DE2717707A1

DE2717707A1 - Karamellisierte lactulose

Info

Publication number: DE2717707A1
Application number: DE19772717707
Authority: DE
Inventors: Joerg Kerling
Original assignee: CHEPHASAAR CHEMISCH PHARMAZEUT
Current assignee: CHEPHASAAR CHEMISCH PHARMAZEUT
Priority date: 1977-04-21
Filing date: 1977-04-21
Publication date: 1978-10-26
Also published as: DE2717707B2; DE2717707C3

Description

Karamellisierte Lactulose
Die Erfindung betrifft karamellisierte Lactulose, insbesondere als pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Lactulose ist das Disaccharid aus Galactose und Fructose mit der Struktur 4-ß-D-Galactosido (1,4)-X-D-Fructose.
Lactulose ist eine bekannte Verbindung. Sie wird hauptsächlich in Form ihrer wässrigen Lösung als Syrup zur Therapie verwendet. Diese Darreichungsform hat jedoch den schwerwiegenden nachteil, daß Patienten mit chronischer Obstipation und Leberpatienten jahrelang große Mengen, nämlich täglich bis zu 150 g des Lactulose-Syrups einnehmen müssen, der widerlich süß schmeckt. Die Aversion der Patienten gegen Lactulose-Syrup kann bis zur Absetzung dieses Mittels führen.
Lactulose ist auch in reiner kristallisierter Form als Medikament im Gebrauch, dessen Herstellung Jedoch einen sehr hohen Aufwand erfordert und mit schlechten Ausbeuten erfolgt.
Aufgabe der Erfindung ist es, gut verträgliche Lactulose zu schaffen, die von Patienten gern eingenommen wird, leicht hergestellt werden kann und ebenso wirksam ist wie Lactulose-Syrup oder reine kristallisierte Lactulose.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch karamellisierte Lactulose bestehend aus Lactulose, den Hilfsstoffen und Nebenprodukten der Karamellisierung und Wasser gelöst.
Hauptsächlich wird karamellisierte Lactulose als pharmazeutische Zubereitung in der Human- und Tiermedizin verwendet.
Darreichungsformen von karamellisierter Lactulose sind alle Formen von Bonbons, Pillen, Granulate, Pulver und alle sonstigen festen in der Pharmazie üblichen Darreichungsformen.
Die Herstellung der karamellisierten Lactulose erfolgt durch Erhitzen der wässrigen Lösung der Lactulose mit Hilfsstoffen der Karamellisierung unter Verdampfen von Wasser, bis das Gemisch in der Kälte zur festen karamellisierten Form erstarrt.
Hierbei können bei Normaldruck zuletzt Temperaturen bis 2000C erreicht werden. Die Karamellisierung kann auch bei vermindertem Druck und entsprechend niedrigen Temperaturen ausgeführt werden.
Nach einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens verwendet man pflanzliche und/oder tierische Fette und Milch als Hilfsstoffe für die Karamelli ierung.
Als weitere Hilfsstoffe der Karamellisierung können physiologisch unbedenkliche Alkalien wie Soda oder Ammoniumcarbonat, organische Carbonsäuren wie Weinsäure, Zitronensäure und physiologisch unbedenkliche Farbstoffe und Stabilisatoren verwendet werden.
Eine wichtige Verwendung von karamellisierter Lactulose besteht in der Behandlung von chronischen Obstipationen.
Eine weitere wichtige Verwendung von karamellisierter Lactulose besteht in der Therapie und Prophylaxe von Ammoniakvergiftungen des Dickdarms insbesondere bei Lebercirrhose mit portaler Hypertension.
Eine andere Anwendung von karamellisierter Lactulose besteht in der Umstimmungstherapie zur Veränderung des Darmmilieus zur Behandlung von Salmonellosen.
Die Wirkungsweise des in der Natur nicht vorkommenden Disaccharids Lactulose beruht darauf, daß es im DUnndarm praktisch nicht resorbiert, im Dickdarm aber bakteriell in organische Säuren (Milchsäure, Essigsäure) und Kohlendioxid gespalten wird. Dadurch kommt es zu einer Verschiebung des pH-Wertes in den sauren Bereich und zu einer osmotischen Veränderung im Kolon. Diese Umstimmung des Darmmilieus hat eine natürliche Anregung der Darmtätigkeit zur Folge und bringt die Darmausscheidung auch bei chronischen Obstipationen in Gang.
Darüber hinaus kommt es durch die von der Lactulose hervorgerufene Ansäurung des Dickdarms auch zu einer Wachstumshemmung von Eiweiß spaltenden und Ammoniak bildenden Bakterien, insbesondere zu einer Wachstumshemmung von E. coli und Proteus und zu einer Förderung des Wachstums der Lactobakterien, welche praktisch kein NH3> keine Phenole aus Eiweiß abspalten. Es kommt zu einer starken Einschränkung der Zersetzung von Eiweiß und der damit verbundenen Ammoniakbildung im Dickdarm und zur Umwandlung von dennoch gebildetem Ammoniak in nicht vom Darm resorbierbare Ammoniumkationen, die dann mit dem Stuhl ausgeschieuen werden und nicht als Cift in das Blut gelangen. Dieser Ablauf führt zur Senkung von Ammoniak-Blutwerten bei Lebercirrhose mit portaler Hypertension.
Die durch Lactulose hervorgerufene Milieu-Umstimmung im Dickdarm hat man auch mit Erfolg zur Sanierung von Salmonellen-Dauerausscheidern eingesetzt.
Karamellisierte Lactulose zeigt genau die gleichen medikamentösen Wirkungen wie Lactulose in wässriger Lösung oder reine kristallisierte Lactulose. Der Hauptvorteil der karamellisierten Lactulose besteht Jedoch darin, daß sie als wohlschmeckendes Karamelbonbon ähnlich wie Karamelbonbons aus Rohrzucker von den Patienten gern genommen wird und z.B. eine echte Bereicherung des tristen Diätplans eines Lebergeschädigten darstellt. Die Einnahme von Medikamenten wird zur Annehmlichkeit des Verzehrens von wohlschmeckenden Karamellbonbons.
Der Vorteil gegenüber der Verwendung von reiner kristallisierter Lactulose besteht darin, daß man reine kristallisierte Lactulose nur durch kostenintensives Umkristallisieren unter erheblichen Materialverlusten gewinnen kann, während der Karamellisierungsprozeß in einfacher Weise und in quantitativer Ausbeute zu einem Medikament mit gleichen Eigenschaften führt.
Karamellisierte Lactulose ist praktisch frei von insulinabgängig verwerteten Kohlehydraten und kann deshalb auch unbedenklich an Diabetiker verabfolgt werden. Für die Langzeitbehandlung von streng galaktosefrei zu ernährenden Patienten mit hohen Dosen karamellisierter Lactulose ist Jedoch besonders gereinigte Laktulose als Ausgangsstoff für die karamellisierte Form zu verwenden.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 200 g 50 einer wässriger Lösung vn Lactulose werden mit 20 g pflanzlichen oder tierischen Fetten bis zur beginnenden Karamellisierung unter Verdampfen von Wasser zum Sieden erhitzt, anschließend mit 50 ml Milch versetzt und die Mischung bis zur positiven Wasserprobe unter Verdampfen von Wasser weiter gekocht. Bei der positiven Wasserprobe muß ein Tropfen der Masse beim Eingießen in kaltes Wasser seine Struktur behalten. Anschließend wird die geschmolzene Masse in Bonbonformen zu Je 6 g ausgegossen und abgektihlt.
Nach dieser Behandlungsweise läßt sich eine Veränderung des Wirkstoffs Lactulose weder analytisch (durch Gaschromatographie) noch durch seine medikamentöse Wirkung feststellen.
Die geschmolzene karamellisierte Lactulose kann auch in be liebige andere Formen gegossen werden und erstarrt dort in der Kälte zu Kugeln, Würfeln Pillen usw.
Beispiel 2 Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wird eine geschmolzene Masse von karamellisierter Lactulose in Formen hergestellt.
Diese Masse wird zu Pulver gemahlen.
Beispiel 3 Wie im Beispiel 1 wird eine geschmolzene Masse von karamellisierter Lactulose hergestellt, die durch Zerstäuben der Schmelze in Pulver übergeführt wird.
Beispiel 4 Wie im Beispiel 1 wird eine geschmolzene Masse aus karamellisierter Lactulose hergestellt, die in eine 3 mm dicke Platte gegossen und nach dem Abkühlen zu Granulat gebrochen wird.
Beispiel 5 Behandlung von Obstipationen Bei Erwachsenen werden 5 bis 15 g, beim Kind 5 bis 10 g, beim Kleinkind 4 bis 5 g und beim Säugling knapp 3 g karamellisierter Lactulose pro Tag in Form von Kugeln, Wurfeln, Pillen, Granulaten oder Pulver eingenommen. Die Erhaltungsz dosis ist individuell zu bestimmen; sie liegt beim Erwachsenen im allgemeinen bei 5 bis 10 g, beim Kind bei 3 bis 5 g.
Beispiel 6 Behandlung von Hyperammoniämie bei Lebercirrhose Pro Tag werden 3 mal täglich 3 g karamellisierte Lactulose in beliebiger Darreichungsform nach den Mahlzeiten eingenommen. Wird diese Menge ohne wesentliche intestinale Beschwerden vertragen, so kann die Dosis langsam erhöht werden. Es ist darauf zu achten, daß 2 bis 3 weiche aber möglichst nicht wässrige Stühle entleert werden. Der pH-Wert des Stuhl soll zwischen 5,0 und 5,5 liegen. Im allgemeinen wird man über eine Tagesdosis von 4 bis 5 mal 5 bis 10 g karamellin sierter Lactulose nicht hinausgehen.
Die einzelnen Teile der Darreichungsformen haben vorzugsweise das Gewicht von Bruchteilen einer Tagesdosis, so daß die Dosierung durch Abzählen dieser einzelnen Teile erfolgen kann.

Claims

Patentansprüche ili) Karamellisierte Lactulose bestehend aus Lactulose, Hilfsstoffen und Nebenprodukten der Karamellisierung und Wasser.
2.) Karamellisierte Lactulose nach Anspruch 1 als pharmazeutische Zubereitung.
3.) Verfahren zur Herstellung von karamellisierter Lactulose, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung von Lactulose mit Hilfsstoffen der Karamellisierung unter Verdampfen von Wasser so lange erhitzt, bis das Gemisch in der Kälte in fester karamellisierter Form erstarrt.
4.) Verfahren zur Herstellung von karamellisierter Lactulose, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hilfsstoffe tierische und/oder pflanzliche Fette verwendet.
5.) Verwendung von karamellisierter Lactulose zur Behandlung von Obstipationen.
6.) Verwendung von karamellisierter Lactulose zur Behandlung von Hyperammoniämie bei Lebercirrhose mit portaler Hypertension.
7.) Verwendung von karamellisierter Lactulose zur Umstimmungstherapie zur Veränderung des Darmmilieus, vorzugsweise zur Therapie von Salmonellosen.
8.) Verwendung von karamellisierter Lactulose in Form von Bonbons, Kugeln, Würfeln, Pillen, Pulvern oder Granulaten.
9.) Arzneimittel enthaltend karamellisierte Lactulose als Wirkstoff.