WO1999006058A1 - Fracciones hidrosolubles de phlebodium decumanum y su empleo como complemento nutricional en pacientes de sida y cancer - Google Patents
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- WO1999006058A1 WO1999006058A1 PCT/ES1998/000220 ES9800220W WO9906058A1 WO 1999006058 A1 WO1999006058 A1 WO 1999006058A1 ES 9800220 W ES9800220 W ES 9800220W WO 9906058 A1 WO9906058 A1 WO 9906058A1
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Definitions
- This invention relates to a water-soluble fraction obtained from the fronds of a cultivated variety of Phlebodium decumanum, purified and standardized, identified as EXPLY-37, to formulations containing it and to the use thereof as nutritional supplements of general or 0 application, and, in particular, for patients presenting with general deterioration and weakening and cachectic syndrome, as in AIDS patients and oncological patients.
- Such formulations can also be used during the application of antiretroviral drugs in AIDS patients and 5 conventional cancer treatments (surgery and / or radio and chemotherapy) to improve their effectiveness and reduce the side effects of such treatments. They also have utility 0 in the recovery of patients undergoing such treatments.
- Cachexia is a complex syndrome characterized by loss of appetite and weight, generalized weakening, anemia and asthenia. This syndrome is associated with a metabolic imbalance and manifests itself in the form of weight loss and widespread deterioration: the body is unable to maintain the adequate energy supply and consumes its own fat and muscle protein reserve.
- HIV human immunodeficiency virus
- the cachectic syndrome that manifests itself in HIV infection is characterized by progressive weight loss and increased weakness, often associated with fever and diarrhea.
- the causes of these alterations are complex and multifactorial and appear to be related to inadequate diets, malabsorption phenomena, metabolic imbalances and activity of some cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), 11-1 (interleukin-1), 11 -6 (interleukin-6) and ⁇ -IFN (alpha-interferon) [SE Weinroth et al., Infect. Agents Dis. 1995, 4, 76-94].
- TNF tumor necrosis factor
- 11-1 interleukin-1
- 11 -6 interleukin-6
- ⁇ -IFN alpha-interferon
- cachectic impairment appears to be associated, in a high proportion, with the death of cancer patients. This proportion is considered by some authors as 30-70%. Many cancer patients die with a marked weight loss and a
- tumor necrosis factor ⁇ TNF- ⁇
- 11-1 interleukin-1
- the fern known for years as Polypodium leucotomos has historically been used by Honduran natives, in the form of an infusion of frond and rhizome, for the treatment of malignant tumors, rheumatoid arthritis and psoriasis.
- Horvath et al. [Nature 1967, 214, 1256-1258] demonstrated the antitumor effect in vivo and in vivo of an aqueous extract of said fern. Since that date, a water-soluble fraction obtained from the fronds of Polypodium leucotomos has been extensively studied, having described its immunomodulatory / immunosuppressive profile and its free antioxidant and anti-radical properties [M.D.
- the present invention provides a water-soluble fraction of the fronds of a cultivated variety of Phlebodium decumanum, purified and standardized, identified as EXPLY-37, its obtaining and its use in the elaboration of useful formulations as a nutritional supplement.
- This invention is directed, although not limited, to the obtaining a water-soluble fraction of the fronds of a cultivated variety of Phlebodium decumanum, purified and standardized, identified as EXPLY-37, as well as obtaining formulations based on EXPLY-37, and its use as a nutritional supplement in AIDS patients and cancer
- the formulations of the invention can also be used during the application of antiretroviral drugs in AIDS patients, and of conventional oncological treatments (surgery and / or radio and chemotherapy), to improve their efficacy and reduce side effects. in the 0 recovery of patients undergoing such treatments.
- EXPLY-37 is the registered trademark, owned by HELSINT 5 SAL, and used to designate Phlebodium Extract decumanum of Lake Yojoa. No. 37 corresponds to the extraction procedure chosen among the many tested for obtaining said extract from the fronds of the plant and is based on what was previously published in GB 2,024,622-A, GB 2,075,834-A, ES P8902092 and recently collected in WO 96/25139.
- the sporulated fronds of Phlebodium decumanum, dried and crushed, are slipped by treatment with petroleum ether, methylene chloride or mixtures of petroleum ether / 0- methylene chloride, and are subsequently extracted with a mixture of methanol / water.
- An alternative method consists of pre-extraction with a mixture of methanol / water and subsequent delipulation with petroleum ether, methylene chloride or mixtures of petroleum ether / methylene chloride.
- the removal of methanol under reduced pressure provides the water-soluble fraction that is purified by passage through a mixed ion exchange column, treatment with activated carbon, sodium metabisulfite and filtration.
- Example 1 describes a procedure for obtaining a water-soluble fraction of Phlebodium decumanum fronds identified as EXPLY-37 as well as a typical composition of said fraction [Table 1].
- the EXPLY-37 brand has been requested by HELSINT SAL 5 to distinguish the extract of Phlebodium decumanum grown in Lake Yojoa and obtained by this procedure and differentiate it from other extracts that could be obtained from wild varieties of Phlebodi um decumanum from other origins.
- Q From the rhizome a water-soluble fraction (or extract), purified and standardized, is also obtained by the following procedure. The rhizome once devoid of villi, washed with an antiseptic solution and deionized water, dried, crushed and extracted with a mixture of methanol / water.
- Example 2 describes a procedure for obtaining a water-soluble fraction, or extract, of rhizome of Phlebodi um decumanum as well as a typical composition of said fraction [Table 2].
- the invention provides formulations comprising EXPLY-37, useful as a nutritional supplement.
- the formulations may contain, in addition to EXPLY-37, rhizome and / or water-soluble fraction of rhizome.
- the formulations are suitable for oral administration, may be solid or liquid and may be presented in the form of powders, in the form of gelatin capsules (hard or soft) or in the form of syrup.
- this mixture of EXPLY-37 and rhizome of Crushed and homogenized Phlebodium decumanum in the form of dry powder, can be used to fill hard gelatin capsules that may contain amounts of said solid mixture between 100 and 500 mg.
- the weight ratio [crushed and homogenized rhizome]: EXPLY-37 present in the mixture is between 4: 1 and 1: 1.
- this mixture of EXPLY-37, rhizome powder and rhizome extract of Phlebodium decumanum, in the form of dry powder can be used to fill hard gelatin capsules that may contain amounts of said solid mixture between 100 and 500 mg
- the weight ratio [EXPLY-37 + rhizome extract]: [crushed and homogenized rhizome] present in the mixture is between 4: 1 and 1: 1.
- formulations can be presented in the form of soft gelatin capsules and syrups.
- Soft gelatin capsules containing EXPLY-37 Dilution of EXPLY-37 to a suitable viscosity allows filling of soft gelatin capsules by injection and obtaining capsules that may contain 50 to 750 mg of EXPLY-37 .
- Soft gelatin capsules containing EXPLY-37 and rhizome extract of Phlebodium decumanum These capsules can be obtained by a procedure comprising the following steps: - preparation of a homogeneous mixture of EXPLY-37 and rhizome extract of Phlebodium decumanum in varying proportions within a wide range (50:50 to 95: 5); and adequate dilution of the mixture for injection into soft gelatin capsules with a total extract content [EXPLY-37 + rhizome extract] of 50 to 750 mg per capsule.
- Preferred formulations may contain between 50 and 500 mg of EXPLY-37 per gram.
- a syrup can be obtained by homogenizing EXPLY-37 and rhizome extract of Phlebodi um decumanum in varying proportions (50:50 to 95: 5) with the following components : fluid extract of Sacharum officinarum, fluid extract of Glycyrrhiza glabra, and citric acid.
- Preferred formulations are those containing between 50 and 500 mg of total extract [EXPLY-37 + rhizome extract] per gram.
- a syrup can be obtained by incorporating EXPLY-37 into an aqueous solution containing as excipients: - invert sugar,
- Preferred formulations are those that contain between 20 and 500 mg of EXPLY-37 per milliliter.
- Preferred formulations are those containing between 20 and 500 mg of [EXPLY-37 + rhizome extract] per milliliter.
- the formulations based on EXPLY-37 provided by this invention are useful as a nutritional supplement of general application.
- these formulations are suitable in the treatment of malnutrition, weight loss, general deterioration and cachectic syndrome in AIDS patients [see the results obtained in AIDS patients ( 0 Clinical Results: I. Patients with advanced HIV infection) ], as well as during the application of antiretroviral drugs in AIDS patients, and in the treatment of cancer patients who have general weakening and cachectic deterioration, such as advanced cancer patients, since these
- formulations slow down and reverse the cachexia causing a general improvement of the patients that allows the effective application of the appropriate treatments.
- the formulations based on EXPLY-37 of this invention can also be used as an adjuvant in conventional cancer treatments (surgery
- the sporulated fronds of Phlebodium decumanum are dried for 1 week in chambers in which air is blown at 40-50 ° C. Once dried, the leaves are crushed until a mixture of small particles and fine dust is obtained.
- 100 kilograms (kg) or crushed and dried leaf are extracted 3 times with 400 liters (L) of a methanol / deionized water mixture (7: 3) at the temperature of 40 ° C for 12 hours.
- Hydrometanolic extracts are combined and concentrated under reduced pressure at 40 ° C until complete removal of methanol.
- a fine aqueous suspension is obtained which is treated 3 times with an equal volume of a non-polar solvent, preferably petroleum ether or mixtures of petroleum ether and dichloromethane, to remove residual lipids.
- the water-soluble fraction is purified by passing through an ion exchange resin, subsequent treatment with sodium metabisulfite and Q filtration. The final concentration under reduced pressure to a water content of 20% provides between 5 and 10% of
- the extracts are combined and the mixture is evaporated at 40 ° C and 25 mm until complete removal of methanol.
- the cloudy aqueous solution is extracted with an equal volume of methylene chloride or mixtures of methylene chloride and petroleum ether (twice).
- the aqueous phase is subsequently treated with activated carbon to an absorbance of 0.5 to 1.5 to 290 nanometers (nm) and concentrated at 40 ° C and 25 mm pressure to a final solids concentration of 80%.
- nm nanometers
- Phlebod ⁇ um decumanum Purified and standardized
- Capsules of EXPLY-37 and rhizome 50 kg of fresh rhizomes of Phlebodium decumanum devoid of villi are immersed, successively, in dilute aqueous solution of active chlorine, deionized water, absolute ethanol and sterile deionized water. They are then dried in a fluid bed dryer at 40-50 ° C for 2 hours. They are ground and sifted until a fine powder is obtained.
- EXPLY-37 enriched capsules and rhizome Following a procedure similar to that described in the Example 3, the final mixture is prepared with 25.5 kg of crushed, sieved and dried rhizome, and 18.5 kg of EXPLY-37. Once dry, hard gelatin capsules containing 440 mg of powder are prepared.
- EXPLY-37 capsules, rhizome and rhizome extract By a procedure analogous to that described in Example 3, a final mixture is prepared containing 26.8 kg of crushed, sieved and dried rhizome, 10 kg of EXPLY-37 and 3, 2 kg of rhizome extract. Capsules with 400 mg of dry powder are prepared.
- the relative proportions of EXPLY-37 and rhizome extract can vary between wide limits (50:50 to 95: 5).
- a homogeneous mixture of 7.8 kg of Sacharum officinarum fluid extract and 190 g of Glycyrrhiza fluid extract is prepared in a stainless steel reactor / mixer equipped with a paddle stirrer at stirring speed of 20 revolutions per minute (rpm) glabra (licorice). 10 g of citric acid are incorporated into the homogeneous mass. Finally, with stirring and at 37 ° C, 2 kg of EXPLY-37 are added until homogenization. A syrup containing 200 mg of EXPLY-37 per gram is obtained.
- EXPLY-37 syrup and rhizome extract The steps described in Example 6 are followed. At the end 1 kg of EXPLY-37 and 1 kg of rhizome extract are added, obtaining a syrup with a total extract concentration of 200 mg / g. Syrups with a composition of 50 to 500 mg of total extract per gram can also be obtained, the total extract being the mixture in varying proportions (50:50 to 95: 5) of EXPLY-37 and rhizome extract.
- Syrup concentration 200 mg / mL, expressed in EXPLY-37 or in EXPLY-37 + rhizome extract. Following the same technique, syrups have been prepared containing a wide range of concentrations (20 to 500 g / ml).
- Honduran patients aware of the existence of the Yojoa Lake plantation have been requesting some compassionate remedy to improve their status.
- HIH decided to prepare various formulations, examples of which are included in this patent application, and administer them as nutritional, dietary and energizing supplement to those patients who They requested.
- a second group of patients, subject to the new more flexible inclusion criteria is being treated with EXPLY-37 capsules and rhizome, analogous to those described in Example 4, at a dose of 6-12 capsules / day.
- the first 4 patients who are in their third week of treatment have generally experienced an improvement similar to that already observed in the previous groups: immediate recovery of appetite, regular and progressive recovery of body weight, improvement of the quality of life and resumption of personal and professional activities in those cases in which there had been an abandonment of them.
- EXPLY-37 in different formulations, in cancer patients with different types of tumors and in different stages, either in the course of conventional cancer treatments or after the application of such treatments, has allowed to demonstrate the effectiveness of such formulations in:
- Table 5 summarizes some representative cases in which the positive evolution of the patient's condition is associated with the continued use of EXPLY-37. Table 5 Results in cancer patients
Abstract
La fracción hidrosoluble obtenida a partir de los frondes de una variedad cultivada de Phlebodium decumanum, purificada y estandarizada, identificada como EXPLY-37, es adecuada para elaborar formulaciones útiles como complementos nutricionales de aplicación general, y, en particular, para enfermos que presentan debilitamiento general y síndrome caquéctico, tales como enfermos de SIDA y pacientes oncológicos. Las formulaciones pueden contener, opcionalmente, rizoma de Phlebodium decumanum triturado y/o extracto de rizoma de Phlebodium decumanum, y los excipientes apropiados para la presentación de estas formulaciones en forma de polvo, cápsulas o jarabes.
Description
FRACCIONES HIDROSOLUBLES DE PHLEBODIÜM DECUMñNVM Y SU EMPLEO COMO COMPLEMENTO NUTRICIONAL EN PACIENTES DE SIDA Y CÁNCER
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una fracción hidrosoluble obtenida a partir de los frondes de una variedad cultivada de Phlebodium decumanum, purificada y estandarizada, identificada como EXPLY-37, a formulaciones que la contienen y al empleo de las mismas como complementos nutricionales de aplicación 0 general, y, en particular, para enfermos que presentan deterioro y debilitamiento general y síndrome caquéctico, tal como sucede en enfermos de SIDA y en pacientes oncológicos. Dichas formulaciones pueden utilizarse, además, durante la aplicación de fármacos antiretrovirales en pacientes de SIDA y de 5 tratamientos oncológicos convencionales (cirugía y/o radio y quimioterapia) para mejorar su eficacia y disminuir los efectos secundarios de dichos tratamientos. Asimismo, tienen utilidad 0 en la recuperación de pacientes sometidos a dichos tratamientos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La caquexia es un síndrome complejo caracterizado por pérdida de apetito y peso, debilitamiento generalizado, anemia y astenia. Este síndrome está asociado a un desequilibrio 5 metabólico y se manifiesta en forma de pérdida de peso y deterioro generalizado: el organismo es incapaz de mantener el adecuado suministro energético y consume su propia reserva grasa y proteina muscular.
Es un hecho admitido que un porcentaje elevado (50-90%) de
30 enfermos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) experimenta alguna forma de malnutrición que puede atribuirse a alteraciones en la ingesta, absorción y metabolismo de los alimentos [C. Fields-Gardner, Nutr. Clin. Pract. 1995, 10(5), 167-176]. La pérdida de peso severa está íntimamente 35. ligada al incremento de la mortalidad en pacientes afectados por el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Puede
estar relacionada, por otra parte, con algún tipo de patología gastrointestinal, anorexia e infecciones sistémicas y suele manifestarse, de forma general, en pacientes con la enfermedad avanzada y recuento de CD4+ inferior a 100 [D.P. Kotler, AIDS Res. Hum. Retroviruses 1994, 10(8), 931-934].
El síndrome caquéctico (wasting syndrome) que se manifiesta en la infección por VIH está caracterizado por la pérdida progresiva de peso y el aumento de la debilidad, frecuentemente asociados a fiebre y diarrea. Las causas de estas alteraciones son complejas y multifactoriales y parecen estar relacionadas con dietas inadecuadas, fenómenos de malabsorción, desequilibrios metabólicos y actividad de algunas citocinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) , 11-1 (interleucina-1) , 11-6 (interleucina-6) y α-IFN (alfa- interferón) [S.E. Weinroth et al., Infect. Agents Dis. 1995, 4, 76-94]. P. Kelly et al. [Q.J. Med. 1996, 89 (11), 831-837] han encontrado que la severidad del síndrome caquéctico en un grupo de varones africanos enfermos de SIDA está relacionada con una elevada actividad de citocinas, especialmente con altas concentraciones de sTNF55 y no con la presencia de candidiasis esofágica o alguna infección oportunista intestinal.
La relación entre el deterioro caquéctico y los bajos niveles séricos de testosterona ha sido puesta de manifiesto en varones con SIDA por A.S. Dobs et al. [J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81(11), 108-112].
Entre los tratamientos del síndrome caquéctico en enfermos de SIDA figuran dietas especiales, testosterona, nandrolona [J. Gold et al., 1996, 10(7), 745-752] y hormona de crecimiento [M. Shambelan et al., Ann. ínter. Med. 1996, 125(11), 873-882].
La relación entre nutrición, infección por VIH y sistema inmune, ya resaltada por J.M. Hoyt et al. [J. Assoc. Nurses AIDS Care 1991, 2(3), 16-28], así como el papel de ciertas citocinas en el síndrome de deterioro en enfermos de SIDA evocada por C. Grunfeld et al. [J. Nutr. 1992, 122, 749-753], pueden constituir la base de nuevos tratamientos basados en la utilización de
inmunomoduladores . Cabe destacar en este sentido el empleo de talidomida, fármaco con perfil inmunomodul dor, en el tratamiento del síndrome caquéctico asociado a SIDA [G. Reyes- Terán et al., AIDS, 1996, 10, 1501-1507].
5 Por otra parte, actualmente se estima que el deterioro caquéctico aparece asociado, en una proporción elevada, al fallecimiento de enfermos de cáncer. Esta proporción es considerada por algunos autores como del 30-70%. Muchos pacientes de cáncer mueren con una acusada pérdida de peso y un
, n debilitamiento generalizado. Los pacientes oncológicos con caquexia asociada presentan un pronóstico pesimista ya que las posibilidades de tratamiento efectivo con quimioterapia están seriamente reducidas. Consecuentemente, cabría esperar que un tratamiento efectivo de la caquexia redundaría en un mejor estado general del paciente, una aplicación más eficaz de la quimioterapia, una mejor calidad de vida y, en definitiva, un mejor pronóstico de la enfermedad.
Sin embargo, los intentos para frenar o revertir el deterioro caquéctico realizados hasta el momento han estado
20 dirigidos a mejorar el aporte nutricional de los pacientes mediante dietas y pautas dietéticas especiales que no han proporcionado resultados positivos.
Publicaciones recientes empiezan a resaltar la relación entre niveles elevados de ciertas citocinas pro-inflamatorias y caquexia en cáncer, siendo de destacar el posible papel del
25 factor de necrosis tumoral α (TNF-α) , 11-1 (interleucina-1) , II-
6 (interleucina-6) e IFN-γ (γ-interferón) [P. Elliot et al., Drug & Market Develop ent, 1998, 9, 26-28] . Esta disfunción del sistema inmune, acompañada de una reducción de la actividad de las células NK y de los niveles plasmáticos de cistina y
30 glutamina, y de un exceso en la producción de urea, puesto de manifiesto en diferentes patologías, es de extrema importancia en la inducción y desencadenamiento de caquexia en pacientes oncológicos. Aunque el mecanismo por el que tales citocinas 35 inducen caquexia no es conocido, contrarrestar su efecto
mediante el empleo de inmunomoduladores constituye uno de los enfoques más actuales para revertir la caquexia.
Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar nuevos medios adecuados para frenar o revertir el síndrome o deterioro caquéctico en enfermos y pacientes que lo presentan con el fin de que puedan mejorar su calidad de vida y la eficacia del tratamiento al que están sometidos.
El helécho conocido durante años como Polypodium leucotomos ha sido utilizado históricamente por los nativos de Honduras, en forma de infusión de fronde y rizoma, para el tratamiento de tumores malignos, artritis reumatoide y psoriasis. Horvath et al. [Nature 1967, 214, 1256-1258] demostraron el efecto antitumoral in vítro e in vivo de un extracto acuoso de dicho helécho. Desde esa fecha, una fracción hidrosoluble obtenida de los frondes de Polypodium leucotomos ha sido profusamente estudiada, habiéndose descrito su perfil inmunomodulador/ inmunosupresor y sus propiedades antioxidantes y antirradicales libres [M.D. Fernández et al., lst World Congress on Medicinal and Aromatic Plant for Human Welfare, Maastricht, 1992; J. Rayward et al., 2nd International Congress on Biological Response Modifiers, San Diego, EEUU; S. González et al., Photodermatol . Photoimmunol . Photomed. 1996, 12, 45].
La utilización de extractos de heléchos del género Polypodium y más específicamente de Polypodium leucotomos como agentes antioxidantes y fotoprotectores ha sido reivindicada en la solicitud de patente PCT/US 96/01808 por M. Pathak et al. (1996) .
La presente invención proporciona una fracción hidrosoluble de los frondes de una variedad cultivada de Phlebodium decumanum, purificada y estandarizada, identificada como EXPLY-37, su obtención y su empleo en la elaboración de formulaciones útiles como complemento nutricional.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida, aunque no limitada, a la
obtención de una fracción hidrosoluble de los frondes de una variedad cultivada de Phlebodium decumanum, purificada y estandarizada, identificada como EXPLY-37, así como a la obtención de formulaciones a base de EXPLY-37, y a su empleo como complemento nutricional en pacientes de SIDA y cáncer. Las formulaciones de la invención pueden utilizarse, además, durante la aplicación de fármacos antiretrovirales en pacientes de SIDA, y de tratamientos oncológicos convencionales (cirugía y/o radio y quimioterapia) , para mejorar su eficacia y disminuir los efectos secundarios .Asimismo, tienen utilidad en la 0 recuperación de los pacientes sometidos a dichos tratamientos.
1. Phlebodlum decumanum
Esta Polipodiácea, perteneciente al subgénero Phlebodium, dentro del género Polypodium, cultivada en la plantación del 5 Lago Yojoa (Honduras), propiedad de HELSINT S.A.L. (España) y explotada por Heléchos Internacional, Honduras, S.A. (HIH) , ha sido considerada durante años como Polypodi um leucotomos . Los estudios in si tu del Prof. Cirile Nelson, Director del Herbario TEFH del Departamento de Biología de la Universidad Nacional o Autónoma de Honduras (Tegucigalpa, Honduras) , en 1992, han permitido reclasificar la planta como Phlebodíum decumanum. A la misma conclusión han llegado el Prof. Finn Sandberg, de la Universidad de Uppsala (Suecia) en 1992 y el Prof. Antonio Molina, del Herbario Paul C. Standley y de la Escuela Agrícola 5 Panamericana. La relación entre las diferentes especies de Polypodium ha sido recogida por M. Vasánge en su Tesis Doctoral (Universidad de Uppsala, Suecia, 1996) .
La citada plantación es la única existente en el mundo donde se cultivan los heléchos Phlebodium decumanum junto con 0 otras especies vegetales próximas como Polypodium leucotomos .
2. Fracciones hidrosolubles de Phlebod±um decumanvim
EXPLY-37 es la marca registrada, propiedad de HELSINT 5 S.A.L. , y utilizada para designar al Extracto de Phlebodium
decumanum del Lago Yojoa. El n° 37 corresponde al procedimiento de extracción elegido entre los muchos ensayados para la obtención de dicho extracto a partir de los frondes de la planta y está basado en lo publicado previamente en GB 2.024.622-A, GB 2.075.834-A, ES P8902092 y recogido recientemente en WO 96/25139.
Los frondes esporulados de Phlebodium decumanum, secos y triturados, se deslipidan por tratamiento con éter de petróleo, cloruro de metileno o mezclas de éter de petróleo/cloruro de 0 metileno, y se extraen, posteriormente, con una mezcla de metanol/agua. Un método alternativo consiste en la extracción previa con una mezcla de metanol/agua y deslipidación posterior con éter de petróleo, cloruro de metileno o mezclas de éter de petróleo/cloruro de metileno. La eliminación del metanol a 5 presión reducida suministra la fracción hidrosoluble que se purifica por paso a través de una columna mixta cambiadora de iones, tratamiento con carbón activo, metabisulfito sódico y filtración. Dicha fracción hidrosoluble purificada se concentra hasta una composición constante y reproducible, lote a lote, o dentro de ciertos límites. En el Ejemplo 1 se describe un procedimiento para la obtención de una fracción hidrosoluble de frondes de Phlebodium decumanum identificada como EXPLY-37 así como una composición típica de dicha fracción [Tabla 1] .
La marca EXPLY-37 ha sido solicitada por HELSINT S.A.L. 5 para distinguir el extracto de Phlebodium decumanum cultivado en el Lago Yojoa y obtenido por este procedimiento y diferenciarlo de otros extractos que pudieran obtenerse de variedades silvestres de Phlebodi um decumanum procedentes de otros orígenes. Q A partir del rizoma se obtiene, igualmente, una fracción hidrosoluble (o extracto) , purificada y estandarizada, por el siguiente procedimiento. El rizoma una vez desprovisto de vellosidades, lavado con una solución antiséptica y agua desionizada, se seca, tritura y extrae con una mezcla de 5 metanol/agua. Después de la eliminación del metanol a presión
reducida, la fracción hidrosoluble turbia se trata con éter de petróleo, cloruro de metileno o mezclas de éter de petróleo/cloruro de metileno para eliminar lípidos residuales, se decolora con carbón activo, se trata con metabisulfito sódico, se filtra y se concentra hasta una composición constante y reproducible, lote a lote, dentro de ciertos límites. En el Ejemplo 2 se describe un procedimiento para obtener una fracción hidrosoluble, o extracto, de rizoma de Phlebodi um decumanum así como una composición típica de dicha fracción [Tabla 2] .
3. Formulaciones que contienen EXPLY-37 para uso por vía oral
La invención proporciona unas formulaciones que comprenden EXPLY-37, útiles como complemento nutricional . Las formulaciones pueden contener, además de EXPLY-37, rizoma y/o fracción hidrosoluble de rizoma. En una realización particular, las formulaciones son adecuadas para su administración oral, pueden ser sólidas o líquidas y pueden presentarse en forma de polvos, en forma de cápsulas de gelatina (duras o blandas) o en forma de jarabe.
3.1 Formulaciones sólidas a base de EXPLY-37
3.1.a) Mezcla de polvo de rizoma de Phlebodiu decumanum y EXPLY-37 Puede obtenerse una mezcla de polvo de rizoma de Phlebodium decumanum y EXPLY-37 mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
- lavado del rizoma de Phlebodium decumanum sucesivamente con agua conteniendo cloro activo, agua desionizada, alcohol etílico y agua desionizada;
- secado del rizoma;
- trituración del rizoma y homogeneización hasta un tamaño de partícula adecuado;
- incorporación de EXPLY-37; y
- secado.
Si se desea, esta mezcla de EXPLY-37 y rizoma de
Phlebodium decumanum triturado y homogeneizado, en forma de polvo seco, se puede utilizar para rellenar cápsulas de gelatina dura que pueden contener cantidades de dicha mezcla sólida comprendidas entre 100 y 500 mg. La relación ponderal [rizoma triturado y homogeneizado] :EXPLY-37 presente en la mezcla, está comprendida entre 4:1 y 1:1.
3.1.b) Mezcla de polvo de rizoma de Phlebodium decumanum, EXPLY-37 y extracto de rizoma de Phlebodium decumanum Esta mezcla puede obtenerse mediante un procedimiento análogo al resumido en 3.1.a) excepto que en la penúltima etapa se incorpora una mezcla con proporciones variables de EXPLY-37 y extracto de rizoma en proporciones variables (50:50 a 95:5). Si se desea, esta mezcla de EXPLY-37, polvo de rizoma y extracto de rizoma de Phlebodium decumanum, en forma de polvo seco, se puede utilizar para rellenar cápsulas de gelatina dura que pueden contener cantidades de dicha mezcla sólida comprendidas entre 100 y 500 mg. La relación ponderal [EXPLY-37 + extracto de rizoma] : [rizoma triturado y homogeneizado] presente en la mezcla está comprendida entre 4:1 y 1:1.
3.2 Formulaciones líquidas a base de EXPLY-37
Estas formulaciones pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina blanda y de jarabes.
3.2.a) Cápsulas de gelatina blanda que contienen EXPLY-37 La dilución de EXPLY-37 hasta una viscosidad adecuada permite el llenado de cápsulas de gelatina blanda por inyección y la obtención de cápsulas que pueden contener de 50 a 750 mg de EXPLY-37.
3.2.b) Cápsulas de gelatina blanda que contienen EXPLY-37 y extracto de rizoma de Phlebodium decumanum Estas cápsulas pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
- preparación de una mezcla homogénea de EXPLY-37 y extracto de rizoma de Phlebodium decumanum en proporciones variables dentro de un amplio intervalo (50:50 hasta 95:5); y dilución adecuada de la mezcla para inyección en cápsulas de gelatina blanda con un contenido de extracto total [EXPLY-37 + extracto de rizoma] de 50 a 750 mg por cápsula.
3.2.c) Jarabe que contiene EXPLY-37 Se puede obtener un jarabe homogeneizando EXPLY-37 con los siguientes componentes:
- extracto fluido de Sacharum officinarum,
- extracto fluido de Glycyrrhiza glabra, y
- ácido cítrico.
Las formulaciones preferidas pueden contener entre 50 y 500 mg de EXPLY-37 por gramo.
3.2.d) Jarabe que contiene EXPLY-37 y extracto de rizoma de Phlebodium decumanum Se puede obtener un jarabe homogeneizando EXPLY-37 y extracto de rizoma de Phlebodi um decumanum en proporciones variables (50:50 hasta 95:5) con los siguientes componentes: extracto fluido de Sacharum officinarum, extracto fluido de Glycyrrhiza glabra, y ácido cítrico. Las formulaciones preferidas son aquéllas que contienen entre 50 y 500 mg de extracto total [EXPLY-37 + extracto de rizoma] por gramo.
3.2.e) Jarabe que contiene EXPLY-37 Se puede obtener un jarabe mediante la incorporación de EXPLY-37 a una disolución acuosa que contiene como excipientes: - azúcar invertido,
- sorbitol, y
- propilenglicol .
Las formulaciones preferidas son aquéllas que contienen
entre 20 y 500 mg de EXPLY-37 por mililitro.
3.2.f) Jarabe que contiene EXPLY-37 y extracto de rizoma de PAleJbodiura decumanum Se puede obtener un jarabe incorporando una mezcla que contiene proporciones variables de EXPLY-37 y extracto de rizoma de Phlebodium decumanum (50:50 a 95:5), a una disolución acuosa de los siguientes excipientes:
- azúcar invertido,
- sorbitol, y 0 - propilenglicol .
Las formulaciones preferidas son aquéllas que contienen entre 20 y 500 mg de [EXPLY-37 + extracto de rizoma] por mililitro.
Las formulaciones a base de EXPLY-37 proporcionadas por 5 esta invención son útiles como complemento nutricional de aplicación general. En particular, estas formulaciones son adecuadas en el tratamiento de la alnutrición, pérdida de peso, deterioro general y síndrome caquéctico en enfermos de SIDA [véanse los resultados obtenidos en enfermos de SIDA (Resultados 0 Clínicos: I. Pacientes con infección avanzada por VIH)], así como durante la aplicación de fármacos antiretrovirales en pacientes de SIDA, y en el tratamiento de pacientes oncológicos que presentan debilitamiento general y deterioro caquéctico, tal como los pacientes oncológicos avanzados, ya que estas
25 formulaciones frenan y revierten la caquexia ocasionando una mejoría general de los pacientes que permite la aplicación eficaz de los tratamientos apropiados. Las formulaciones a base de EXPLY-37 de esta invención también pueden utilizarse como adyuvante en tratamientos oncológicos convencionales (cirugía
30 y/o radio- y quimioterapia) y en la recuperación de pacientes oncológicos que han estado sometidos a dichos tratamientos
[véanse los resultados obtenidos en pacientes oncológicos
(Resultados Clínicos: II. Tratamiento de pacientes
_,_. oncológicos) ] .
Para el tratamiento del síndrome caquéctico en pacientes con enfermedad avanzada por VIH es recomendable la administración de las formulaciones proporcionadas por esta invención a dosis diarias comprendidas entre 1 y 5 gramos (g) expresadas como EXPLY-37. Dosis similares son adecuadas para el tratamiento del síndrome caquéctico en pacientes oncológicos y como adyuvante en tratamientos oncológicos convencionales y en la recuperación de pacientes oncológicos después de haber estado sometidos a dichos tratamientos. 0 Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención y no deben ser considerados como limitativos de su alcance.
EJEMPLO 1
Obtención de EXPLY-37 5 a partir de frondes de Phlebodium decumanum
Los frondes esporulados de Phlebodium decumanum se secan durante 1 semana en cámaras en las que se insufla aire a 40- 50°C. Una vez secas, las hojas se trituran hasta obtener una mezcla de pequeñas partículas y polvo fino. 100 kilogramos (kg) o de hoja triturada y seca se extraen 3 veces con 400 litros (L) de una mezcla metanol/agua desionizada (7:3) a la temperatura de 40°C durante 12 horas. Los extractos hidrometanólicos se reúnen y concentran a presión reducida a 40°C hasta eliminación completa de metanol. Se obtiene una suspensión acuosa fina que 5 se trata 3 veces con un volumen igual de un disolvente apolar, preferentemente éter de petróleo o mezclas de éter de petróleo y diclorometano, para eliminar lípidos residuales. La fracción hidrosoluble se purifica mediante paso por una resina cambiadora de iones, posterior tratamiento con metabisulfito sódico y Q filtración. La concentración final a presión reducida hasta un contenido en agua del 20% suministra entre un 5 y un 10% de
EXPLY-37, caracterizado por una composición constante y b.. reproducible, lote a lote, dentro de ciertos límites (Tabla 1) .
Tabla 1
Composición de la fracción hidrosoluble de fronde de
Phl boήi xim decu anυm purificada y estandarizada (EXPLY-37)
Q.
O
Contenido total de sólidos 79,5 - 81,5 Cenizas 10 - 12
N total 0,7 - 0,9
Proteínas totales 4,9 - 5,9
Lípidos < 0,2
Hidratos de carbono 60,5 - 64,5 pH 5 - 5,1 índice de refracción 1,4 - 1,5 Máximos de absorción a 235-237 y 274-284 nm 7Λbsorbancia a 290 nm 2,5 - 5
EJEMPLO 2
Obtención de extracto de rizoma de Phlebodi um decumanum 100 kg de rizoma húmedo de Phlebodi um decumanum, recién recolectado de la plantación, se tratan a 40°C durante 10 horas con: a) 400 L de metanol puro b) 400 L de metanol/agua (8:2) c) 400 L de metanol/agua (7:3)
Se combinan los extractos y se evapora la mezcla a 40°C y 25 mm hasta eliminación completa del metanol. La solución acuosa turbia se extrae con un volumen igual de cloruro de metileno o mezclas de cloruro de metileno y éter de petróleo (dos veces) .
La fase acuosa se trata, posteriormente, con carbón activo hasta una absorbancia de 0,5 a 1,5 a 290 nanometros (nm) y se concentra a 40°C y 25 mm de presión hasta una concentración final de sólidos del 80%. Se obtienen entre 1 y 3 kg de extracto de rizoma purificado y estandarizado, de composición constante y reproducible, lote a lote, dentro de unos límites (Tabla 2) .
Tabla 2
Composición de la fracción hidrosoluble de rizoma de
Phlebod±um decumanum. purificada y estandarizada
Q.
O
Contenido total de sólidos 80 - 81
Cenizas 10 - 12
N total 0,6 - 0,7
Proteínas totales 4 - 4,5
Lípidos 0,5
Hidratos de carbono 65 - 66 pH 5 - 5,1 índice de refracción 1,4 - 1,5 Análisis UV, máximos de absorción a 237 y 272 nm. 7Λbsorbancia a 290 nm 0,5 - 1,5
EJEMPLO 3
Cápsulas de EXPLY-37 y rizoma 50 kg de rizomas frescos de Phlebodium decumanum desprovistos de vellosidades se sumergen, sucesivamente, en disolución acuosa diluida de cloro activo, agua desionizada, etanol absoluto y agua desionizada estéril. Se secan a continuación en un secador de lecho fluido a 40-50°C durante 2 horas. Se muelen y tamizan hasta obtener un polvo fino.
A 22,5 kg de rizoma triturado y tamizado se incorporan, paulatinamente, en una amasadora de acero inoxidable de 100 L de capacidad, 7,5 kg de EXPLY-37, y se mezcla hasta obtención de una masa homogénea que se seca en estufa de bandejas a una temperatura de 40-50°C durante 24 horas. El polvo se tamiza por una malla de 18 mesh. Con este polvo se preparan cápsulas que contienen 300 mg.
EJEMPLO 4
Cápsulas enriquecidas de EXPLY-37 y rizoma Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 3, se prepara la mezcla final con 25,5 kg de rizoma triturado, tamizado y seco, y 18,5 kg de EXPLY-37. Una vez seco, se preparan cápsulas de gelatina dura conteniendo 440 mg de polvo.
EJEMPLO 5
Cápsulas de EXPLY-37, rizoma y extracto de rizoma Mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se prepara una mezcla final que contiene 26,8 kg de rizoma triturado, tamizado y seco, 10 kg de EXPLY-37 y 3,2 kg de extracto de rizoma. Se preparan cápsulas con 400 mg de polvo seco. Las proporciones relativas de EXPLY-37 y extracto de rizoma pueden variar entre amplios límites (50:50 a 95:5).
EJEMPLO 6
Jarabe de EXPLY-37
En un reactor/mezclador de acero inoxidable provisto de un agitador de paletas a velocidad de agitación de 20 revoluciones por minuto (rpm) se prepara una mezcla homogénea de 7,8 kg de extracto fluido de Sacharum officinarum y 190 g de extracto fluido de Glycyrrhiza glabra (regaliz) . A la masa homogénea se incorporan 10 g de ácido cítrico. Se añaden, finalmente, con agitación y a 37°C, 2 kg de EXPLY-37 hasta homogeneización. Se obtiene un jarabe que contiene 200 mg de EXPLY-37 por gramo.
Utilizando distintas cantidades de EXPLY-37 y haciendo las correcciones ponderales correspondientes de excipientes, se obtienen jarabes de concentraciones en EXPLY-37 de 50 a 500 mg por gramo .
EJEMPLO 7
Jarabe de EXPLY-37 y extracto de rizoma Se siguen los pasos descritos en el Ejemplo 6. Se agregan al final 1 kg de EXPLY-37 y 1 kg de extracto de rizoma, obteniéndose un jarabe con una concentración total de extracto de 200 mg/g.
Se pueden obtener, igualmente, jarabes con una composición de 50 a 500 mg de extracto total por gramo, siendo el extracto total la mezcla en proporciones variables (50:50 a 95:5) de EXPLY-37 y extracto de rizoma.
EJEMPLO 8
Jarabe de EXPLY-37 y extracto de rizoma
En un reactor de vidrio provisto de agitador de ancla y velocidad variable, se agregan sucesivamente sobre 2.450 mL de agua desionizada, 5.000 g de azúcar invertido, 2.500 g de sorbitol y 50 g de propilenglicol . Cuando la mezcla se ha hecho homogénea, se agregan, con agitación suave y a temperatura de
30 a 40°C, 2,5 kg de EXPLY-37, ó 2 kg de EXPLY-37 y 0,5 kg de extracto de rizoma.
Concentración del jarabe: 200 mg/mL, expresado en EXPLY-37 o en EXPLY-37 + extracto de rizoma. Siguiendo la misma técnica, se han preparado jarabes que contienen un amplio intervalo de concentraciones (20 a 500 g/ml) .
RESULTADOS CLÍNICOS I. Pacientes con infección avanzada por VIH
El número de enfermos infectados con VIH está alcanzando niveles alarmantes en países de Centroamérica y el Caribe. El caso de Honduras es conocido por el número de pacientes que se estima en fases avanzadas de la infección, la baja edad de muchos de estos enfermos y la falta de recursos para el diagnóstico, prevención y tratamiento de la enfermedad con agentes anti-retrovirales.
Pacientes hondurenos, conocedores de la existencia de la plantación del Lago Yojoa han venido solicitando algún remedio compasivo para mejorar su estado. HIH decidió preparar diversas formulaciones, ejemplos de las cuales se incluyen en esta solicitud de patente, y administrarlas como complemento nutricional, dietético y energizante a aquellos enfermos que lo
solicitaban.
1. Exploración de dosis en pacientes aislados Los primeros resultados se obtuvieron con cinco pacientes que se encontraban en estado de deterioro muy avanzado, y a los que no se aplicó ningún criterio de inclusión. Estos pacientes recibieron, como suplemento a su dieta normal, jarabe de EXPLY- 37 preparado por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 8 y conteniendo únicamente EXPLY-37, a dosis variables comprendidas entre 1 y 3 g/día, repartidas en 3 tomas. Al cabo de un mes se unificaron todas las dosis a 3 g/día. Los resultados se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3 Resultados en pacientes aislados
Paciente Edad/Sexo Apetito Meses de Peso corporal. tratamiento Calidad de vida
52/V 5+ Recuperación de su peso normal. Reanudación de su actividad profesional al 2° mes
21/M 4+ Recuperación de su peso normal y de la calidad de vida
22/V 4+ Recuperación de su peso normal y de la calidad de vida
27/V 3+ Recuperación del 60% de la pérdida de peso.
Reanudación de su actividad profesional al primer mes
20/V
* Fallecido por neumonía el día de inicio del tratamiento. Escala arbitraria de apetito: 1+ a 5+ .
2. Grupos de pacientes controlados A un primer grupo de 6 pacientes se aplicó un protocolo de estudio simple de acuerdo con los siguientes criterios: Edad: 18 - 35 años Número de pacientes: 10, ambos sexos Criterios de inclusión:
Infección avanzada por VIH Ausencia de infección oportunista Sin tratamiento con fármacos anti-retrovirales Recuento de CD4+ no inferior a 400
Pérdida de peso corporal en los 6 meses previos, no inferior al 10%. Parámetros a evaluar:
Recuperación del apetito Evolución del peso corporal Calidad de vida
Este grupo de pacientes se encuentra en su segundo mes de observación y está recibiendo como aporte dietético 3 dosis/día de 1 gramo de EXPLY-37 en forma de jarabe preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. Los resultados se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4 Resultados en grupos de pacientes controlados
A partir del paciente n° 6 se han flexibilizado los criterios de inclusión al encontrarse dificultades en la selección de pacientes con un recuento de CD4+ no inferior a 400: la mayoría de los enfermos examinados tenía dicha cifra entre 100 y 200 padeciendo además infecciones respiratorias asociadas .
Un segundo grupo de pacientes, sometido a los nuevos criterios de inclusión más flexibles está siendo tratado con cápsulas de EXPLY-37 y rizoma, análogas a las descritas en el Ejemplo 4, a dosis de 6-12 cápsulas/día. Los primeros 4 pacientes que se encuentran en su tercera semana de tratamiento, han experimentado de forma general una mejoría similar a la ya
observada en los grupos previos: recuperación inmediata del apetito, recuperación regular y progresiva del peso corporal, mejora de la calidad de vida y reanudación de las actividades personales y profesionales en aquellos casos en los que se había producido un abandono de las mismas.
II. Tratamiento de pacientes oncológicos
El uso continuado de EXPLY-37, en distintas formulaciones, en pacientes oncológicos con diferentes tipos de tumores y en diferentes estadios, ya sea en el curso de tratamientos oncológicos convencionales o posteriormente a la aplicación de dichos tratamientos, ha permitido demostrar la eficacia de tales formulaciones en:
- la reversión de la caquexia y recuperación de la calidad de vida en enfermos muy deteriorados;
- la aplicación de nuevas pautas de quimioterapia en los pacientes recuperados;
- el mantenimiento del buen estado general y la calidad de vida de dichos enfermos; - i disminución de los efectos secundarios en pacientes sometidos a quimioterapia; y
- la recuperación del estado general y la calidad de vida tras la aplicación de tratamientos oncológicos convencionales.
Existe ya una experiencia acumulada de varios años desde los sorprendentes resultados obtenidos con el primer paciente.
La Tabla 5 resume algunos casos representativos en los que la evolución positiva del estado del paciente va asociada al uso continuado de EXPLY-37.
Tabla 5 Resultados en pacientes oncológicos
>•
30 m
Claims
1. Una fracción hidrosoluble de frondes, purificada y estandarizada, de la variedad de Phlebodium decumanum cultivada en la plantación del Lago Yojoa (Honduras) , identificada como EXPLY-37, que presenta las siguientes características: o.
O
Contenido total de sólidos 79,5 - 81,5
Cenizas 10 - 12
N total 0,7 - 0, 9 Proteínas totales 4,9 - 5,9
Lípidos < 0,2
Hidratos de carbono 60,5 - 64,5 pH 5 - 5,1 índice de refracción 1,4 - 1,5 Máximos de absorción a 235-237 y 274-284 nm 7Λbsorbancia a 290 nm 2,5 - 5
2. Un procedimiento para la obtención de una fracción hidrosoluble de frondes, purificada y estandarizada, de la variedad de Phlebodium decumanum cultivada en la plantación del Lago Yojoa (Honduras) , identificada como EXPLY-37, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a) deslipidar los frondes esporulados de Phlebodium decumanum, secos y triturados, por tratamiento con éter de petróleo, cloruro de metileno o mezclas de éter de petróleo/cloruro de metileno, b) extraer la fracción hidrosoluble con una mezcla de metanol/agua, c) eliminar el metanol a presión reducida, d) purificar la fracción hidrosoluble resultante de la etapa c) por paso a través de una columna mixta cambiadora de iones, tratamiento con carbón activo, metabisulfito sódico y filtración, y e) concentrar dicha fracción hidrosoluble purificada hasta
una composición constante y reproducible.
3. Un procedimiento para la obtención de una fracción hidrosoluble de frondes, purificada y estandarizada, de la variedad de Phlebodi um decumanum cultivada en la plantación del Lago Yojoa (Honduras) , identificada como EXPLY-37, según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a) someter a los frondes esporulados de Phlebodium decumanum, secos y triturados, a una extracción con una mezcla de metanol/agua, b) eliminar el metanol a presión reducida, c) deslipidar los extractos resultantes de la etapa a) con éter de petróleo, cloruro de metileno o mezclas de éter de petróleo/cloruro de metileno, d) purificar la fracción hidrosoluble resultante de la etapa c) por paso a través de una columna mixta cambiadora de iones, tratamiento con carbón activo, metabisulfito sódico y filtración, y e) concentrar dicha fracción hidrosoluble purificada hasta una composición constante y reproducible.
4. Formulaciones que comprenden una fracción hidrosoluble de frondes, purificada y estandarizada, de la variedad de Phlebodium decumanum cultivada en la plantación del Lago Yojoa (Honduras), identificada como EXPLY-37, según la reivindicación 1, u obtenible según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3.
5. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 y se presentan en cápsulas de gelatina blanda conteniendo entre 50 y 750 mg de EXPLY-37.
6. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 junto con un extracto de rizoma de Phlebodium decumanum y se presentan en forma de cápsulas de gelatina blanda
conteniendo entre 50 y 750 mg de dicha mezcla [EXPLY-37 y extracto de rizoma] .
7. Formulaciones según la reivindicación 6, en las que las proporciones de EXPLY-37 y extracto de rizoma están comprendidas entre 50:50 y 95:5.
8. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 mezclado con rizoma de Phlebodium decumanum triturado y homogeneizado y se presentan en forma de polvo seco en cápsulas de gelatina dura que contienen cantidades de dicha mezcla sólida comprendidas entre 100 y 500 mg.
9. Formulaciones según la reivindicación 8, en las que la relación ponderal [rizoma triturado y homogeneizado] :EXPLY-37 presente en la mezcla está comprendida entre 4:1 y 1:1.
10. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 mezclado con extracto de rizoma de Phlebodium decumanum y con rizoma de Phlebodium decumanum triturado y homogeneizado, y se presentan en forma de polvo seco en cápsulas de gelatina dura que contienen cantidades de dicha mezcla comprendidas entre 100 y 500 mg.
11. Formulaciones según la reivindicación 10, en las que las proporciones de EXPLY-37 a extracto de rizoma están comprendidas entre 50:50 y 95:5.
12. Formulaciones según la reivindicación 10, en las que la relación ponderal [EXPLY-37 + extracto de rizoma] : [rizoma triturado y homogeneizado] presente en la mezcla está comprendida entre 4:1 y 1:1.
13. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 junto con los excipientes adecuados para su
presentación en forma de formulaciones líquidas.
14. Formulaciones según la reivindicación 13, en las que dichos excipientes se seleccionan entre extracto fluido de Sacharum officinarum, extracto fluido de Glycyrrhiza glabra, ácido cítrico, y sus mezclas, y se presentan en forma de un jarabe en el que la concentración de EXPLY-37 está comprendida entre 50 y 500 mg/g.
15. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 junto con extracto de rizoma de Phlebodium decumanum, extracto fluido de Sacharum officinarum, extracto fluido de Glycyrrhiza glabra, ácido cítrico, y sus mezclas, y se presentan en forma de un jarabe en el que la concentración de [EXPLY-37 + extracto de rizoma] está comprendida entre 50 y 500 mg/g.
16. Formulaciones según la reivindicación 15, en las que las proporciones de EXPLY-37 a extracto de rizoma están comprendidas entre 50:50 y 95:5.
17. Formulaciones según la reivindicación 13, en las que ios excipientes se seleccionan entre azúcar invertido, sorbitol, propilenglicol y sus mezclas, y se presentan en forma de jarabes en los que la concentración de EXPLY-37 está comprendida entre 20 y 500 mg/ml.
18. Formulaciones según la reivindicación 4, que comprenden EXPLY-37 junto con extracto de rizoma de Phlebodium decumanum, y excipientes seleccionados entre azúcar invertido, sorbitol, propilenglicol y sus mezclas, y se presentan en forma de jarabes en los que la concentración de [EXPLY-37 + extracto de rizoma] está comprendida entre 20 y 500 mg/ml.
19. Formulaciones según la reivindicación 18, en las que
las proporciones EXPLY-37 ¡extracto de rizoma están comprendidas entre 50:50 y 95:5.
20. Complemento nutricional que comprende una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19.
21. Empleo de un complemento nutricional según la reivindicación 20, en el tratamiento del síndrome caquéctico en enfermos de SIDA.
22. Empleo de un complemento nutricional según la reivindicación 20, en el tratamiento de enfermos de SIDA sometidos a tratamiento con antiretrovirales .
23. Empleo de un complemento nutricional según la reivindicación 20, en el tratamiento del síndrome caquéctico en pacientes oncológicos.
24. Empleo de un complemento nutricional según la reivindicación 20, en el tratamiento de pacientes oncológicos que han sido sometidos o están siendo sometidos a tratamientos oncológicos convencionales (cirugía y/o radioterapia y quimioterapia) .
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| ESP9701693 | 1997-07-30 | ||
| ES09701693A ES2124675B1 (es) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | "formulaciones a base de una fraccion hidrosoluble de phlebodium decumanum, y su uso en el tratamiento del sindrome caquectico en enfermos de sida". |
| ES009801139A ES2137900B1 (es) | 1998-06-02 | 1998-06-02 | Empleo de formulaciones a base de una fraccion hidrosoluble de phlebodium decumanum como complemento nutricional en el tratamiento del sindrome caquectico en pacientes oncologicos. |
| ESP9801139 | 1998-06-02 |
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| WO1999006058A1 true WO1999006058A1 (es) | 1999-02-11 |
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