CN1155380C - 氧化苦参碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氧化苦参碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的新用途。氧化苦参碱毒性低，临床使用安全、方便；氧化苦参碱治疗大鼠溃疡性结肠炎后，其症状表现及病理变化均明显减轻，血清中细胞因子白介素-1β(IL-1β)、IL-2、IL-6和IL-10明显降低；临床试验研究表明，氧化苦参碱治疗溃疡性结肠炎患者的有效率为47.83%，与柳氮磺胺吡啶疗效相似，但不良反应发生率(8.7%)较低。因此氧化苦参碱是治疗溃疡性结肠炎有效、安全的药物。
Description
本发明涉及氧化苦参碱(苦参素)的用途，尤其涉及氧化苦参碱在制药领域中的用途。
1979年Ibragimov等(Chem.Anal 1979；90：20431-9)用X-射线衍射法研究了氧化苦参碱的结构，其分子式为C15H24N2O2，其结构式为：
该化合物可通过常规的提取方法从豆科槐植物苦参(Sophora FlavescensAit)或苦豆子(Sophora alopecuroides L.)中提取，为一种白色水溶性固体。文献“中药化学成分提取分离手册”，中国中医药出版社，1998年8月第1版详细报道了所述化合物的提取方法。
氧化苦参碱是一种用途十分广泛的氧化生物碱，中国专利96109782.5公开了氧化苦参碱在制备治疗乙型肝炎药物中的应用，中国专利00125891.5公开了氧化苦参碱在制备治疗肝纤维化药物中的应用，中国专利00125890.7公开了氧化苦参碱在制备治疗丙型病毒性肝炎药物中的应用，而该化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用尚未见报道。
溃疡性结肠炎是一种病因尚未明确的慢性疾病，以大肠(直肠与结肠)黏膜与黏膜下炎症为病变的主要特征。临床上本病以腹泻、黏液脓血便和腹痛等为主要症状，并可发生严重的局部(肠道本身)与远处(全身性)并发症。本病可发生在任何年龄，多见于20～40岁，亦可见于儿童或老年，男女发病率无明显差别。疾病往往反复发作，迁延数月、乃至数十年。少数患者则可呈暴发型发病，病情严重，甚至可危及生命。溃疡性结肠炎的发生率在美国估计为10万分子2～7，流行率为每10万分子40～100。本病在中国尚缺乏较确切的流行病学资料，但较欧美少见。据有关方面的统计，近年来，该疾病在中国的发病率似有增加。
近年来研究显示，免疫性因素在溃疡性结肠炎的发病中起重要的作用。溃疡性结肠炎患者常伴有自身免疫性疾病，患者大肠组织内曾分离出作用于肠黏膜上皮的抗体，患者血清中细胞因子[白细胞介素-1β(IL-1β)、2、6和10及肿瘤坏死因子(TMF)等]常升高，在组织培养中患者的淋巴细胞可损伤结肠上皮，动物实验证实用免疫方法可复制出实验性溃疡性结肠炎模型等。因此，调节免疫的药物在溃疡性结肠炎治疗中有重要的作用。目前溃疡性结肠炎主要采用内科治疗，治疗目的是控制急性发作，维持缓解，减少复发，防治并发症。迄今尚缺乏可治愈溃疡性结肠炎的特异性药物。氨基水杨酸制剂、糖皮质激素或免疫抑制剂虽对本病均有不同程度的疗效，但每种药物有一定的毒副反应，长期维持治疗均有一定的限制性。因此，在临床实践中，发展了多种对溃疡性结肠炎有一定疗效的中药或中西药复方制剂，临床应用结果表明，这些药物对于缓解症状，减少西药用量，或在一定时期作为主要的治疗药物等均有一定的积极作用。
在我国民间中药苦参早已用于治疗菌痢及肠炎，据《本草纲目》记载：中药苦参，性寒味苦，具有清热、解毒、祛风燥湿、杀虫、治遍全身风疹等作用。我国药典1977年版及部分药品标准已将《苦豆草片》加以收载，主治菌痢及肠炎。苦参中的有效成分苦参碱及氧化苦参碱(亦称苦参素)已被提取和纯化，人们在研究中发现它们有多方面的药理活性和临床功能。主要作用有抗炎、调节免疫、抗过敏等，有报道氧化苦参碱可抑制白介素-2对小鼠脾细胞的促增殖作用，对白介素-2活化LAK细胞有抑制作用，同时亦抑制LAK细胞的活性。苦参素还可抑制脂多糖诱导的巨噬细胞释放白细胞介素-1、6和肿瘤坏死因子。苦参素对多种致炎剂诱发的动物炎症均有抗炎作用，苦参素肌注与氢化考的松相似，能明显对抗巴豆油、角叉菜胶(大鼠)和冰醋酸(小鼠)诱发的渗出性炎症，但对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无效，而氢化考的松却有明显的疗效。苦参素对正常小鼠与摘除双侧肾上腺小鼠都有明显的抗急性渗出性炎症的作用，说明其抗炎症作用与垂体—肾上腺系统无关，但其具有非甾体类药物的特性。近年来研究发现苦参素可用于治疗溃疡性结肠炎，显示一定的疗效。
本发明的目的在于提供氧化苦参碱的新用途，即在制药中的新用途，具体地说是提供氧化苦参碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
为了更好地理解本发明的实质，以下将用氧化苦参碱的药理试验及其结果来说明其在制药领域中的新用途。
氧化苦参碱是从苦参和苦豆子中提取的一种白色固体，其分子式为C15H24N2O2，采用文献“中药化学成分提取分离手册”，中国中医药出版社，1998年8月第1版报道的方法提取氧化苦参碱，纯度为98％以上，余量是槐定碱。用无热源去离子的纯净蒸馏水将氧化苦参碱溶解，消毒配制成100mg/ml/支或200mg/2ml/支的注射剂备用；或按本领域技术人员公知的方法制备氧化苦参碱胶囊，以淀粉为填充剂，以8％淀粉浆为粘合剂，制成颗粒，然后装胶囊，制成的胶囊规格为100mg/囊。
具体实验和临床结果分述如下：
一.动物实验
1.小鼠口服苦参素急性毒性实验
在中国科学院上海药物研究所进行。采用实施例3所配制的胶囊，昆明种小鼠一次灌胃苦参素，根据预试验，最高剂量定为443.0mg/kg，以0.75的比例递减，即为443.0、332.0、249.0、186.9、140.2mg/kg 5个剂量组，连续观察14天。大剂量组(443.0、332.0mg/kg)药后5～10分钟活动稍减少，20分钟左右呈现双耳发红。各给药组均出现大便湿软，但成形。死亡发生在24小时内，尸检可见心脏淤血，其他各脏器未见明显异常。存活者第15天全部解剖，肉眼检查主要脏器未见明显病变。死亡率用Bliss法求得LD50为234.55mg/kg；95％可信限为202.15～272.14mg/kg。
2.苦参素小鼠肌肉注射急性毒性试验
在上海医科大学药学院进行。采用实施例1配制的注射剂，昆明种小鼠肌肉注射苦参素的急性毒性进行检验，用Bliss法计算，其LD50为452.24mg/kg，95％可信限为366.77～551.35mg/kg。死亡动物尸检肉眼未见任何病变。
小结：上述结果说明苦参素毒性非常低，临床使用安全。
二.苦参素治疗大鼠溃疡性结肠炎
1.大鼠葡聚糖硫酸钠溃疡性结肠炎动物模型的制备
1)实验动物：4周龄SD雄性大鼠120只，由中科院上海实验动物中心提供。
2)溃疡性结肠炎模型的诱发：将葡聚糖硫酸钠(dextran sulfatesodium，DSS)(日本和光纯药工业会社生产，分子量5,000)与蒸馏水配制成5％的浓度让大鼠自由饮用，连续7日，随后饮水7日，此作为一个周期，连续处理4个周期。
2.治疗试验采用实施例3的胶囊
采用实施例3的胶囊
治疗组(N＝50)：自DSS溶液饮用前1周起至DSS溶液饮用结束后14日，连续每天一次给予苦参素50mg/kg灌胃。
对照组(N＝50)：自DSS溶液饮用前1周起至DSS溶液饮用结束后14日，与治疗组相同地每天一次强制喂食灭菌水。
正常组(N＝20)：与治疗组和对照组相同地每天一次强制喂食灭菌水。
3.观察项目及方法
1)观察动物精神状态、进食情况、活动情况、排便情况及粪便隐血试验。
2)治疗组和对照组大鼠在治疗试验第14天(2周)、28天(4周)、42天(6周)、56天(8周)、70天(10周)后每次分别断头处死大鼠10只，剖腹取出大肠用福尔马林固定。正常组在治疗试验第2、4、6、8、10周后每次分别断头处死大鼠4只，剖腹取出大肠用福尔马林固定。肉眼观察大体标本，取病变组织做常规石蜡包埋、HE染色，光镜下观察病理变化。同时取血清检测IL-1β、IL-2、IL-6和IL-10。ELISA检测试剂盒由深圳晶美生物工程公司提供，按试剂盒推荐的方法进行检测。
4.结果
1)病理变化
对照组DSS处理1周后大鼠便出现腹泻及粪便隐血试验阳性，继续DSS处理以后结肠表现为缩短、增厚、黏膜表面充血、水肿、糜烂及溃疡形成，组织学检查可发现浆细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润、淋巴滤泡形成。与对照组相比，治疗组大鼠经DSS处理后，其症状表现及病理变化均较轻。
2)血清中细胞因子的变化
治疗组、对照组及正常组大鼠在治疗试验0、2、4、6、8、10周后取血清检测IL-1β、IL-2、IL-6和IL-10，其结果见下表。
治疗组、对照组及正常组大鼠血清中细胞因子的变化
| IL-1β(μg/l) | IL-2(μg/l) | IL-6(μg/l) | IL-10(μg/l) | ||
| 第0周 | 治疗组 | 51.6±8.7 | 170.9±51.8 | 22.7±11.5 | 87.6±32.1 |
| 对照组 | 49.1±10.2 | 168.1±70.4 | 27.8±12.1 | 88.1±28.6 | |
| 正常组 | 50.3±11.0 | 177.5±68.7 | 26.2±13.8 | 91.2±36.4 | |
| 第2周 | 治疗组 | 103.5±41.6* | 256.3±62.1* | 34.8±20.3* | 141.6±48.3* |
| 对照组 | 190.6±44.8** | 315.8±83.4* | 91.2±34.9** | 254.1±120.3** | |
| 正常组 | 51.8±14.3 | 173.9±56.4 | 25.8±10.9 | 88.6±32.4 | |
| 第4周 | 治疗组 | 110.2±27.4* | 264.8±88.3* | 40.7±21.4 | 183.4±65.2* |
| 对照组 | 219.6±41.7** | 395.7±102.5** | 132.8±43.7** | 284.6±130.8** | |
| 正常组 | 52.1±14.8 | 169.6±63.4 | 27.1±10.5 | 85.9±40.1 | |
| 第6周 | 治疗组 | 111.6±21.4* | 293.4±102.4* | 48.2±28.4 | 215.9±83.5* |
| 对照组 | 210.5±40.8** | 437.9±142.3** | 152.7±48.1** | 310.5±148.6** | |
| 正常组 | 49.4±18.3 | 180.5±66.2 | 26.4±9.4 | 90.4±38.4 | |
| 第8周 | 治疗组 | 110.7±28.1* | 311.2±111.7* | 53.1±31.5 | 220.7±86.2* |
| 对照组 | 261.7±57.6** | 514.9±149.3** | 186.3±53.4** | 324.8±140.6* | |
| 正常组 | 50.9±19.5 | 169.7±59.7 | 27.6±12.8 | 91.8±35.8 | |
| 第10周 | 治疗组 | 125.6±32.6* | 324.5±104.8** | 53.7±35.4* | 218.8±106.8* |
| 对照组 | 296.7±63.2** | 527.6±138.4** | 190.5±58.6** | 351.4±100.6** | |
| 正常组 | 53.8±27.5 | 178.6±96.3 | 27.1±11.9 | 88.3±43.0 | |
注：治疗组和正常组相比，对照组和治疗组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。由上表可见，溃疡性结肠炎经苦参素治疗后，血清中细胞因子IL-1、IL-2、IL-6和IL-10在治疗组均较对照组明显减轻(P＜0.05或P(0.01)。
四.苦参素治疗溃疡性结肠炎患者的临床试验
1.病例选择：2年内连续收集经结肠镜及病理检查确诊的轻、中型溃疡性结肠炎患者共59例，均符合1993年太原全国慢性非感染肠道疾病学术研讨会制定的溃疡性结肠炎诊断标准。按住院先后分成柳氮磺胺砒啶(SASP)治疗组和苦参素治疗组，SASP组33例，苦参素组26例。治疗期间每天自行记录症状和不良反应，每周复查粪便常规，治疗前后检查血、尿、便常规，肝肾功能和肠镜。两组患者一般情况见下表。
两组患者一般情况比较
| 组别 | 男 | 女 | 平均年龄(岁) | 病程(月) | 病变部位 | 临床症状 | |||||
| 直 | 直乙 | 左半* | 全结肠 | 腹痛(人) | 便次(天) | 便血(人) | |||||
| SASP组 | 15 | 18 | 42.7 | 37.2 | 7 | 14 | 6 | 6 | 30 | 4.1 | 31 |
| 苦参素组 | 11 | 15 | 40.6 | 39.6 | 5 | 12 | 6 | 3 | 21 | 4.3 | 24 |
*：直、乙、降结肠均受累
3.用药方法：采用实施例3的胶囊，SASP组33例，SASP口服，剂量为1.0克/次，4次/日，疗程6周；苦参素组26例，苦参素口服，剂量为0.3克/次，3次/日，疗程6周。
4.疗效评定标准：1)治愈：症状消失，肠镜检查正常；2)有效：症状基本消失，肠镜检查仅有轻度炎症；3)无效：症状与肠镜均无改变。治疗中因药物不良反应而停药或不同意复查肠镜者，从观察中剔除。因症状不缓解，自行停止者，按无效统计。
5.统计学处理：用X2检验对实验数据进行统计学处理，P＜0.05认为有统计学意义。
6.结果
1)疗效：SASP组33例，29例完成；苦参素组26例，23例完成。两组年龄、性别、病变部位及病情程度无区别。两组疗效见下表。
两组患者不同病变部位的疗效比较
| 病变部位 | 有效 | 无效 | ||
| SASP组 | 苦参素组 | SASP组 | 苦参素组 | |
| 直肠 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| 直乙结肠 | 5 | 5 | 7 | 5 |
| 左半结肠 | 3 | 2 | 3 | 3 |
| 全结肠 | 1 | 1 | 4 | 2 |
两组患者经6周治疗，无1例达到治愈标准。
SASP组有效率为12/29(41.38％)，苦参素组有效率为11/23(47.83％)，两组比较无显著差异(x2＝0.2161，p＞0.05)。
2)不良反应：SASP组中2例因外周血白细胞下降未能坚持全疗程治疗；
1例因症状无改进，治疗中自行改药；1例虽然症状减轻，但不同意复查肠镜；因此SASP组总共有29例完成原诊疗计划，其中尚有7例出现恶心、食欲下降，2例出现头痛，1例出现皮疹，不良反应发生率为34.48％(10/29)。苦参素组中1例因症状不缓解，治疗中自行改药；2例虽然症状减轻，但不同意复查肠镜；因此苦参素组总共有23例完成原诊疗计划，其中1例出现中上腹不适，1例出现恶心，不良反应发生率为8.7％(2/23)。与SASP组相比，苦参素组治疗溃疡性结肠炎不良反应发生率较低(x2＝4.81，P＜0.05)
由上述公开的毒性试验、动物试验和临床试验可见：
1.毒性试验研究显示，苦参素毒性非常低，临床使用安全、方便。
2.动物试验发现，苦参素治疗大鼠溃疡性结肠炎后，其症状表现及病理变化均明显减轻，血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6和IL-10明显降低。
3.临床试验研究表明，苦参素治疗溃疡性结肠炎患者的有效率为47.83％，与柳氮磺胺吡啶疗效相似，但不良反应发生率(8.7％)较低。
以下将通过实施例对本发明进行说明。
实施例1
用1000ml无热源去离子的纯净蒸馏水将100g氧化苦参碱溶解，混合均匀，消毒配制成200mg/2ml/支的注射剂，装瓶制成品。
实施例2
用1000ml无热源去离子的纯净蒸馏水将100g氧化苦参碱溶解，混合均匀，消毒配制成100mg/1ml/支的注射剂，装瓶制成品。
实施例3
按本领域技术人员公知的方法制备氧化苦参碱胶囊，以淀粉为填充剂，以8％淀粉浆为粘合剂，制成颗粒，然后装胶囊，制成的胶囊的规格为100mg/囊。配方如下：
氧化苦参碱 100克
淀粉 85克
淀粉浆8％ 适量。
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