicerida.

Smeše prema ovom pronalasku mogu se aplicirati koristeći uobičajene oblike za doziranje, kao što su kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMS), kapsule od mekog želatina, kapsule od tvrdog želatina, kapsule od škroba, tablete, tablete i kapsule za žvakanje, sirupi i dr.

Pronalazak je pogodan za bilo koji inhibitor lipaza, ali je posebno koristan za inhibitore želudačne i pankreasne lipaze i, naročito, za aktivno jeđinjenje orlistat. Prednost ima smeša iz ovog pronalaska koja se sastoji od: a) od 1 do 50% inhibitora lipaze u odnosu na ukupnu težinu smeše; b) od 5 do 70% najmanje jednog dispergenta u odnosu na ukupnu težinu smeše; c) od 0,1 do 90% najmanje jedne površinski aktivne supstance u odnosu na ukupnu težinu smeše i neobavezno, d) jednog ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava.

Prvenstveno , inhibitor lipaze, npr.orlistat, je prisutan u količini od 3

do 30%, a površinski aktivna supstanca u količini od 1 do 20%. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na potupak za spravljanje farmaceutskih smeša kakve su napred opisane, pri čemu postupak obuhvata mešanje najmanje jednog inhibitora lipaza sa najmanje jednom površinski aktivnom supstancom i najmanje jednim dispergentom.

Sledeci aspekt ovog pronalaska je da obezbedi postupak za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti koji obuhvata fazu apliciranja farmaceutske smeše pacijentu kakva je napred opisana.

Pronalazak se takodje odnosi na primenu smeše kakva je napred definisana za dobijanje leka za sprečavanje i lečenje gojaznosti.

Pronalazak će biti ilustrovan u detaljima pomoću sledećih primera.

Uspešno dejstvo smeša sa orlistatom na lučenje masti, prema primerima od 1 do 7, u poredjenju sa referentnim preparatom Xenical<®>, navedeno je u tabeli 1.

PRIMERI

Primer 1

150 mg MCT (triglicerida sa srednjim lancem, frakcionisano kokosovo ulje, Miglvol 812, Hiils AG; Neobee M-5, Stepan; Captex 355, Abitec) i 120 mg vitamin E polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS, Eastman Chemicals) izmereno je u staklenu posudu i meŠano uz zagrevanje na 45°C. U tako dobijenu bistru tečnost je rastvoreno 30 mg orlistata i mešano dok nije dobijen homogen rastvor. 200 mg fino mlevenih

tableta penušavog vitamina C je dodato uz mešanje i zatim ohladjeno na sobnu temperaturu (25°C), na kojoj smeša prelazi u čvrsto stanje. Tako dobijenom smešom su napunjene kapsule od hidroksipropilmetilceluloze.

Kapsule sa sadržajem 60 mg orlistata u navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima tokom testa pojedinačnog obroka. Ljudi su pojeli obrok koji se sastojao od 130 g mesa u hamburgeru, 10 g putera i lOOg pomfrita (prženog u ulju od kikirikija), koji je ukupno sadržao oko 35 g masti. Izmet je sakupljan od prvog dana (dan pre nego što je pojeden pojedinačni obrok) do petog dana posle testiranog obroka.. Prvi i poslednji izmet su upotrebljeni za odredjivanje osnovnog lučenja masti. Izmet je čuvan u zamrznutom obliku i ekstrakcija ukupnih lipida je radjena po metodi Blaja i Dajera (Bligh, E,G., i Dyer,W.J., Can. J. Biochem. Physiol.,37, (1959), 911). Osnovno lučenje lipida je oduzeto da bi se dobila količina izlučene masti koja je posledica lečenja orlistatom. Izlučena mast je odredjivana gravimetrijski i izražena kao procenat sadržaja masti u testiranom obroku.

Primer 2

Smeša koja se sastoji od 180 mg polietoksilovanog ricinusovog ulja (Cremophor EL, BASF), 60 mg MCT, 60 mg orlistata i 200 mg fino mlevenih tableta penušavog vitamina C dobijena je na način kako je opisano u primeru 1. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 60 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.

Primer 3

Smeša koja se sastoji od 450 mg lauroil makrogol-32 glicerida (Gelucire 44/14, Gattefosse, Francuska), 90 mg MCT, 60 mg orlistata i 200 mg fino mlevenih tableta penušavog vitamina C je dobijena na način kako je opisano u primeru 1. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 60 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.

Primer 4

Pripremljena je smeša kao u primeru 1, osim što je umesto penušave smeše, upotrebljeno 200 mg fino mlevene glukoze kao dodamo vezivno sredstvo. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 30 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.

Primer 5

Smeša koja se sastoji od 1700mg TPGS-a i 300 mg orlistata dodata je u rotacionu (epicikličnu) mešalicu u kojoj je metalni pehar zagrejan do 60°C. Posle topljenja, smeša je mešana i dodato je 10 g čvrste supstance sorbitola uz neprekidno mešanje brzinom od 150 obrta/min. Mešanje je trajalo 30 minuta u toku kog vremena je preparat ohladjen na sobnu temperaturu. Posle toga, smeša u čvrstom stanju, prosejana je kroz sito sa otvorima veličine 2mm . Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze, svaka sa sadržajem 30 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.

Primer 6

210 mg polietilen glikola 400 (PEG 400, Clariant) je izmešano sa 300 mg glicerola. Dodato je 30 mg polietilen glikol 40 stearata (Myrj 52, ServaNemačka; Crodet S40, Croda V.Britanija). Smeša je zagrejana do 60°C i posle toga ohladjena na sobnu temperaturu uz mešanje. U tako dobijenu suspenziju je zatim dodato 60 mg orlistata i mešano dok nije postala homogena. Tako dobijena smeša je napunjena u kapsule od hidroksipropilmetilceluloze. Kapsule, sa sadržajem 60 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.

Primer 7

340 mg glicerola izmešano je sa 30 mg (polietilen glikol) 40 stearata. Smeša je zagrejana do 60°C i posle toga ohladjena na sobnu temperaturu uz mešanje. U tako dobijen rastvor dodato je 30 mg orlistata, 100 mg (polietilen glikola )400 (PEG 400) i 100 mg glukoze i mešano dok nije postao homogen. Kapsule od hidroksipropilmetilceluloze sa sadržajem 30 mg orlistata u napred navedenoj smeši, aplicirane su ljudima volonterima prema metodi opisanoj u primeru 1.

Kao što je pokazano u Tabeli 1, efikasnost i/ili jačina smeša prema ovom pronalasku, je mnogo veća nego kod konvencionalnih preparata. Smeše prema ovom pronalasku, koje sadrže samo pola ili čak četvrtinu inhibitora lipaza poznatog sastava, mnogo su efikasnije i /ili jače. Uz isti stepen inhibiranja lipaza, sada je moguće u velikoj meri smanjiti količinu aktivnog jedinjenja u smeši, smanjujući tako neželjene sporedne efekte.

Tabela 1 pokazuje takodje broj uzoraka izmeta koji sadrže slobodno ulje, za svaku od napred navedenih smeša. Uzorci izmeta dobijeni uzimanjem smeša prema ovom pronalasku ne pokazuju uopšte, ili pokazuju samo slučajno, izdvajanje ulja iz glavne mase izmeta. Smeše prema ovom pronalasku stoga omogućavaju da se smanji ili potpuno suzbije analno curenje ulja, koje pretstavlja jedan od najmanje poželjnih sporednih efekata kod smeša iz poznatog stanja tehnike.

Claims

1. Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza, najmanje jednu površinski aktivnu supstancu izabranu iz grupe koja se sastoji od vitamin E(polietilen glikol 1000)sukcinata (TPGS), poli(oksietilen)stearata, poli(oksietilen)alkil etara, poli(oksietilen) ricinusovih ulja, poli(glikolizovanih)glicerida i lecitina i njihovih smeša i najmanje jedan dispergent.

2. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca izabrana iz grupe koja se sastoji od vitamin E(polietilen glikol 1000)sukcinata (TPGS), poli(etoksilovanog)ricinusovog ulja, i poli(etilen glikol 40)stearata.

3. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca prisutna u količini od najmanje 0.1% od ukupne težine smeše.

4. Farmaceutska smeša prema zahtevu 3, naznačena time, što je površinski aktivna supstanca prisutna u količini od 0.1 do 90% od ukupne težine smeše.

5. Farmaceutska smeša prema zahtevima od 1 do 4, koja sadrži dispergent rastvorljiv u vodi.

6. Farmaceutska smeša prema zahtevu 5, naznačena time, što je dispergent izabran iz grupe koja se sastoji od šećera, šećernih alkohola, alkohola, sredstava za stvaranje mehurića, dezintegratora i njihovih smeša.

7. Farmaceutska smeša prema zahtevu 6, naznačena time, što je dispergent izabran iz grupe koja se sastoji od glukoze, sorbitola, manitola, maltodekstrina, laktoze, saharoze, polietilenglikola, glicerola, triacetina, glikofurola, sredstava za stvaranje mehurića i njihovih smeša.

8. Farmaceutska smeša prema zahtevu 6 ili 7, naznačena time, što je dispergent izabran iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, maltodekstrina, laktoze, saharoze, polietilenglikola, glicerola, triacetina, glikofurola i njihovih smeša.

9. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, koja sadrži najmanje jedan dispergent kao jeđinjenje rastvorljivo u lipidima, koje je u tečnom stanju na temperaturi tela.

10. Farmaceutska smeša prema zahtevu 9, naznačena time, što je jeđinjenje rastvorljivo u lipidima izabrano iz grupe koja se sastoji od triglicerida, diglicerida, monoglicerida, smeša di-, mono- i triglicerida, vitamina E, tokoferol acetata, terpena, skvalena i njihovih smeša.

11. Farmaceutska smeša prema zahtevu 10, naznačena time, što je jeđinjenje rastvorljivo u lipidima izabrano iz grupe koja se sastoji od triglicerida, diglicerida, monoglicerida, smeša di/mono/tirglicerida, vitamina E, tokoferol acetata i njihovih smeša.

12. Farmaceutska smeša prema zahtevu 11, naznačena time, što jeđinjenje rastvorljivo u lipidima pretstavlja triglicerid srednje dužine lanca ili smeša triglicerida srednje dužine lanca.

13. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 12, naznačena time, stoje dispergent prisutan u količini od najmanje 5% od ukupne težine smeše.

14. Farmaceutska smeša prema zahtevu 13, naznačena time, što je dispergent prisutan u količini koja varira izmedju 5 i 70% od ukupne težine smeše.

15. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 14, naznačena time, što je dispergent rastvorljiv u lipidima prisutan u količini koja varira izmedju 20 i 90% od ukupne težine smeše.

16. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 15, naznačena time, što sadrži dodatnu površinski aktivnu supstancu.

17. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva od 1 do 16, naznačena time, što inhibitor lipaza pretstavlja inhibitor gastrointestinalnih i pankreasnih lipaza.

18. Farmaceutska smeša prema zahtevu 17, naznačena time, što je inhibitor gastrointestinalnih lipaza orlistat.

19. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 18, naznačena time, što je inhibitor lipaza prisutan u količini koja varira izmedju 1 i 50% od ukupne težine smeše.

20. Farmaceutska smeša prema zahtevu 19, naznačena time, što je inhibitor lipaza prisutan u količini koja varira izmedju 5 i 30% od ukupne težine smeše.

21. Farmaceutska smeša prema zahtevima 1 do 20, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiva vezivna sredstva odabrana iz grupe koja se sastoji od ugljenih hidrata, antioksidanata, dodatnih rastvarača, kao i sredstava za zgušnjavanje, zaštitnih sredstava i sredstava za podmazivanje.

22. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 21 koja sadrži: a) do 50% inhibitora lipaza od ukupne težine smeše; b) 5 do 70%, najmanje jednog dispergenta, od ukupne težine smeše; c) 0.1 do 90%, najmanje jedne površinski aktivne supstance, od ukupne težine smeše, i po izboru d) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava.

23. Postupak za spravljanje farmaceutske smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 22, koji obuhvata mešanje najmanje jednog inhibitora lipaza sa najmanje jednom površinski aktivnom supstancom i najmanje jednim dispergentom.

24. Primena farmaceutske smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 22 za spravljanje leka za kontrolu i sprečavanje gojaznosti.