JPH04202132A - 肝障害治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、特にウィルス性肝炎に有効である肝疾患治療
薬に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕肝臓
は各種物質の代謝、解毒作用、胆汁分泌など生体の物質
代謝の中心であり、多種多様の機能を有している。これ
らの機能は、肝炎ウィルス。

各種薬物や毒物、アルコール摂取、栄養不良などの原因
により、急性的にあるいは慢性的に障害を受けることが
ある。これらは、それぞれウィルス性肝炎、薬物性肝障
害、アルコール性肝炎や脂肪肝、黄痘などの病気となる
。現在のところ、こうした疾患の治療には、食事療法や
安静療法が基本として行われ、各種肝庇護剤の投与が行
われるが、充分な効果をあげているとは言えない。また
、我が国において肝炎の大部分を占めるウィルス性肝炎
には、インターフェロンを始めとする抗ウィルス剤が投
与されるが、肝炎ウィルスを確実に排除するには至って
いない。また、発熱を始めとする副作用も無視できず、
高価である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、肝障害抑制作用について鋭意検討した結
果、本発明に係る下記式（１）に示す化合物がウィルス
性肝炎を始めとする肝障害を有効に抑制することを見い
出し、本発明を完成させたものである。

すなわち、上記の問題点を解決するものは下記式（Ｉ）
で示される肝障害治療薬である。

〔式中Ｘは４−ＯＨまたは３−ＯＨまたは３゜４−（Ｏ
Ｈ）２を示し、ｎはＯから２の整数を示す。〕で示され
る肝障害治療薬。

以上、本発明の詳細な説明する。

本発明に係わる一般式（Ｉ）で示される化合物は、式（
Ｉ［） 〔ｎはＯ〜２の整数〕で示されるカルボン酸誘導体と、
ｍ−アミノフェノール、ｐ−アミノフェノールあるいは
、４−アミノカテコール〔水酸基が適当な保護基で保護
されていてもよい〕とを、混合酸無水物法等の縮合反応
によって縮合させ、次いで脱保護基反応を行うことによ
って得られる。

本発明の肝障害治療薬の投与量は症状により異なるが一
般に成人１日量１０〜２０００ｍｇ、好ましくは２０〜
６００■であり、症状に応じて必要により１〜３回に分
けて投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の
形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。

本発明に用いられる化合物は有効成分若しくは有効成分
の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦
形剤等と混合され、錠剤、Ｉ！衣錠。

散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に
製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは賦
形剤の例としては炭酸カルシウム。

リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖。

デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に合成例および実施例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

〔合成例１〕 アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル１．１９７を塩化
メチレン２０戚に溶解し、食塩−氷浴で冷却した。これ
にバニリン酸１．５０ｇ及びトリエチルアミン２．７４
ｍを塩化メチレン３０Ｉｄに溶解した溶液を１０分間で
滴下し、更に２０分間撹拌した。更に、ｐ−アミノフェ
ノール１．０７ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｄに溶解した溶液を加え、室温まで昇温させながら１５
時間撹拌した。反応液をＩＮ−塩酸にあけ、クロロホル
ムで２回抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和食塩水の混液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（５０：１〜３０：ＩＶ／Ｖ）溶出画分に
より、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エトキシ
カルボニルオキシ−３−メトキシベンズアミド２．０３
ｇを得た。

この化合物２．０３ｇをメタノール２０ｍに熔解し、Ｉ
Ｎ−水酸化カリウム水溶液１５ｍ１を加え室温で３時間
撹拌した。反応液を減圧上濃縮し、残渣に２Ｎ−塩酸を
加え酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上
濃縮した。残渣の固体を熱クロロホルム（エタノールを
少量含む）で洗浄し、目的とするＮ−（４−ヒドロキシ
フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミ
ド１゜Ｌｏｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｉ［［）の構造を
支持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、３　＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３
．８６（３Ｈ，ｓ）。

６．５７〜６．９１（３Ｈ，ｍ）、　　７．３１〜７．
５７（４）１゜ｍ）、８．９（２Ｈ，ｂｓ）、　　９．
４６（ＩＨ，ｓ）〔合成例２〕 アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル１．５５ｍＮを塩
化メチレン１５戚に溶解し、食塩−氷浴で冷却した。こ
れにフェルラ酸１．５０ｇ及びトリエチルアミン２．３
７ｍＮを塩化メチレン２５ｍに溶解した溶液を１０分間
で滴下し、更に４０分間撹拌した。更にｐ−アミノフェ
ノール０．９３ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍ！に溶解した溶液を加え、室温まで昇温させながら１
８時間撹拌した。反応液をＩＮ−塩酸にあけ、クロロホ
ルムで２回抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を飽和食塩水の混液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（５０：１〜３０：ＩＶ／Ｖ）溶出画分
により、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−
エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェニル）プ
ロペンアミド１．９５ｇを得た。

この化合物１．９５ｇをメタノール２０ｍに溶解し、Ｉ
Ｎ−水酸化カリウム水溶液１５戚を加えて室温で４時間
撹拌した。反応液を減圧上濃縮し、残渣に２Ｎ−塩酸を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。

酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧上濃縮した。残渣の固体を熱クロロ
ホルム（エタノールを少量含む）で洗浄し、目的とする
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）プロペンアミド１．３２ｇ
を得た。

このものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３　＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．
８５（３Ｈ，ｓ）、　　６．４１〜７．６６（９１１，
ｎ＋）、　９．０（２Ｈ，ｂｓ）。

９．５６（１１（、ｓ） 〔合成例３〕 アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル９．４０ｒｄを塩
化メチレン１００ｍに溶解し、食塩−氷浴で冷却した。

これに、５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）ペンタジェン酸１０ｇ及びトリエチルアミン１３．９
ｒＲ１を塩化メチレン１７０ｍに溶解した溶液を３０分
間で滴下し、更に５０分間撹拌した。更に、ｐ−アミノ
フェノール５．４５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３０Ｉｄに溶解した溶液を加え、室温まで昇温させなが
ら７時間撹拌した。反応液をＩＮ塩酸にあけ、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と飽和食塩水の混液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。残渣を熱メタ
ノールで洗浄して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−
５−（４−エトキシカルボニルオキシ−３〜メトキシフ
エニル）ペンタジェンアミド９．２５ｇを得た。

次に、この化合物６．２５ｇをメタノール６０戚に溶解
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍを加え、室温
で１時間撹拌した。反応液にＩＮ−塩酸４０ｄを加え、
約Ａ量まで減圧下、濃縮した。析出物を濾取し、水洗後
真空下乾燥して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ペンタジ
ェンアミド５．０３ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　：　３．８３（３Ｈ，ｓ
）、　　６．２１（１８，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　　
６．５０〜７．６３（ＩＯＨ，ｍ）、　　９．１（２）
１゜ｂｓ）、　　９．６９（ＩＨ，ｓ） 〔合成例４〕 アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル０．９１　ｒｄを
塩化メチレン１０Ｉｄに溶解し、食塩−氷浴で冷却した
。これに、５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）ペンタジェン酸１ｇ及びトリエチルアミン１．３Ｍ
を塩化メチレン１５ｍ１に溶解した溶液を６分間で滴下
し、更に３０分間撹拌した。更に、ｍ−アミノフェノー
ル０．５５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５Ｉｄに
溶解した溶液を加え、室温まで昇温させながら２２時間
撹拌した。反応液をＩＮ−塩酸にあけ、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧上濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（２００：ＩＶ
／Ｖ）溶出画分により、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル
）−５〜（４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキ
シフェニル）ペンタジェンアミド２．１０ｇを得た。

次に、この化合物２．１０ｇをメタノール３０ｍに溶解
し、ＩＮ−水酸化カリウム水溶液１０ｄを加え、室温で
２３時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と２Ｎ−塩酸を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧上濃縮した。

残渣をエタノールにより再結晶し、Ｎ−（３−ヒドロキ
シフェニル）　−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）ペンタジェンアミド０．４３ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．８４（３Ｈ，’ｓ
）、　６．２４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　６．
３３〜７．５７（ＩＯＨ，ｍ）、　９．１（２８゜ｂｓ
）、　９．６７（ＩＨ，ｓ） 〔合成例５〕 アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル３．９４ｍＮをク
ロロホルム４０Ｉｄに溶解し、食塩−氷浴で冷却した。

これに、５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）ペンタジェン酸４．３２ｇ及びトリエチルアミン６、
０１　ｒｄをクロロボルム７５ｍ！ｌに溶解した溶液を
２０分間で滴下し、更に２５分間撹拌した。更に、３．
４−ジアセトキシアニリン３．９５ｇをクロロホルム３
５ｍ！に溶解した溶液を加え、室温まで昇温させながら
１８時間撹拌した。反応液をＩＮ−塩酸にあけ、クロロ
ホルムで２回抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素
す）　ＩＪカラム溶液と飽和食塩水の混液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（１：１■／ｖ）溶出画分により
、Ｎ−（３，４−ジアセトキシフェニル）−５−（４−
エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフェニル）ペ
ンタジェンアミド２．７２ｇを得た。

次に、この化合物２．７２ｇをメタノール２０雌に溶解
し、水冷下ＩＮ−水酸化カリウム水溶液２０ｍｆｌを加
え、７０分間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸ｌｉｍと飽
和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。

酢酸エチル層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧上濃縮した。残渣を
熱メタノールで洗浄して、Ｎ＝（３゜４−ジヒドロキシ
フェニル）−５’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）ペンタジェンアミド０．８６ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．８１（３Ｈ，ｓ）
、　　６．１６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４１（ｚ）、　　６
．４７〜７．２６（９Ｈ，ｍ）、　　８．４０（ＩＨ。

ｓ）、　　８．７４（ＩＨ，ｓ）、　　９．０９（ＩＨ
，ｓ）。

９．５３（Ｉｌｌ、ｓ） 次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

〔実施例１〕 圧搾笠訓珊］は尻（ガラクトサミン塩酸塩に対ずろ抑制
作用） 体重２００ｇ前後の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに、ガラ
クトサミン塩酸塩を生理食塩水に溶解したもの（ｐＨ７
，０に調整する）を腹腔内に５００＋＋＋ｇ／ｋｇの割
合で投与し、実験的に肝障害を惹起した。

試料は、５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ガラクトサミ
ン投与の１時間前に腹腔内に１００ｍｇ／ｋｇの割合で
投与した。ガラクトサミン投与の２４時間後に、エーテ
ル麻酔下で腹部大動脈より採血した。

血液は、３０００ｒｐｍで１５分間遠心して血清を集め
た。

この血清について、肝障害の指標であるＧＯＴ（グルタ
ミン酸・オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）とＧＰＴ　
（グルタミン酸・ピルビン酸トランスアミナーゼ）をＰ
ＯＰ　−ＴＯＯ３法により測定した。肝障害抑制率は、
次式により求めた。なお、−群各５頭を用い、正常群に
はガラクトサミン溶液の代わりに生理食塩水を投与し、
また正常群・対照群には試料の代わりに５％アラビアゴ
ム水溶液を投与した。結果を、次の表１に示す。

正常群の値：正常群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値対照
群の値：対照群の血清ＧＯＴ　（ＧＰＴ）の値投与群の
値：薬物投与群の血清Ｃ，ＯＴ　（ＧＰＴ）の値 表　　　　　１ ＊）上段にＧＯＴに対する、また下段にＧＰＴに対する
抑制率を示した。

〔実施例２〕 肚鼠舎且■作朋（塩基性肝蛋白免疫肝障害マウスに対す
る抑制作用） 真前の方法（北海道医学雑誌第５７巻４９１頁１９８３
年）に従って、ＤＢＡ／２マウスの肝臓より塩基性肝蛍
白（Ｂａｓｉｃ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　；　Ｂ
　Ｌ　Ｐ　）を調製し、これをウサギに免疫して、抗Ｂ
ＬＰ血清を得た。次いで、水弁らの方法（炎症第６巻３
６１頁１９８６年）に準じて、ＤＢＡ／２マウスに抗Ｂ
ＬＰ血清を０．８５ｄずつ静脈内投与して、免疫学的機
序に基づく肝障害を惹起させた。

試料は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁して、抗ＢＬＰ
血清を投与する１時間前と２４時間後の２回１００ｍｇ
／ｋｇの割合で腹腔内に投与した。抗ＢＬＰ血清投与の
４８時間後にエーテル麻酔下で心臓より採血した。前記
、ガラクトサミン肝障害の場合と同様に血清を得、ＧＯ
Ｔ、ＧＰＴを測定し、肝障害抑制率を算出した。結果を
、次の表２に示す。

表　　　　　　２ ＊）上段にＧＯＴに対する、また下段にＧＰＴに対する
抑制率を示した。

表１及び表２の結果より、本発明の化合物が優れた肝障
害抑制作用を有することが明らかである。

なお、上の表には示さないが、本発明にかかわる他の化
合物についても同様の抑制作用が認められた。

〔急性毒性〕

上記、表１〜２に示す本発明の化合物は、雄性ＩＣＲ系
マウスの腹腔内に５００ｍｇ／ｋｇ投与しても、体重減
少を始めとする毒性の発現は認められなかった。

〔発明の効果〕

以上述べたように、本発明は一般式（Ｉ）で表される化
合物が、ラットのガラクトサミン肝障害及びマウスの塩
基性肝蛋白免疫肝障害に対する抑制作用を有し、これを
有効成分とし、肝障害を特徴する

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは４−ＯＨまたは３−ＯＨまたは３，４−（Ｏ
   Ｈ）＿ｚを示し、ｎは０から２の整数を示す。〕で示さ
   れる肝障害治療薬。