DE69131688T2

DE69131688T2 - System zur arzneistoffabgabe im colon

Info

Publication number: DE69131688T2
Application number: DE69131688T
Authority: DE
Inventors: Abraham Rubinstein; Amnon Sintov
Original assignee: Perio Products Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Perio Products Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-02
Publication date: 2000-05-25
Anticipated expiration: 2011-05-03
Also published as: EP0527942A4; FI924984A; JPH05508631A; EP0527942A1; CA2082156A1; DE527942T1; EP0527942B1; KR100194161B1; DE69131688D1; RU2113221C1; HU210497B; AU8087791A; GR3031906T3; BR9106419A; AU660147B2; ES2048133T1; ATE185267T1; DK0527942T3; GR940300025T1; FI924984A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittelabgabesystem für die Abgabe von enteral verabreichten Arzneimitteln an den Dickdarm.
Die spezifische Abgabe von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen in den Dickdarm ist für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen und Leiden wichtig. Die gezielte Abgabe von Arzneimittel in den Dickdarm macht es möglich, Erkrankungen des Dickdarms lokal zu behandeln, und somit systemische Wirkungen von Arzneimitteln oder die unangenehme und schmerzvolle Transkolon-Verabreichung von Arzneimitteln zu vermeiden.
Ferner besteht ein erhöhter Bedarf für die Abgabe von Arzneimitteln in den Dickdarm, von denen über eine Absorbierbarkeit in den Dickdarm berichtet wird, wie Steroide, was die Leistungsfähigkeit erhöhen und es ermöglichen würde, die erforderliche wirksame Dosis herabzusetzen (Dogbillon, J. etal. Br. J. Clin. Pharmcol. 19: 113S (1985); Antonin, K. H. et al., Br. J. Clin. Pharmcol. 49: 137S (1985); Fara, J. W., 3rd International Conference on Drug Absorption, Edinburgh (1988); für eine Übersicht siehe Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11: 465-475 (1990)).
Jedoch kann die gezielte Verabreichung von Arzneimitteln an gewünschte Orte im Ernährungskanal kompliziert sein. Da er im distalen Teil des Ernährungskanals lokalisiert ist, ist der Dickdarm besonders schwer zugänglich. Bei der Entwicklung von oral verabreichten Systemen zur Abgabe in den Dickdarm müssen verschiedene Faktoren in Betracht gezogen werden, wie der pH-Wert im Ernährungskanal und das Vorhandensein von Enzymen im Magen und im Dünndarm.
Bei den gegenwärtigen Techniken zur gezielten Abgabe von Arzneimitteln in den Dickdarm werden feste Formulierungen der gewünschten Arzneimittelmoleküle mit einer pH- beständigen Polymerdeckschicht überzogen. Solche Formulierungen sind ähnlich wie die magensaftresistenten Formulierungen, die verwendet werden können, um Arzneimittel zu dem distalen Ileum zu bringen. Magensaftresistente Deckschichten schließen biologisch zersetzbare Polymere, wie Schelllack und Celluloseacetatphthalat ein (Levine et al., Gastroenterology 9: 1037-1044 (1987)).
Jedoch im Gegensatz zu den magensaftresistenten Formulierungen werden die Formulierungen für eine Abgabe in den Dickdarm entworfen, um sowohl niedrige als auch leicht basische pH-Werte (um sieben) mehrere Stunden auszuhalten. Es wird angenommen, dass sie in dieser Zeit den Magen und den Dünndarm passieren und den Dickdarm erreichen, wo die Deckschicht zerfällt und die Freisetzung des Arzneimittels in Gang gesetzt wird. Auf diesem Weg wurden Arzneimittel wie 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) und einige Steroide in den Dickdarm verabreicht.
Die Polymere, die für diesen Zweck verwendet werden, sind im Allgemeinen Acrylsäurederivate oder Cellulosederivate, wie Celluloseacetatphthalat oder Ethylcellulose (Rasmussen, S. N. et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982); Levine, D. S., et al., Gastroenterology, 92: 1037 (1987); Mardini, H., et al., Gut 28: 1084-1089 (1987)). Eine wichtige Einschränkung dieser Technik ist jedoch die Unbestimmmtheit des Ortes und der Umgebung, in der der Abbau der Deckschicht beginnt. In Abhängigkeit vom gastrointestinalen Mobilitätsschema, das bei einzelnen Patienten und bei unterschiedlichen Krankheitszuständen in einem weiten Bereich variieren kann, kann der Abbau der Deckschicht tief im Dickdarm oder innerhalb des Dünndarms erfolgen.
Die Gegenwart von kurzkettigen Fettsäuren, Kohlendioxid und anderen Fermentationsprodukten sowie Gallensäure verringern häufig den pH-Wert des Dickdarms auf etwa sechs (Stevens, C. E., Amer. J. Clin. Nutr. 31: S161 (1978); Mc Neil, N. I, et al., Gut 28: 707 (1987)). Diese Änderung des pH-Wertes stellt das Vertrauen in höhere Dickdarm-pH-Werte als Auslöser in Frage. Das US-Patent Nr. 4,627,850 (Ditter et al.) offenbart eine osmotische Kapsel für die kontrollierte Arzneimittelverabreichung in Raten, die äußere und innere Wände umfasst, die jeweils aus einen unterschiedlichen Polymermaterial erzeugt werden. Die innere Wand definiert einen Raum, in dem das Arzneimittel enthalten ist, mit einem Durchgangsweg durch die Wände, der das Äußere der Außenwand mit dem Inneren der Innenwand verbindet. Das US- Patent Nr. 4,904,474 (Theeuwes et al.) offenbart eine Anordnung zur Arzneimittelabgabe in den Dickdarm, das Hilfsmittel zur Verzögerung der Freisetzung im Magen und im Dünndarm sowie Hilfsmittel zur Freisetzung im Dickdarm umfasst. Diese Anordnung umfasst osmotische Hilfsmittel, um den Wirkstoff aus dem Raum, in dem er enthalten ist, durch einen in diesem Raum bereitgestellten Ausgang in den Dickdarm hinauszuzwingen. Die Mittel zur Verzögerung der Freisetzung im Magen oder im Dünndarm sind praktischerweise pH-beständige Deckschichten. Die Verzögerung der Verabreichung erfolgt auf Zeitbasis, die Struktur ist so berechnet, dass die Inhalte des inneren, mit Arzneimittel gefüllten Raums nicht aus der Anordnung gezwungen werden, bevor die Anordnung die zuvor ausgewählte Zielregion des Gastrointestinaltraktes erreicht hat. Ein Nachteil dieser Anordnungen besteht darin, dass in dem Fall, dass der Weg der Anordnung in den GI-Trakt in einem bestimmten Teil des Trakts verzögert wird, zum Beispiel aus mechanischen Gründen, das Arzneimittel immer nach der vorbestimmten Zeit freigesetzt wird, ungeachtet der Tatsache, dass die Zielregion nicht erreicht wurde.
Die Fähigkeit der Dickdarmflora Substrate abzubauen, die gegen die Dünndarmverdauung resistent sind, wurde als alternative Methode zur Abgabe von Arzneimitteln in den Dickdarm untersucht. Dieses Prinzip wurde zur Entwicklung von Abführmitteln, hauptsächlich Sennosid und verwandte Verbindungen, verwendet. Konzentrierte Sennaextrakte enthalten Anthracenderivate, die in Form von Glycosiden vorliegen und die zu Anthrochinonen, Anthranolen und Oxanthronen hydrolysiert werden können. Die Sennoside sind als Abführmittel viel wirksamer, wenn sie intakt verabreicht werden, im Vergleich zu den zuckerfreien Aglyconen, wahrscheinlich weil die Zuckereinheit einen Schutz gegen den chemischen Abbau im Dünndarm bereitstellt (Fairbairn, J. W., J. Pharm. Pharmacol. 1: 683, (1949)). Hardcastle und Wilkins zeigten, dass wenn Sennoside direkt in den Dickdarm verabreicht werden, keine abführende Wirkung beobachtet wurde, im Vergleich zu der Verabreichung der gleichen Verbindungen, die zuvor mit Faeces oder E. coli inkubiert wurden. Es wurde postuliert, dass die Bakterien die freien Anthrachinone freisetzen, die dann die Dickdarmperistaltik über eine lokale Wirkung auf den "mysenteric plexus" unterstützen (Hardcastle, J. D., etal., Gut 11: 1038 (1970); Cummings, J. H., Gut 15: 758 (1974)).
Bakterien können ebenso auf das abführende phenolische Sulisatin wirken, in denen zwei der Phenole mit Sulfat verestert sind. Das Fehlen von Arylsulfatasewirksamkeit in der Dünndarmschleimhaut ermöglicht es dem Arzneimittel intakt in den Dickdarm zu gelangen, wo es Bakterien in die wirksamen Hydroxy- und Dihydroxyderivate überführen. Dies steht im Gegensatz zu dem Acetatester des Diphenylmethanderivats Bisacodyl, das ohne weiteres durch die Esterasen im Dünndarm zu einem wirksamen Metaboliten gespalten wird, der dann die Wasser- und Elektrolytausschüttung aus der Dickdarmschleimhaut anregt und Darmentleerung zur Folge hat (Cummings, J. H., Gut 15: 758 (1974); Moreto, M. et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 29: 1561 (1979); Gullikson, G. W., et al., in Pharmacology of Intestinal Permeation II, Csaky, T. Z. (Hrg.), Springer-Verlag, Heidelberg, S. 419 (1984).
Simpkins und Mitarbeiter haben kürzlich die Fähigkeit der narkotischen Antagonisten Naloxon und Nalmefen mit deren Glucuronidkonjugaten verglichen, um bei morphinabhängigen Ratten Diarrhoe hervorzurufen. (Bei diesen Tieren ist das Gehirn gegen narkotische Antagonisten empfindlich, und die Tiere sind für den Bioassay einer systemischen Abgabe von narkotischen Antagonisten, die für die lokale Ausschüttung im Dickdarm bestimmt sind, geeignet.) Die orale Verabreichung der beiden Arzneimittel rief innerhalb von 15 Minuten Diarrhoe, Rückzugsverhalten und eine Reaktion der Temperatur der Schwanzhaut hervor, während mit den Glucuronidkonjugaten von beiden narktotischen Antagonisten die Diarrhoe 1 bis 3 Stunden verzögert wurde, was die Durchtrittszeit in das distale Ileum widerspiegelt. Die direkte Verabreichung in den Dickdarm von Naloxon- und Nalmefenglucuroniden verursachte innerhalb von 5-8 Minuten Diarrhoe. Es wurde vorgeschlagen, dass die pharmakologische Reaktion auf die Glucuronidkonjugate von Naloxon und Nalmefen durch bakterielle β-Glucuronidasen im Rattendickdarm in Gang gesetzt wird. Es wurde gefunden, dass diese Hydrolyse von Glucuroniden spezifisch für die bakterielle Wirksamkeit im Dickdarm ist, da die Glucuronide inaktiv waren, wenn sie subkutan verabreicht wurden (Simpkin, J. W., et al., J. Pharmacol. Exp. Exp. Ther. 244: 195 (1988)).
Ein bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen traditionell verwendetes Arzneimittel ist Sulfasalazin. Sulfasalazin ist zusammengesetzt aus dem antibakteriellen Sulfapyridin, das über eine Azobindung an das entzündungshemmende 5-ASA gebunden ist. Als das Arzneimittel 1941 eingeführt wurde, wurde die Sulfaeinheit als die hauptsächliche therapeutische Determinante bei der Wirkung des Sulfasalazins erachtet. Später wurde erkannt, dass das 5-ASA für die klinische Wirkung verantwortlich ist, während Sulfapyridin die meisten der Nebenwirkungen des Arzneimittels verursacht. (Khan, A. K., et al., Lancet 1: 892 (1977)). Tatsächlich handelt es sich bei Sulfasalazin um ein Proarzneimittel, das das wirksame 5-ASA in den Dickdarm bringt, wo die bakterielle Azoreduktion das Molekül mit den gewünschten therapeutischen Eigenschaften freisetzt (Klotz, U., Clin. Pharmacokin. 10: 285 (1985)).
Auf der Grundlage des Verstehens der Wirkungsweise von Sulfasalazin wurde eine zweite Generation von Sulfasalazin entwickelt: Azodisalicylat und Salicylazobenzoesäure. Azodisalicylat ist aus zwei 5-ASA-Molekülen zusammengesetzt, in denen die Aminogruppen der beiden Moleküle durch eine Azogruppe verbunden sind. Wenn es durch Kolonbakterien reduziert wird, liefert das Azodisalicylat die zweifache Menge an 5-ASA und vermeidet die unerwünschte Wirkung des Sulfapyridins (Willoughby, C. P., et al., Gut 21: 1081 (1982); Bartalsky, A., Lancet 1: 960 (1982)).
Die 5-ASA-Proarzneimittel, einschließlich Sulfasalazin, Azodisalicylat und Salicylazobenzoesäure, geben eine leicht unterschiedliche Auffassung des klassisches Proarzneimittelabgabekonzepts wieder, insofern dass die Freisetzung des Stammarzneimittels durch bakterielle Enzyme bewirkt wird, die im Zielorgan lokalisiert sind, anstatt durch die Enzyme des Zielgewebes. Die Erkenntnis, dass Enzymcharakteristika der im Dickdarm vorkommenden Mikroorganismen die Proarzneimittel und andere Moleküle in Wirkstoffe überführen können, führte zu einem Anstieg der Forschungsaktivitäten auf dem Gebiet der mikrobiell kontrollierten Arzneimittelabgabe in den Dickdarm.
Über ein modifiziertes Verfahren, um 5-ASA an den Dickdarm abzugeben, wurde von Brown, Parkinson und Mitarbeitern berichtet, die zur Beseitigung von Wirkungen der Sulfapyridinfraktion, Sulfasalazin über eine Azogruppe an ein hochmolekulares Polymergerüst gebunden haben. Von dem erhaltenen wasserlöslichen Polymer wurde gezeigt, dass es in Gegenwart von anaeroben Blinddarmbakterien von Ratten 5-ASA freisetzt.
Die pharmakokinetische Analyse von 5-ASA-Spiegeln, die auf die Verabreichung von polymeren Prodrugs folgte, ergab ähnlich Abgabewerte von 5-ASA und Metaboliten in den unteren Darm, Blut und Urin von Ratten, die eine orale Dosis erhielten. Die pharmakodynamische Analyse zeigte auf der Grundlage von quantitativen histopathologischen Ergebnissen, dass das Polymer ebenfalls die durch Carrageenan hervorgerufene, ulcerative Colitis ähnliche Entzündungsreaktion bei Meerschweinchen verringerte. Es wurde gefunden, dass diese pharmakodynamische Reaktion derjenigen gleicht, die nach direkter Verabreichung von 5-ASA erreicht wurde und derjenigen von Sulfasalazin überlegen ist (Brown, J. P., et al., J. Med. Chem. 26: 1300 (1983)).
Friend und Chang glykosylierten ausgewählte Steroidarzneimittel, die gewöhnlich bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen verwendet werden (Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason und Fluorcortison). Die Glycosylierung wurde unter Verwendung von Galaktose, Glukose und Cellobiose ausgeführt, die dafür bekannt sind, dass sie als Substrate für Kolonbakterien dienen (Cummings, J. H., et al., Amer. J. Clin. Nutr. 45: 1243 (1987)). Die Glykosid-Prodrugs wurden mit Homogenisaten des Inhalts von verschiedenen Regionen des Verdauungskanal von Ratten inkubiert. Es wurde gefunden, dass im Magen, im proximalen Ileum und im distalen Ileum die Hydrolysegeschwindigkeit aller Prodrugs relativ langsam war. Jedoch war die Hydrolysegeschwindigkeit in Homogenisaten mit Inhalten des Blinddarms (Caecum) höher.
Die Autoren zogen den Schluss, dass die Abgabe von Glykosid-Prodrugs in den Dickdarm von den verschiedenen Hydrolysegeschwindigkeiten in den unterschiedlichen Segmenten des Verdauungskanals, den unterschiedlichen Verweilzeiten in diesen Segmenten und dem Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten der Prodrugs abhängt. Daher legt der schnellere Durchtritt im oberen GI-Trakt, gekoppelt mit der beobachteten langsamen Abbauwirkung, und der langsame Durchtritt im Blinddarm, in dem ein relativ schnellerer Abbau auftritt, die potentielle Verwendung von Glykosid-Prodrugs für die Behandlung von Erkrankungen des Dickdarm nahe (Friend, D. R., et al., J. Med. Chem. 28: 51 (1985)).
Die kovalente Funktionalität von azoaromatischen Verbindungen, die gegen einen Abbau durch Kolonbakterien zugänglich sind, wurde kürzlich von Saffran und Mitarbeitern verwendet (Saffran, M., et al., Science 233: 1081 (1986); Saffran, M., et al., J. Pharm. Sci. 77: 33 (1988)). Unter der Voraussetzung, dass der distale Teil des Dünndarms und des Dickdarms die bevorzugten Orte für die intestinale Absorption von Proteinarzneimitteln ist, wurden feste Dosierungsformen von Insulin und Lysin-Vasopressin (Kügelchen und Gelatineminikapseln) mit Copolymeren von Styrol und Hydroxyethylmethacrylat, die mit Divinylazobenzol vernetzt sind, überzogen.
Es wurde postuliert, dass dieses Polymer das eingeschlossene Proteinarzneimittel gegen die Verdauungsenzyme des Magens und des oberen Teils des Dünndarms schützen kann, und dass das Polymer bei der Ankunft im Dickdarm abgebaut wird. In der Tat wurde, als sie acht Tage in Fäkalinhalt von Ratten oder Menschen inkubiert wurden, mikroskopisch die Perforation der Polymerdeckschicht festgestellt. Zusätzlich wurde eine anhaltende pharmakologische Reaktion des Proteinarzneimittels, Antiflurese für Lysin-Vasopressin und Hypoglykämie für Insulin, beobachtet, als die überzogenen Abgabesysteme oral an Ratten und später an Hunde verabreicht wurden (Saffran, M., et al., Diabetes 38S: 81A (1989)).
Es wurde über ein Verabreichungssystem eines antiamoebischen Arzneimittels, das auf die spezifische Phagocytose des Trägers durch auf das Lumen des Dickdarm beschränkte Entamoeba histolytica angewiesen ist, berichtet (Mirelman, D., et al., J. Infect. Dis. 159(2): 303 (1989)). Es wurden kleine Siliciumdioxidteilchen, die kovalent an Arzneimittel auf Nitroimidazolbasis gebunden sind, entwickelt, um Parasiten vom Lumen erkrankter Menschen fernzuhalten. Es wurde gefunden, dass E. histolytica-Trophozoiten begierig die kleinen Partikel phagocytierten und das gebundene Arzneimittel freisetzten, was den schnellen Zelltod der Trophozoiten sowohl in vitro als auch in vivo in Hamstern verursachte. Obwohl die Menge an verdauten Partikeln 5% der Gesamtzahl der Partikel nicht überschritt, wurde festgestellt, dass dies ausreichend war, um den Tod des größten Teils der Trophozoitenpopulation innerhalb von 24 Stunden zu verursachen. In Abwesenheit von amoebischen Trophozoiten wurde keine signifikante Freisetzung des kovalent gebundenen Arzneimittels beobachtet.
Obwohl es klar ist, dass bestimmte Proteine und Peptide, wie Interleukin-II, Interferon, "Colony-stimulating factor", Tumornekrosefaktor und Melanocyten stimulierendes Hormon neue und wirksame Therapien für Krankheiten schaffen, die jetzt kaum beherrscht werden, ist die Akzeptanz dieser Proteine als Arzneimittel gegenwärtig durch die Verabreichungsverfahren begrenzt. Die Abgabe in den Dickdarm kann ein bevorzugter Verabreichungsweg für diese und andere neue Protein- und Peptidarzneimittel darstellen.
Die Abgabe in den Dickdarm ist ebenfalls für die gezielte Abgabe von Arzneimittel an den Dickdarm wichtig, insbesondere für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und ulcerativer Colitis. Jedoch sind die gegenwärtig erhältlichen, enteral verabreichten Arzneimittelzubereitungen, die für die Abgabe in den Dickdarm entwickelt wurden, nicht für die Langzeitanwendung bei Menschen geeignet, zum Teil aufgrund der potentiellen Toxizität der Azoverbindungen. Daher besteht eine Notwendigkeit für ein verbessertes Abgabesystem in den Dickdarm, das für einen weiten Bereich von Arzneimitteln und bioaktiven Verbindungen verwendet werden kann.
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelformulierung zur Abgabe in den Dickdarm, umfassend ein Arzneimittel in Kombination mit einer Matrix, wobei die Matrix im Wesentlichen aus einem Saccharid enthaltenden natürlichen Polymer besteht, die Matrix gegen einen chemischen und enzymatischen Abbau im Magen und Dünndarm resistent ist und einem enzymatischen Abbau durch Bakterien im Dickdarm (Colon) zugänglich ist, so dass die Matrix vorzugsweise im Dickdarm abgebaut und der Arzneistoff vorzugsweise im selben freigesetzt wird.
Das erfindungsgemäße System zur Abgabe in den Dickdarm ist für ein enterales Verabreichungsverfahren eines Arzneimittels an einen Patienten geeignet, der ein solches Arzneimittel benötigt, immer dann wenn es notwendig ist, dass ein solches Arzneimittel der gastrointestinalen Verdauung entgeht.
Das erfindungsgemäße System zur Abgabe in den Dickdarm ist weiterhin für ein Verfahren geeignet, wirksame Spiegel der für die Behandlung von Dickdarmerkrankungen entwickelten Arzneimittel an den Dickdarm zu verabreichen.
Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, eine erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung zur Abgabe in den Dickdarm zu formulieren, wie vorstehend beschrieben, wobei das Verfahren die Kombination eines Arzneimittels mit der Matrix umfasst. Natürliche Polymere, wie Mucopolysaccharide und insbesondere Chondroitin und Pektin, können modifiziert werden, um als Matrices für die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung zur Abgabe in den Dickdarm geeignet zu sein.
In der Beschreibung wird auf die folgenden Zeichnungen verwiesen:
Fig. 1: Typisches UV-Spektrum von Chondroitin und modifizierten Chondroitinprodukten in alkoholisch-wässrigen Lösungen. 1: Chondroitin; 2: RMN 70; 3: RMN 60; 4: RMN 55.
Fig. 2: Zusammenfassung von "Kurzzeit" (5 Stunden)-Experimenten: Gesamtmenge an Indomethacin, das aus drei Formulierungen, RMN 70, RMN 60 und RMN 55, in verschiedenen Verdünnungsmedien freigesetzt wird: (O) PBS (Kontrolle), (O) Inhalt des Rattenblinddarms in PBS.(Δ) beschallter Inhalt des Rattenblinddarms in PBS.
Fig. 3: Prozentualer Gesamtanteil an aus RMN 70-Formulierungen freigesetztem Indomethacin, wie er in einem Medium aus Rattenblinddarminhalt (O) und in PBS (O) analysiert wurden. Bei den Daten handelt es sich um das Mittel aus 3 Sätzen von Experimenten.
Fig. 4: Prozentualer Gesamtanteil an aus RMN 60-Formulierungen freigesetztem Indomethacin, wie er in einem Medium aus Rattenblinddarminhalt (O) und in PBS (O) analysiert wurden. Bei den Daten handelt es sich um das Mittel aus 3 Sätzen von Experimenten.
Fig. 5: Prozentualer Gesamtanteil an aus RMN 55-Formulierungen freigesetztem Indomethacin, wie er in einem Medium aus Rattenblinddarminhalt (O) und in PBS (O) analysiert wurden. Bei den Daten handelt es sich um das Mittel aus 3 Sätzen von Experimenten.
Fig. 6: Gesamtmenge an Indomethacin, das nach 28 Stunden aus den drei Chondroitin-Formulierungen in Rattenblinddarminhalt und PBS-Kontrolle freigesetzt wurde. Bei den Daten handelt es sich um das Mittel aus 3 Sätzen von Experimenten.
Fig. 7: Gesamtfreisetzung an Indomethacin aus Pektinsalz-Matrix mit und ohne pektinolytische Enzyme.
Fig. 8: Gesamtfreisetzung an Indomethacin aus Pektinsalz-Matrices in Gegenwart von Rattenblinddarminhalt im Vergleich zu seiner Freisetzung in PBS (Kontroll)-Verdünnungsmedium.
Fig. 9: Plasmaspiegel von Indomethacin nach intra-intestinaler Verabreichung von modifizierten Chondroitinabgabesystemen in den Dickdarm und alkoholisch-wässriger Dispersion im Hund.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun beschrieben.

Definitionen

In der folgenden Beschreibung werden eine Reihe von Ausdrücken verwendet, die in der Pharmakologie breite Anwendung finden. Zum klaren und folgerichtigen Verständnis der Beschreibung und der Ansprüche sowie um den Umfang solcher Ausdrücke anzugeben, werden die folgenden Definitionen bereitgestellt.
Mit der Bezeichnung "Colon" ist der Teil des Dickdarm gemeint, der sich vom Blinddarm (Caecum) bis zum Rektum erstreckt. Der Blinddarm ist die blinde Tasche, mit der der Dickdarm beginnt und in die sich der Dünndarm (Ileum) von einer Seite her öffnet.
Mit der Bezeichnung "Matrix" ist ein Material gemeint, das im Wesentlichen aus einem saccharidhaltigen natürlichen Polymer besteht, wobei das saccharidhaltige Polymer vorzugsweise im Colon abbaubar ist.
"Vorzugsweise im Colon abbaubar" bedeutet, dass die Substanz, wenn sie vom einem Patienten oral aufgenommen wird, (1) relativ resistent gegen chemischen und enzymatischen Abbau im Magen und im Dünndarm eines solchen Patienten ist und (2) für den Abbau im Colon relativ zugänglich ist, so dass es möglich ist, wirksame Spiegel eines gewünschten Arzneimittels (gewünschter Arzneimittel) im Colon bereitzustellen oder anderenfalls freizusetzen.
Zu Beispielen für saccharidhaltige natürliche Polymere, die für die erfindungsgemäßen Verfahren geeignet, sind gehören modifizierte Mucopolysaccharide, wie vernetztes Chondroitinsulfat und Metallpektinsalze, zum Beispiel Calciumpektat.
Mit der Bezeichnung "Arzneimittel" ist jedes pharmazeutische oder physiologische Mittel, Zusammensetzung, bioaktive Verbindung oder Kombinationen davon gemeint, die für die Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung oder jeden anderen medizinischen Zweck geeignet ist. Die Bezeichnung "Arzneimittel" soll breit interpretiert werden und ist im Hinblick auf chemische Zusammensetzung oder biologische Wirksamkeit nicht eingeschränkt.
Die Erfindung betrifft ein System zur Abgabe in den Dickdarm, umfassend ein Arzneimittel in Kombination mit einer Matrix, wobei die Matrix im Wesentlichen aus einem saccharidhaltigen natürlichem Polymer besteht. Das erfindungsgemäße System zur Abgabe in den Dickdarm basiert auf der Fähigkeit von Colonbakterien, Substanzen zu verdauen, die nicht im Magen oder im Dünndarm abgebaut oder nur zu einem kleinen Teil abgebaut werden.
Das erfindungsgemäße System zur Abgabe in den Dickdarm dient als ein Mittel um enteral verabreichte Arzneimittel gezielt in den Dickdarm zu verabreichen. Wenn sich die Arzneimittel-Matrix-Zusammensetzung im Magen oder im Dünndarm befindet, wird der Arzneimittelinhalt durch die Matrix abgeschirmt und nicht durch die Enzyme oder den pH-Wert dieser Organe angegriffen. Nachdem die Arzneimittel-Matrix-Zusammensetzung das Colon errreicht hat, bauen bakterielle Enzyme die Matrix ab, wobei das Arzneimittel freigesetzt wird.
Demgemäß kann ein Patient, der eine Behandlung mit einem gewünschten Arzneimittel benötigt, insbesondere wenn es erwünscht ist, das gewünschte Arzneimittel zielgerichtet an den Ort des Colons eines solchen Patienten zu verabreichen, zweckmäßigerweise eine solche Behandlung erhalten, indem er die erfindungsgemäße Zusammensetzung oral aufnimmt. Alternativ kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung, falls erwünscht, in Form eines Zäpfchens bereitgestellt werden. Zu Beispielen von Arzneimitteln, die in der Zusammensetzung, im Abgabesystem und in den Verfahren der Erfindung bereitgestellt werden können, gehören beispielsweise Peptid- und Proteinarzneimittel, wie Analgetika, orale Vaccine, Plasminogen aktivierende Peptide, kontrazeptive Peptide, wachstumsfördernde Peptide, Steroidarzneimittel, wie Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortol und Hydrocortison, Proteinarzneimittel, die im Colon länger überleben und dort besser absorbiert werden können als im Dünndarm, wie LH/RH und Insulin, Arzneimittel, von den nachgewiesen ist, dass sie eine Absorption im Dickdarm aufweisen, wie Theophyllin, Isosorbiddinitrat, Nifedipin, Oxyprenolol, antispasmische Mittel zur Behandlung des "Irritable Bowel Syndrome" (Reizdarm), wie Cimetropiumbromid, antineoplastische Mittel, wie Methotrexat, Tamoxifen; Cyclophosphamid, Mercaptopurin und Etopsid, oder Arzneimittel, wie Cyclosporin, und monoklonale Antikörper enthaltende Zubereitungen. Zusätzlich können chemotherapeutische Mittel, die für die Behandlung oder Linderung von Colontumoren geeignet sind, bereitgestellt werden.
Die therapeutischen Vorteile des Systems zur Abgabe in den Dickdarm hängen von seiner Fähigkeit ab, direkt wirksame Arzneimittelspiegel im Colon bereitzustellen. Dies ermöglicht die lokale Behandlung von Erkrankungen des Colons, wie ulcerativer Colitis oder Colonkarzinom. Die direkte Abgabe von Arzneimitteln an das Colon vergrößert die Menge an im Colon absorbiertem Arzneimittel sowie die Menge an Arzneimittel, dem die Colonzellen direkt ausgesetzt sind. Direkte Abgabe oder zielgerichtete Verabreichung von Arzneimitteln verringert ebenfalls die systemische Verteilung der Arzneimittel, wobei unerwünschte und potentiell schädliche Nebenwirkungen vermindert werden. Zusätzlich ist von manchen Arzneimitteln bekannt, dass sie im Dickdarm wirksamer absorbiert werden als in anderen Teilen des GI-Traktes. Dazu gehören zum Beispiel Steroide, Xanthine und andere. Die direkte Abgabe solcher Arzneimittel in den Dickdarm würde die erforderliche wirksame Dosis beträchtlich herabsetzen.
Bei im Fachgebiet bisher bekannten Systemen mit kontrollierter Freisetzung werden die Arzneimittel durch Diffusionsmechanismen während des Durchtritts der Arzneimittel enthaltenden Zusammensetzung durch den Gastrointestinaltrakt freigesetzt. Wenn das Arzneimittel einmal den unteren Teil des Darms erreicht hat, wird der Freisetzungsprozess aufgrund des langsamen Flusses des Inhalts und der hohen Viskosität in diesem Teil des Gastrointestinaltrakts eingeschränkt. Diese Verminderung in den Ausschüttungsraten führt zu einer Verringerung der Arzneimittelabsorption.
Gemäß der vorliegenden Erfindung jedoch werden diese und andere Probleme von bisherigen Arzneimittelabgabesystemen überwunden, indem einige dieser Arzneimittel in eine geeignete Matrix (z. B. in ein Tabletteninneres) eingebaut werden, die einen bakteriellen Abbau in der Dickdarmumgebung erfährt und ihren Arzneimittelinhalt zumindest in wirksamen Spiegeln freisetzt, was zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit des Arzneimittels führt.
Die im menschlichen Gastrointestinaltrakt vorgefundene Flora ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Flora kann sich in Abhängigkeit von der physiologischen Situation der zu behandelnden Person oder des Tieres ändern. Die Arzneimittelabgabe kann so entwickelt werden, dass sie spezifisch auf einen Typ Flora ausgerichtet ist, von dem bekannt ist, dass er im Überfluss im Patienten vorhanden ist. Tabelle 1 Die menschliche Gastrointestinalflora
a Einschließlich Peptostreptococcus und Peptococcus
(aus Simon, G. L., et al. Gastroenterology 86: 174 (1984))
Saccharidhaltige natürliche Polymere, wie Mucopolysaccharide können von Colonbakterien abgebaut werden. Die Enzyme, die für den bakteriellen Katabolismus dieser Polymere verantwortlich sind, können von Polymer zu Polymer variieren, und dabei kann es sich entweder um mit Zellen assoziierte oder extrazelluläre Enzyme handeln.
Die meisten der natürlichen Polymere sind in ihrer nicht-modifizierten Form in Wasser und Magensaft löslich und somit nicht ohne Modifikationen als Träger für Colonarzneimittel geeignet. Zum Beispiel ist Chondroitinsulfat, ein Mucopolysaccharid, ein sehr leicht lösliches Polymer und zerfällt als eine feste Dosierungsform in Wasser sehr schnell. Von Chondroitinsulfat wurde berichtet, dass es sich um ein Substrat für bakterienartige Bewohner des Dickdarms handelt, hauptsächlich von B. thetaiotamicron und B. ovatus (Salyers, A. A., Amer. J. Clin. Nutr. 13: 158-163 (1979); Salyers, A. A. and O'Brien, M., J. Bacteriol. 143: 722-780 (1980)). Es wurde die Ansicht geäußert, dass periplasmatische Enzyme für das Zusammenbrechen von Chondroitin verantwortlich sind, wahrscheinlich über einen äußeren Membranrezeptor, der Chondroitinsulfat bindet und es mit Enzymen, wie Chondroitinsulfatlyase, in Kontakt bringt.
Vernetzungsverfahren können verwendet werden, um die Hydrophilie solcher Polymere zu verringern, und somit deren Nützlichkeit in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren als Träger für Colonarzneimittel, die den Dünndarm passieren und im Colon abgebaut werden, ermöglichen. Ein Beispiel für ein bevorzugtes Vernetzungsverfahren ist der Amidschutz durch die Umsetzung des Polymers mit Diamin. Zu Diaminen, die verwendet werden können, gehören: 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, 1,7-Heptandiamin und 1,12-Dodecandiamin.
Ein spezielles Verfahren zur Modifikation von Chondroitinsulfat ist dasjenige, in dem Chondroitinsulfat mit einem Diamin, ausgewählt aus 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, 1,7- Heptandiamin und 1,12-Dodecandiamin, in einem geeigneten Medium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators für einen geeigneten Zeitraum in Kontakt gebracht wird, und das Produkt in Wasser dialysiert und dann lyophilisiert wird. Das bevorzugte Amin ist 1,12-Dodecandiamin. Bei dem Medium handelt es sich um Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Der Katalysator ist vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid.
Pektin kann durch ein Verfahren modifiziert werden, in dem eine wässrige Lösung von Pektin mit einer Metallchloridlösung gemischt wird, in der die Salzkonzentration unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren auf den gewünschten Löslichkeitsgrad des Endprodukts eingestellt ist, der pH-Wert des Gemisches mit Natriumhydroxid zur Erzeugung eines Gels auf 8-8,5 eingestellt ist, gefolgt von der Bildung eines Niederschlags, der zentrifugiert und mit Wasser gespült wird. Es wird das feste Metallsalz von Pektin erhalten, das gesiebt wird, wobei ein Pulver erhalten wird. Zu geeigneten Metallsalzen von Pektin gehören zum Beispiel das Calcium-, Strontium- und Magnesiumsalz, wobei das Calciumsalz bevorzugt wird.
Nach Herstellung der saccharidhaltigen natürlichen Polymermatrix, wird die Matrix mit einem Arzneimittel kombiniert. Es sind Verfahren zur Formulierung einer Zusammensetzung bekannt, die die kontrollierte Freisetzung der gewählten pharmazeutischen Verbindung erlaubt. Unter Verwendung dieser und anderer bekannter Verfahren können die gewünschten pharmazeutischen Verbindungen mit den Polymeren der vorliegenden Erfindung formuliert werden. Beispiele für solche Verfahren sind in Saffran, M., et al., Science 233: 1081-1084 (1986) und (Levine et al., Gastroenterology 92: 1037-1044 (1987) offenbart.
Spezifische Ausführungsformen hergestellter Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen zum Beispiel Matrix-Arzneimittel-Tabletten, insbesondere Tabletten, die durch Kompression erzeugt werden; Matrix-Arzneimittel-Kügelchen, entweder frei oder gepackt in einer Gelatinekapsel, oder jedes andere Mittel, das eine orale Verabreichung erlaubt; Matrix-Arzneimittel-Nanopartikel, entweder frei oder gepackt in eine Gelatinekapsel, oder jedes andere Mittel, das eine orale Verabreichung erlaubt; und Tabletten mit mehreren Schichten, die als Kern das Arzneimittel enthalten, das mit biologisch abbaubaren Polymeren überzogen ist, wobei die Polymerschicht zum Beispiel durch Spritzüberzug-, Formpress- und Doppelpressverfahren hergestellt wird. Alle diese Techniken zur Herstellung solcher Formulierungen sind im Fachgebiet bekannt.
Die Menge an Arzneimittel kann wie es für die wirksame Abgabe des gewünschten Arzneimittels wünschenswert ist und unter Berücksichtigung des Alters, des Geschlechts, des physischen Zustands des Patienten, der Erkrankung und anderer medizinischer Kriterien variieren. Zusätzlich wird die Menge an Arzneimittel, die durch das erfindungsgemäße System abgegeben wird, von der relativen Wirksamkeit des Arzneimittel abhängen. Die Menge des einzelnen Arzneimittels, die für wirkungsvolle Ergebnisse bei dem erfindungsgemäßen Abgabesystem und Methoden notwendig ist, kann nach Techniken, die im Fachgebiet bekannt sind, bestimmt werden. Zum Beispiel stellen die empfohlenen Dosierungen, wie sie im Fachgebiet bekannt sind (siehe zum Beispiel: the Physicians' Desk Reference, 1991 (E. R. Barnhart, Herausgeber), The Merck Index, 10. Ausgabe, Merck & Co., New Jersey, und The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe, A. G. Gooman et al., Herausgeber, Pergamon Press, New York), eine Grundlage bereit, auf der die Menge eines Arzneimittels abzuschätzen ist, die zuvor erforderlich war, einen wirksamen Wirkungsspiegel bereitzustellen. Insbesondere die Mengen eines gewünschten Arzneimittels, das zuvor über Zäpfchenformulierungen verabreicht wurde, und die bekannten Charakteristiken eines solchen Arzneimittels, wenn es als Zäpfchen verabreicht wurde, sind in dieser Hinsicht nützlich. Da das erfindungsgemäße Abgabesystem nicht von der systemischen (über das Blut) Abgabe des Arzneimittels in das Colon abhängen, kann erwartet werden, dass die wirksamen Spiegel von Colonarzneimitteln, die einem Patienten systemisch verabreicht werden müssen, höher sein werden als die wirksamen Spiegel solcher Arzneimittel, wenn sie direkt in das Colon abgegeben werden.
Zu Arzneimitteln, deren wirksame Menge für den Gebrauch in dem erfindungsgemäßen Abgabesystem auf diese Art und Weise bestimmt werden können, gehören entzündungshemmende Mittel, einschließlich nicht-steroider und steroider entzündungshemmender Mittel, Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortal und Hydrocortison, Cyclosporin, Theophyllin, Nifedipin, Isosorbiddinitrat, Oxyprenolol, Cimetropiumbromid, antineoplastische Mittel, einschließlich Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurin, Etoposid und Indomethacin.
Tabletten und Kapseln können nach im Fachgebiet bekannten Techniken hergestellt und getestet werden, zum Beispiel wie in Remington 's Pharmceutical Sciences, Mack Publishing Company, 16. Ausgabe, 1980, und insbesondere in dem Kapitel 89, die pharmazeutische Herstellung von "Tablets, Capsules and Pills" beschrieben. Bei allen Ausführungsformen, kann, falls erwünscht, dem Patienten mehr als ein Arzneimittel in der gleichen Matrix verabreicht werden.
In der Ausführungsform als Tablette können zum Beispiel die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen breiten Bereich an Arzneimittelmengen bereitstellen, zu Beispiel kann die Arzneimittelmenge von etwa 5 bis 30 Gewichts-% variieren.
In einer anderen Ausführungsform wird eine komprimierte Tablette formuliert, so dass sie wirksame Spiegel des gewünschten Arzneimittels (der gewünschten Arzneimittel) oder der pharmazeutischen Verbindung(en), wie in der Tablettenausführungsform, enthalten, sowie eine Menge des erfindungsgemäßen Polymers, das den Zerfall der Tablette und die Freisetzung des Arzneimittels ermöglicht, was erfolgt, wenn die Tablette einem oder mehreren im Dickdarm vorhandenen Mikroorganismen ausgesetzt ist.
Andere geeignete Ausführungsformen werden Fachleuten bekannt sein. Eine für die enterische Verabreichung geeignete Formulierung wird ein auf die Freisetzung in den Dickdarm gezieltes Arzneimittel enthalten sowie weiterhin eine erfindungsgemäße Oligosaccharid-Polymer- Matrix. Die Formulierung wird so entwickelt, dass sie den Schutz des Arzneimittels vor den Magen- und Dünndarmenzymen ermöglicht, aber nachdem die Formulierung Kolonbakterien ausgesetzt ist, den Abbau der Oligosaccharid-Polymer-Matrix und die Freisetzung des Arzneimittel zulässt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind nicht auf die Verabreichung an Menschen begrenzt und sind für die veterinäre Verabreichung an jedes Tier geeignet, einschließlich Haustiere, wie Hunde, Katzen, Pferde, Fische und Vögel, Zootiere, für Kontrolle und Behandlung von Wildtieren, und für landwirtschaftlich wichtige Tiere für die Lebensmittel- und Milchindustrie, wie Rinder, Milchkühe, Schweine und Geflügel.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Materialien und Verfahren, die bei der Durchführung der Erfindung verwendet werden, weiter. Diese Beispiele sollen die Erfindung keinesfalls einschränken.

BEISPIEL 1

Modifikation natürlicher Polymere

A. Modifikation von Chondroitin

1. Ein Gramm Chondroitinsulfat wurde mit 11 mmol 1,12-Dodecandiamin und 24,2 mmol Dicyclohexylacarbodiimid in 10 ml Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid aufgenommen. Die Umsetzung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Dialysebeutel gegeben und in 3 Liter destilliertem Wasser 48 Stunden dialysiert. Das gereinigte Material wurde lyophilisiert.
2. Chondroitinsulfat vom Typ A (Sigma, St. Louis, MO) wurde mit 1,12-Diaminododecan (Sigma, St. Louis, MO) in den äquimolaren Verhältnissen von 30%, 50% und 60% behandelt. Das Reinigungsverfahren für das Polymer umfasste Spülen mit Aceton und Dialyse in gereinigtem Wasser. Das erhaltene Produkt wurde dann über Nacht gefriergetrocknet und das erhaltene trockene Pulver wurde gesammelt und bis zur weiteren Verwendung versiegelt.
Die "batch to bath"-Einheitlichkeit der Produkte wurde durch Aufnahme ihrer Absorptionsspektren in 1% (w/v) wässrig-alkoholischer (1 Teil Wasser, 2 Teile Ethanol) Lösung sichergestellt (Fig. 1). Der Behandlunggrad wurde bestimmt, indem die Menge an Methylenblau, die durch die verschiedenen Produkte adsorbiert wurde, gemessen wurde. Chondroitinsulfat und die behandelten Chondroitinprodukte wurden in einem Dialysebeutel [Spectra Poren 6 · 30 mm, Molekulargewichtsgrenze 12 000-14 000 Dalton (Spectrum, LA)] fixiert und in 0,1%igen (w/v) Methylenblau in Veronalpuffer eingetaucht. Das Methylenblau diffundierte dann wieder in den Beutel und wurde an dem dispergierten Trägerpulver adsorbiert. Das Verschwinden des Chromophors innerhalb von 6 Stunden wurde mit einem Spektrophotometer (Spectronic 1001, Milton Roy) bei 665 nm aufgezeichnet. Die Absorption am Gleichgewichtszustand wurde genommen und durch den Wert geteilt, der erhalten wurde, wenn Chondroitinsulfat in dem Dialysebeutel fixiert war. Der mit 100 multiplizierte Wert wurde als relative Methylenblau Absorptionszahl (RMN) bestimmt. Somit ergab sich der Wert für das mit 30% behandelte Chondroitin als 68,5, der Wert für das mit 50% behandelte Chondroitin als 60,5 und der Wert für das mit 60% behandelte Chondroitin als 54,4. Der jeweilige RMN-Wert (gerundet auf die nächste Dezimalstelle betrug 70, 60 beziehungsweise 55.

B. Modifikation von Pektin

Eine 5%ige (w/v) wässrige Pektinlösung wird mit 70%igem (w/v) CaCl&sub2; in einem Verhältnis von 1 : 1 gemischt. Der pH-Wert der erhaltenen opalisierenden Lösung beträgt 2-2,5. Der pH-Wert wird dann durch schrittweise Zugabe von 1 N NaOH auf einen Wert von 8-8,5 eingestellt. Es wird ein Gel gebildet, gefolgt von einem Niederschlag, der bei 5000 UpM zentrifugiert und mit gereinigtem Wasser gespült wird. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt. Der erhaltene Schlamm wird dann in einem Trockenschrank bis zu einem Wasserendgehalt von 5% 48 Stunden getrocknet. Das feste Calciumpektat wird verrieben und durch ein 40 Mesh-Sieb gegeben, wobei ein Pulver erhalten wird.
Es können auch Calciumchloridlösungen mit 50, 60, 80 und 90% (w/v) zur Herstellung von besser löslichen (50, 60%) oder schlechter löslichen (80 und 90%) Produkten verwendet werden.
Andere zweiwertige Kationen, wie Magnesium (Mg&spplus;&spplus;) oder Strontium (Sr&spplus;&spplus;), können zum gleichen Zweck, nämlich der Herstellung von Pektinsalzen, die als Matrices für Abgabesysteme in den Dickdarm geeignet sind, verwendet werden.

BEISPIEL 2

A. In Vitro-Untersuchungen mit modifiziertem Chondroitin

1. Bei Chondroitinsulfat handelt es sich um ein lösliches Mucopolysaccharid, das als ein Substrat von den Bakterien des Dickdarm genutzt werden kann. Ein festes Abgabesystem, das für die erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist, wurde aus vernetztem Chondroitinsulfat, wie es in Beispiel 1(A)(1) erhalten wurde, in Form einer komprimierten Tablette in Kombination mit Indomethacin hergestellt. Die Arzneimittelfreisetzung wurde unter Verwendung von Rattenblinddarmhomogenisat bei 37ºC getestet.
Die Freisetzung von Indomethacin aus einem vernetzten Chondroitin war geringer als aus dem als Kontrolle verwendeten unveränderten Chondroitin. Bei der Untersuchung in Gegenwart von Blinddarmhomogenisat wurden aus dem unbehandelten Träger innerhalb von 60 Minuten 54% des Arzneimittels freigesetzt, wohingegen aus dem behandelten Träger nur 17,6% freigesetzt wurden. Vergleichbare Untersuchungen unter Verwendung eines Mediums, das kein Homogenisat enthielt, zeigten ein unterschiedliches Freisetzungsprofil. Bei der Untersuchung von behandeltem Chondroitin wurden nach 60 Minuten in einem Puffer 32,5% Indomethacin freigesetzt (verglichen mit 17,6% freigesetztem Indomethacin in Blinddarmhomogenisat). In einem parallelen Experiment wurden in dem gleichen Puffer 67,8% Indomethacin aus nicht behandeltem Chondroitin freigesetzt (verglichen mit 54% freigesetztem Indomethacin in Gegenwart eines Blinddarmhomogenisats).
2. Das in Beispiel 5(A)(2) erhaltene Trockenpulver von modifiziertem Chondroitin wurde gesiebt und mit Indomethacin (Sigma) in einem Verhältnis von 9 : 1 (w/w) gemischt. Dann wurden Matrices, jeweils mit einem Gewicht von 200 mg; unter Verwendung einer Perkin Elmer-Handpresse komprimiert.
Medium aus Blinddarminhalt - Sabra-Ratten (I. Lutsky, F. Aizer und N. Mar, Is. J. Med. Sci. 20: 603-612, 1984) mit einem Gewicht von 200-300 g wurden 24 Stunden vor den Lösungsexperimenten mit Chondroitinsulfat (20%ige wässrige Lösung) gefüttert. Dreißig Minuten vor den Lösungsexperimenten wurden die Ratten getötet, ihre Blinddarminhalte wurden unter CO&sub2;-Atmosphäre vereinigt und in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH 7) suspendiert, wobei eine caecale Endverdünnung von 1,25% w/v erhalten wurde.
Arzneimittelfreisetzungsexperimente - Die Lösungsexperimente wurden dreimal mit jeder Formulierung wiederholt. Jedes Experiment spiegelt einen unterschiedlichen Ansatz des modifizierten Chondroitins wider und wurde doppelt in versiegelten 100 ml Glasampullen ausgeführt, die im Wasserbad bei 37ºC unter CO&sub2;-Atmosphäre bei 80 UpM geschüttelt wurden. Die Freisetzungsexperimente wurden in PBS mit und ohne Zugabe von Blinddarminhalt (Kontrolle) durchgeführt. In vorbestimmten Zeitintervallen wurden jeweils dreimal Proben (1 ml) für den Indomethacintest gezogen. Zu dem System wurde dann ein gleiches Volumen an PBS gegeben. In einem getrennten Experimentensatz wurde die Suspension des Blinddarminhalts vor der Zugabe des PBS 3 Minuten beschallt. Dies wurde durchgeführt, um die Zellwände der Blinddarmbakterien aufzubrechen, so dass das Lösungsexperiment in Gegenwart von freien Endoenzymen durchgeführt werden konnte (A. Salyers, Amer. J. Clin. Nutr. 32: 158-163 (1979)). Der Zweck der letzten Voruntersuchung war der Vergleich des Verhaltens von Colonträgern in zwei verschiedenen enzymatischen Umgebungen.
Es wurden zwei Typen von Untersuchungen durchgeführt: die "Kurzzeituntersuchungen" und die "Langzeituntersuchungen". Erstere dauerte 5 Stunden, wobei Proben nach einer Zeit von 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 240 und 300 Minuten gezogen wurden. Das Kurzzeitexperiment schloss Lösungsuntersuchungen in drei Mediumtypen ein: Rattenblinddarminhalt, für 3 Minuten beschallter Rattenblinddarminhalt ("sonicates") und Kontrollmedium (PBS ohne Bakterienzugabe). Die Langzeitexperimente dauerten 24-28 Stunden, wobei Proben nach einer Zeit von 0, 3, 6, 9, 12, 21, 24 und 28 Stunden gezogen wurden. Bei diesen Untersuchungen waren nur Bakterien einbezogen, d. h. Blinddarminhalt ohne parallele Experimente mit "sonicates".
Indomethacinanalyse - Die Proben (1 ml) wurden angesäuert (200 ul 0,4 N HCl) und mit 1 ml Ethylacetat, das 0,2 mg% Flufenamsäure als internen Standard enthielt, extrahiert. Das Gemisch wurde verwirbelt und zentrifugiert (3 Minuten bei 3400 UpM). 500 ul organische Phase wurden verdampft und der Rückstand wurde erneut in einem Phosphatpuffer, pH 7,5. Acetonitril (50 : 50)-Gemisch gelöst. Zwanzig Mikroliter der Lösung wurden in ein HPLC- System injiziert (Hewlett Packard 1050-Pumpsystem, Jasco 875 Intelligent UV/vis-Detektor, Hewlett Packard 3365 ChemStation Data-Analysator, und Hewlett Packard Analog-Digital 35900C Zweikanalinterface-Konverter). Die Wellenlänge betrug 280 nm und die Säule war eine 5 Mikron 250 · 4,6 mm RP-18-Säule (LiChroCART 250-4, E. Merck, Deutschland).
Statistische Analyse - Der Unterschied zwischen verschiedenen Arzneimittelmengen zu unterschiedlichen Zeitpunkten wurde auf Signifikanz hin unter Verwendung eines gepaarten t- Tests in einer Richtung analysiert. Es wurde als ein statistisch signifikanter Unterschied angesehen, wenn der p-Wert geringer als 0,05 war.
Fig. 2 fasst die Daten zusammen, die in denjenigen Lösungsuntersuchungen erhalten wurden, die 6 Stunden dauerten ("Kurzzeit"-Experimente). In allen Fällen war die Menge an Arzneimittel, das im Kontrollsystem, d. h. ohne Rattenblinddarminhalt, freigesetzt wurde, größer als die Mengen, die in Gegenwart von Blinddarminhalt oder beschauten Blinddarminhalten ("sonicates") freigesetzt wurden. In allen Fällen war die Menge, die in Gegenwart der "sonicates" freigesetzt wurden, größer als die Menge in Gegenwart von intaktem Blinddarminhalt. Während die Profile der Indomethacinfreisetzung in dem PBS-Medium nach etwa 2 Stunden ein Plateau erreichten, stieg das Profil der Indomethacinfreisetzung in dem beschallten Medium jedoch langsam an, bis es den Spiegel erreichte, der in den Kontrollexperimenten freigesetzt wurde (zwischen 4 bis 5 Stunden). Die prozentuale kumulative Freisetzung von Indomethacin am Ende der Experimente betrug 29,04, 39,68 und 3,80 für RMN 70, RMN 60 beziehungsweise RMN 55 in dem PBS-Lösungsmedium und 32,30, 43,00 und 3,30 für RMN 70, RMN 60 beziehungsweise RMN 55 in dem beschallten Lösungsmedium. Die Mengen an Indomethacin, das in dem Lösungsmedium mit intakten Blinddarmmedium freigesetzt wurde, erreichte diese Spiegel nicht und die erhaltenen Werte (in kumulativen Prozentangaben) betrugen 13,80, 21,43 und 1,25 für RMN 70, RMN 60 beziehungsweise RMN SS.
Ähnliche Experimente mit unbehandelten Chondroitinsulfatmatrices, die die gleiche Menge an Indomethacin enthielten, endeten nach 1 Stunde, wobei in dieser Zeit eine vollständige Lösung des Trägers beobachtet wurde, was zu einer vollständigen Freisetzung des Arzneimittels führte. Bei diesen Experimenten, in denen unbehandeltes Chondroitin als ein Träger diente, wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Profilen der Arzneimittelfreisetzung in verschiedenen Lösungsmedien beobachtet.
Unterschiedliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn die Lösungexperimente auf eine 28stündige Dauer angelegt waren (Fig. 3-5). In der RMN 70-Formulierung war das Profil des freigesetzten Indomethacins in dem Blinddarmmedium während des gesamten Experiments höher als in dem PBS-Medium, und ab dem Zeitraum von 12 Stunden signifikant höher (p < 0,05). Für die RMN 60-Formulierung stieg, nach anfänglicher Unterdrückung der Indomethacinfreisetzung, die 12 Stunden dauerte, das Freisetzungsprofil im Blinddarmmedium über das Indomethacinprofil in der PBS-Kontrolle. Signifikanz in den Unterschieden, wie sie durch den gepaarten t-Test analysiert wurden, wurde nach 24 Stunden erreicht. Bei der RMN 55- Formulierung stieg das Profil im Blinddarmmedium nach 6 Stunden über das in PBS erhaltene Profil. Signifikante Unterschiede zwischen den Arzneimittelmengen, die in den zwei Systemen freigesetzt wurden, wurden nach 24 Stunden erreicht.
Fig. 6 zeigt den Unterschied zwischen den Gesamtmengen an Indomethacin, die im PBS-Kontrollmedium und im Medium mit Rattenblinddarminhalt am Ende des Experiments (28 Stunden) freigesetzt wurden. Die Werte für das PBS waren wie folgt: 30,07 ± 10,01, 19,65 ± 14,96, 9,02 ± 4,13% Indomethacinfreisetzung für RMN 70, RMN 60 beziehungsweise RMN 55. Die entsprechenden Indomethacinwerte für das Medium mit Blinddarminhalt betrugen: 70,96 ± 18,93, 48,68 ± 34,99, 22,47 ± 7,90% für RMN 70, RMN 60 beziehungsweise RMN 55. Aus den aufgeführten Daten wird deutlich, dass zwischen den gemessenen Indomethacinwerten nach 28 Stunden und der Trägerbehandlung (d. h. Modifikation, wie sie durch die relative Methylenblauzahl ausgegedrückt wird) eine lineare Korrelation besteht. Tatsächlich ergab die lineare Regressionsanalyse einen Wert von 0,999.
Modifiziertes Chondroitin wird dadurch, dass es durch Bakterien aus dem Rattenblinddarminhalt abgebaut wird und in physiologischem Puffer nicht aufgespalten wird, als ein Colon spezifischer Träger angesehen. Der Unterschied zwischen den Freisetzungsprofilen in der PBS-Kontrolle und in den Medien mit Rattenblinddarminhalt wird durch den Einfluss der Bakterien aus dem Rattenblinddarm auf die modifizierten Chondroitinträger erklärt. In der ersten Stufe der Untersuchung wurde eine Freisetzungsunterdrückung beobachtet. Dies könnte durch eine bakterielle Schicht erklärt werden, die auf der Oberfläche des festen Trägers gebildet wurde, und somit zu einer Unterbrechung bei der Diffusion des Arzneimittel in das Medium führte (J. W. Costeron, K. J. Cheng, G. G. Geesey, T. I. Ladd, LC. Nickel, M. Dasgupta und T. J. Marne, Ann. Rev. Microbiol. 41: 435-464, (1987)). Als der Blinddarminhalt beschallt wurde, wurden die Bakterienzellen aufgebrochen und Teile der Endoenzyme, die den Arzneimittelträger abbauen konnten, wurden freigesetzt. Dies führte zu zwei Beobachtungen: höhere Arzneimittelspiegel in dem Lösungsmedium und ein Erhöhungsmuster, das ähnliche Arzneimittelspiegel zur Folge hatte, wie sie in den Kontrollexperimenten (PBS) gemessen wurden (Fig. 1). Unterschiedliche Befunde wurde beobachtet, als die Lösungsexperimente über 28 Stunden fortgesetzt wurden. Bei diesen Untersuchungen wurde eine spezifische Freisetzung von Indomethacin beobachtet, die durch die im Rattenblinddarminhalt vorhandenen Enzyme erreicht wurde. Obwohl kein klares Muster für die Freisetzungskinetiken erkennbar war, zeigen die Fig. 3-5, dass die Menge an Indomethacin, die in Gegenwart von Rattenblinddarminhalt freigesetzt wurde, signifikant höher war als die Menge, die in den Kontrollexperimenten freigesetzt wurde. Die Beobachtung, bei der die Beschallung eine höhere Rate des Abbaus von modifiziertem Chondroitin verursacht, führt zu der Annahme, dass die Rattenblinddarmbakterien für die Bioerosion des vorgestellen Colonträgers verantwortlich sind. Salyers et al. haben schon gezeigt, dass Chondroitin als ein Substrat für menschliche anaerobe Bakteroide im Dickdarm dient (Salyers, A. A., Amer. J. Clin. Nutr. 13: 158-163 (1979); Salyers, A. A., et al., J. Bacteriol. 143: 772-780 (1980)). Als ein Vergleich zeigen die vorliegenden Befunde die Möglichkeit auf, dass Bakterien modifiziertes Chondroitin auch in einer festen Form verdauen können, wenn auch in viel langsamerer Geschwindigkeit. Es sei darauf hingewiesen, dass die Verwendung eines mäßig löslichen Arzneimittelmodells wesentlich ist, wenn das Konzept eines spezifischen Abbaus von Arzneimittelträgern analysiert wird. Die Verwendung eines leicht löslichen Arzneimittels würde es erschweren zu unterscheiden, ob die beobachteten Freisetzungskinetiken ein Ergebnis von Diffusion oder von Erosion des Arzneimittelträgers sind.
Nach 28 Stunden ist die Gesamtmenge des im Blinddarmmedium freigesetzten Indomethacins proportional der relativen Methylenblauzahl des Chondroitins, oder in anderen Worten umgekehrt proportional zu dem Ausmaß der Behandlung, die das Chondroitin erfahren hat. Diese Beobachtung zeigt, dass eine Optimierung der Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung erreicht werden kann, indem das Reaktionsverfahren bilanziert wird.
Diese Untersuchung zeigt, dass die Matrices aus modifiziertem Chondroitin als ein spezifisches Abgabesystem in den Dickdarm dienen können. Modifiziertes Chondroitin hat die Fähigkeit seinen Arzneimittelinhalt über 10 Stunden lang bei pH-Werten zu halten, die dem physiologischen pH-Wert des Dünndarms entsprechen. Zusätzlich erlaubt die in dieser Untersuchung gegebene Formulierungstechnik den Einbau eines jeden Arzneimittels, das für die Abgabe in den Dickdarm geeignet ist. Passende Beispiele können Arzneimittel für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, wie Steroide, oder Salicylatderivate, wie 5- Aminosalicylsäure, sein. Auf der Grundlage der Hypothese, dass Proteinarzneimittel gegenüber dem proteolytischen Abbau im Dickdarm weniger zugänglich sind (M. A. Longer, J. F. Woodley, R. Duncan, Proceed. Int. Symp. Control. Rev. Bioactive Mater, 16: 225 (1989)), kann modifiziertes Chondroitin als passender Träger für diesen Zweck dienen. Arzneimittel, die eine verbesserte Absorption im Dickdarm besitzen (J. W. Fara in: L. F. Prescott und W. S. Nimmo (Hrsg.) Novel Drug Delivery, John Wiley & Sons; Chichester, 1989, S. 103-112) können vorzugsweise in spezifische Träger für den Dickdarm, wie modifiziertes Chondroitin, formuliert werden.

B. In Vitro-Untersuchungen mit modifiziertem Pektin

Pektinsalz, wie es in Beispiel 1(B) erhalten wurde, wurde mit Indomethacin in einem Verhältnis von 9 : 1 gemischt und unter einem Druck von 2,5 Tonnen in trockener Atmosphäre zu Tabletten von 200 mg gepresst. Indomethacin wurde aufgrund seiner relativ schlechten Löslichkeit in dem pH-Bereich von 6-7 als Arzneimittelmodell verwendet.
Die spezifische Abbaufähigkeit des Indomethacinträgers wurde untersucht, indem Lösungstests in: (a) spezifischem pektinolytischen Enzym (Pectinex 3X, Novo Ferment, Schweiz) und (b) in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH 7,0), die Rattenblinddarminhalt enthielt, durchgeführt wurden. Im ersten Satz der Untersuchungen wurden die Matrices 72 Stunden in 25 ml des 30 000 U enthaltenden, gepufferten Enzyms eingetaucht. In vorbestimmten Zeitintervallen wurden doppelt Proben (1 ml) gezogen und für den Indomethacintest mit Phosphatpuffer (pH 8) auf 10 ml verdünnt. Im zweiten Satz von Untersuchungen wurden die Lösungsexperimente in PBS bei 37ºC unter CO&sub2;-Atmosphäre sowie unter Zugabe von vereinigten Rattenblinddarminhalten durchgeführt. In vorbestimmten Zeitintervallen wurden für den Indomethacintest doppelt 1 ml-Proben gezogen. Die Experimente wurden mindestens dreimal wiederholt. Jede Untersuchung wurde parallel mit einem Kontrollexperiment durchgeführt, das keine Enzyme oder Blinddarminhalt enthielt.
Die Proben (1 ml) wurden angesäuert (300 ul 0,4 N HCl) und mit 1 ml Ethylacetat, das 0,2 mg% Flufenamsäure als internen Standard enthielt, extrahiert. Das Gemisch wurde verwirbelt und zentrifugiert. 500 ul der organischen Phase wurden verdampft und der Rückstand wurde erneut in der mobilen Phase aufgenommen. Zwanzig Milliliter der Lösung wurden in ein HPLC-System injiziert und bei 280 nm nachgewiesen. HPLC-Bedingungen: Säule RP-18 (5 Mikron, 250 · 4,6 mm); mobile Phase: Acetonitril/Phosphatpuffer, pH 7,5 (50 : 50).
Die Ergebnisse sind in Fig. 7 und 8 zusammengefasst. Es ist klar, dass, sowohl im Fall des pektinolytischen Enzyms als auch bei den Experimenten mit dem Rattenblinddarminhalt, Indomethacin spezifisch und signifikant schneller freigesetzt wird, als in den Kontrolluntersuchungen. Diese Beobachtungen wurden durch Wiegen des trockenen Rückstands der Matrices am Ende des Experiments verifiziert. Am Ende der Kontrolllösungsuntersuchungen der Experimente mit dem Rattenblinddarminhalt verblieben nur 16,88 ± 0,3% des Ausgangsgewichts. Diese Beobachtung kann zur Annahme führen, dass, nachdem das Abgabesystem zerfallen ist, Indomethacin viel länger an die Matrixtrümmer gebunden ist. In anderen Worten wurde, ungeachtet der durch den Zerfall der Tablette verursachten Zunahme der Partikeloberfläche, Indomethacin nicht wie erwartet freigesetzt, da es nicht aus den feinen Partikeln des Pektinsalzes freigesetzt wurde. Es wird angenommen, dass der spezifische Abbau des gesamten Trägers durch Enzyme verursacht wird, die ihren Ursprung im Rattenblinddarm haben, und es wird der Schluss gezogen, dass das Pektinsalz als ein Colon spezifisches Abgabesystem dienen kann.
Es sein darauf hingewiesen, das unter Verwendung verschiedener Calcium (oder anderer Metall)-Pektinsalze mit unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften als Matrices [Bezugnahme auf Beispiel 1(B)] die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung kontrolliert und eingestellt werden kann.

BEISPIEL 3

In Vivo-Untersuchungen mit modifiziertem Chondroitin

Chondroitinsulfat vom Typ A (Sigma, USA) wurde wie vorstehend in Beispiel 1(A)(2) beschrieben behandelt. Die Charakterisierung des modifizierten Produkts wurde über seine Methylenblauadsorption durchgeführt. Die Produkte im Dialysesack wurden in 0,1%ige Methylenblaulösung eingetaucht. Die Abnahme der Farbstoffkonzentration wurde bei 685 nm aufgezeichnet. Die Adsorptionsfähigkeit des Produkt wurde als die relative Methylenblauzahl (RMN) definiert. Die Matrices wurden hergestellt, indem Indomethacin und modifiziertes Chondroitin in einem Verhältnis von 1 : 9 gemischt und manuell gepresst wurden.
Die in vitro-Freisetzungsexperimente wurden in einer Phosphat gepufferten Kochsalzlösung (PBS) mit oder ohne Zugabe von Rattenblinddarminhalt durchgeführt. Die Becher mit der Lösung wurden in einem 37ºC warmen Wasserbad unter CO&sub2;-Atmosphäre geschüttelt (80 UpM). In vorbestimmten Zeitintervallen wurden für den Indomethacintest jeweils dreimal Proben gezogen. Die Experimente wurden für jede Formulierung dreimal wiederholt.
Eine Untersuchung wurde an einem kanülisierten Hund durchgeführt (A. Rubinstein, V. H. Kin Li, P. Gruber, P. Bass und J. R. Robinson, J. Pharmacol. Methods. 12: 213-217 (1988)), indem eine RMN 60-Formulierung verwendet wurde. Bei dieser Untersuchung wurde die Chondroitinformulierung direkt in den distalen Teil des Dünndarm des Hundes verabreicht. Als Kontrolle wurde eine wässrig-alkoholische Dispersion von Indomethacin verwendet. Aus der Kopfvene wurden Plasmaproben (8 ml) gezogen, aus denen 1 ml Proben für die Indomethacinanalyse entnommen wurden.
Indomethacinanalyse: Aliquote Mengen wurden in Gegenwart von Flufenamsäure als internem Standard extrahiert. Bei den Extraktionslösungsmitteln handelte es sich um Ethylacetat in den Lösungsproben und um Ethylether in den Plasmaproben. Nachdem Ansäuern wurden 20 Mikroliter der organischen Phase in ein HPLC-System injiziert und bei 280 nm nachgewiesen.
Die in vitro-Ergebnisse sind in Fig. 6 aufgeführt. Diese Figur zeigt, dass die kumulative Indomethacinfreisetzung nach 28 Stunden linear proportional zu dem Ausmaß der Trägermodifikation, wie sie durch die RMN ausgedrückt wird, ist. Ein signifikanter Unterschied (p < 0,05) wurde zwischen der Lösung in dem Blinddarminhalt und derjenigen in der PBS- Kontrolle beobachtet. Die pharmakokinetischen Profile von Indomethacin im Plasma des kanülisierten Hundes sind in Fig. 9 wiedergegeben. Während Indomethacin vom Ort der Verabreichung schnell adsorbiert wurde, wenn es als Dispersion gegeben wurde, trat das Indomethacin des Chondroitinsystems im Dickdarm in einem ähnlichen Adsorptionsumfang auf, jedoch mit einer 10stündigen Verzögerung. Im Hinblick auf die vorstehenden in vitro- Experimente, die zeigen, dass die Lösung der Formulierung in physiologischem Puffern begrenzt ist, zeigen die in vivo-Ergebnisse den bakteriellen Abbau des entwickelten Colonträgers im Dickdarm des Hundes. Daher scheint das modifizierte Chondroitin als ein oral verabreichter Träger für die Abgabe in den Dickdarm wirksam zu sein.
Nachdem die Erfindung nun vollständig beschrieben ist, versteht es sich für Fachleute, dass die Erfindung innerhalb eines weiten und äquivalenten Bereichs von Bedingungen, Parametern und dergleichen ausgeführt werden kann, ohne den Sinn oder Umfang der Erfindung oder jeder Ausführungsform davon zu beeinträchtigen. Alle zitierten Druckschriften werden hier vollständig durch Bezugnahme aufgenommen.

Claims

1. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm, umfassend ein Arzneimittel in Kombination mit einer Matrix, bei dem die Matrix im wesentlichen aus einem Saccharid enthaltenden natürlichen Polymer besteht, die Matrix gegen einen chemischen und enzymatischen Abbau im Magen und Dünndarm resistent und einem enzymatischen Abbau durch Bakterien im Dickdarm (Colon) zugänglich ist, so daß die Matrix vorzugsweise im Colon abgebaut und der Arzneistoff vorzugsweise im selben freigesetzt wird.

2. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach Anspruch 1, bei der das Saccharid enthaltende natürliche Polymer durch Vernetzung modifiziert ist.

3. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Saccharid enthaltende natürliche Polymer ein Mucopolysaccharid ist.

4. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach Anspruch 1, bei der das Saccharid enthaltende natürliche Polymer ein durch Bildung eines Metallsalzes modifiziertes Pektin ist.

5. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach Anspruch 4, bei der das Metallsalz ein Calcium-, Magnesium- oder Strontiumsalz ist.

6. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Saccharid enthaltende natürliche Polymer ein Chondroitinsulfat ist.

7. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der Arzneistoff Indomethacin oder ein entzündungshemmendes Mittel wie ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel umfaßt.

8. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der Arzneistoff Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortal, Hydrocortison, Cyclosporin, Theophyllin, Nifedipin, Isosorbiddinitrat und/oder Oxyprenolol ist.

9. Arzneiformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der der Arzneistoff ein Antispasmodicum zur Behandlung des Reizcolons (Colon irritabile) oder ein antineoplastisches Mittei ist.

10. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach Anspruch 9, bei dem das Antispasmodicum Cimetropiumbromid ist.

11. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach Anspruch 9, bei dem das antineoplastische Mittel Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurin oder Etoposid ist.

12. Arzneimittelformulierung zur Abgabe im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in Form einer vielschichtigen Tablette umfassend einen Arzneistoff als Kern, der mit einem biologisch abbaubaren Polymer beschichtet ist.

13. Verfahren zur Formulierung einer Arzneimittelformulierung zur Freisetzung im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Verfahren das Kombinieren einer Droge mit der Matrix umfaßt.

14. Verfahren zur Formulierung einer Arzneimittelformulierung zur Freisetzung im Dickdarm nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend das Verfahren nach Anspruch 13 und weiterhin die Beschichtung mit einem biologisch abbaubaren Polymer.