CN101084921A - 活性炭肠生物黏附制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种活性炭肠生物黏附制剂及其制备的方法。按重量百分比该制剂含活性炭30～90％，起生物黏附作用的辅料10～70％，其它辅料余量。起生物黏附作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或壳聚糖和/或卡波姆和/或聚卡波非和/或丙烯酸乙酯和/或聚羧乙烯。其制备方法是：将活性炭与生物黏附剂、填充剂、润滑剂等药用辅料混合制成芯材，并且在所述芯材上包一层或多层肠溶衣或充填于肠溶胶囊。本发明可制成丸剂、片剂、颗粒剂或胶囊等剂型。本发明制剂与活性炭普通制剂相比，经口服后直接输送到十二指肠，并与肠壁产生生物黏附，具有肠定位和缓释特征，能提高疗效，减少用药剂量与次数。主要用于慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒治疗。

Description

活性炭肠生物黏附制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种用于慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒治疗的活性炭肠生物黏附制剂及其制备的方法。

背景技术

活性炭属于广谱性吸附剂，可以吸附很多物质，在化学化工、环境工程等领域被广泛应用，近年随着材料技术和制剂技术的进步，活性炭在临床应用也逐渐增多，特别在血液灌流方面已取得实质性进展；其普通片剂在临床应用广泛，主要用于治疗慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒等。由于其起效原理在于吸附，则需要活性炭充分与肠粘膜接触，且需在肠道维持较长的时间，才能更好的发挥疗效；而其普通片剂不具这些特点。

鉴于以上原因，本发明的目的是为了提供提高疗效、减少剂量及用药次数的活性炭肠生物黏附制剂。

发明内容

本发明的目的是这样来实现的：

本发明制剂按重量百分比含如下组分：

活性炭                  30～90％

起生物黏附作用的辅料    10～70％

其它辅料                余量

本制剂的剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。

上述起生物黏附作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或壳聚糖和/或卡波姆和/或聚卡波非和/或丙烯酸乙酯和/或聚羧乙烯。包括其各种衍生物及各种规格的各种商品。

其它辅料为填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂以及肠溶衣膜材料等。填充剂可用淀粉、维晶纤维素中的一种或数种；崩解剂可用羧甲基淀粉钠、交联PVP、低取代羟丙纤维素中的一种或数种；润湿剂可用水、无水乙醇、乙醇中的一种或数种；润滑剂可用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种；粘合剂可用羟丙甲纤维素、PVP中的一种或数种；肠溶衣膜材料可用聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂及其衍生物中的一种或数种。

本发明活性炭肠生物黏附制剂，成分配比范围为：

活性炭              30～90％

起生物黏附作用辅料  10～70％

填充剂        5～20％

崩解剂        3～5％

粘合剂        3～5％

助流剂        0.3～1％

肠溶衣材料    0～10％

本发明活性炭肠生物黏附制剂的制备方法包括以下步骤：

①取配比量的填充剂、崩解剂与起生物黏附作用辅料，充分混匀，得辅料混合物；

②取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

③取配比量的粘合剂加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

④将上步软材采用现有制药工业技术方法制成丸或颗粒；

⑤将上步湿颗粒或丸于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒或干丸；

⑥将上步干颗粒包肠溶衣后分装成颗粒剂；或直接将干颗粒充填于肠溶胶囊；或将干颗粒加入配比量的助流剂压片后包肠溶衣；或将上步干丸包肠溶衣。即得。

本发明采用现有制药工业技术方法制成丸或颗粒的方式，后经压片、包衣或充填胶囊。以活性炭为主药，配合以其他辅料，制成肠生物黏附制剂。与原制剂普通片剂相比，制剂稳定，疗效显著提高，具有肠定位和缓释特征，能减少用药剂量与次数，方便使用。

本发明制剂制成的活性炭肠生物黏附制剂，在体外人工模拟具有良好的肠生物黏附效果，经试验：

1、活性炭肠生物黏附制剂对肾功能衰竭、尿毒症治疗起到较好的效果。

2、活性炭肠生物黏附制剂对药物中毒以及急、慢性铅中毒以及铅性肾病的疗效显著。

活性炭肠生物黏附制剂的驱铅作用

1材料与方法

1.1实验动物，非纯种狗24只，分笼喂养，体重12-15kg，健康状况良好，动物适应1周后开始实验。

1.2仪器和试剂：醋酸铅、HNO₃、HClO₄均为国产分析纯，活性炭肠生物黏附片(300mg/片，自制)，活性炭普通片剂(爱西特300mg/片，河北长天药业有限公司生产)，原子吸收分光光度计(北京第二光学仪器厂)。

1.3实验方法：实验过程中，喂给狗普通饲料，自由摄取饮用水，24只狗，随机分成4组，每组6只，A组为正常对照组喂给蒸馏水；B组为染铅对照组，喂给2.5mg.kg^-1.d^-1醋酸铅，持续给铅10天后，停止给铅改喂蒸馏水；C组为染铅+活性炭普通片剂组，喂给2.5mg.kg^-1.d^-1醋酸铅，持续10天后，停止给铅改喂活性炭普通片剂(每天2次，每次2片)；D组为染铅+活性炭肠生物黏附片剂组，喂给2.5mg.kg^-1.d^-1醋酸铅，，持续10天后，停止给铅改喂活性炭肠生物黏附片(每天2次，每次2片)；实验持续30天，分别收集狗第10、20、30天狗24小时内的尿液和粪便，并分别取狗第10、20、30天的静脉血进行检测。样品均采用原子吸收光谱测定铅的含量，粪便用混酸消化后检测。各组进行比较。

1.4.数据处理：各组数据均用x±s表示，各组内差异采用t检验；组间差异采用x²检验。

2结果

2.1实验第10天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况(见表1)：

表1第10天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况

组别	n	血铅(umol/L)	粪铅(mg/d)	尿铅(mg/d)
					ABCD	6666	0.09±0.054.86±0.53**4.69±0.38**4.72±0.46**	0.07±0.067.25±1.37**7.43±1.96**7.24±1.23**	0.14±0.111.35±0.34**1.37±0.58**1.45±0.23**

B，C，D分别与A组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01

各染铅组与正常组比较，血铅含量显著增加，同时粪铅、尿铅排出量急剧增加，差异有显著性(p＜0.01)，说明造模成功。

2.2实验第20天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况(见表2)：

表2第20天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况

组别	n	血铅(umol/L)	粪铅(mg/d)	尿铅(mg/d)
					ABCD	6666	0.11±0.073.83±0.242.03±0.28**1.15±0.27**△△	0.08±0.060.33±0.249.43±2.76**13.24±2.57**△	0.12±0.081.17±0.370.85±0.45*0.83±0.43*

C，D分别与B组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01

D与C组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01

C，D分别与B组比较，其中血铅均明显降低(p＜0.01)；粪铅排出量显著增加(p＜0.01)；尿铅排量则显著降低(p＜0.05)，说明两种制剂均具较好的驱铅作用，且主要通过肠道排铅，而尿铅排出量降低可能与体内铅总量减少有关。

D与C组比较，活性炭肠生物黏附片剂组的血铅含量显著低于活性炭普通片剂组(p＜0.01)，同时粪铅排出量也高于普通片剂组(p＜0.05)，而尿铅排出量则无明显差异。

2.3实验第30天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况(见表3)：

表3第30天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况

组别	n	血铅(umol/L)	粪铅(mg/d)	尿铅(mg/d)
					ABCD	6666	0.09±0.063.22±0.381.12±0.46**0.72±0.33**△△	0.09±0.080.31±0.165.24±2.23**8.03±2.14**△	0.08±0.091.09±0.330.65±0.48**0.61±0.23**

C，D分别与B组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01

D与C组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01

C，D分别与B组比较，其中血铅均进一步降低(p＜0.01)；粪铅排出量较第20天有所下降，仍具显著性(p＜0.01)；尿铅排量也进一步降低(p＜0.01)；说明两种制剂均具较好的驱铅作用，且主要通过肠道排铅，而自然排铅主要通过尿铅排出。

D与C组比较，活性炭肠生物黏附片组的血铅含量显著低于活性炭普通片剂组，同时粪铅排出量也高于普通片剂组，而尿铅排出量则无明显差异。

实验结果表明，活性炭肠生物黏附片剂较普通片剂驱铅作用显著增强。

具体实施方式

以下是本发明的实施例：

实施例1：

采用制药工业已知的方法制成的片剂(或胶囊、丸剂、颗粒剂)按重量百分比含如下组分：

活性炭                   75％

羟丙甲纤维素             14.5％

羧甲基淀粉钠             5％

3％羟丙甲纤维素水溶液    适量

硬脂酸镁                 0.5％

新型丙烯酸树脂           5％

制法：

1、取配比量的羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠，充分混匀，得辅料混合物；

2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

3、取配比量的3％羟丙甲纤维素水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；

5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；

6、将上步干颗粒加入配比量的硬脂酸镁压片后包肠溶衣，即得。

羟丙甲纤维素为亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使片剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。

实施例2：

采用制药工业已知的方法制成的胶囊(或颗粒剂、丸剂、片剂)按重量百分比含如下组分：

活性炭                  65％

壳聚糖                  14.5％

微晶纤维素              10％

交联PVP                 5％

3％羟丙甲纤维素水溶液   适量

硬脂酸镁                0.5％

制法：

1、取配比量的壳聚糖、微晶纤维素与交联PVP，充分混匀，得辅料混合物；

2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物；

3、取配比量的粘合剂加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；；

5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；

6、将上步干颗粒加入配比量的助流剂充填于肠溶胶囊，即得。

壳聚糖为高分子亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；交联PVP为崩解剂，能使胶囊内容物进入肠道后快速崩解；肠溶胶囊有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。

实施例3：

采用制药工业已知的方法制成的颗粒剂(或胶囊、丸剂、片剂)按重量百分比含如下组分：

活性炭                   80％

卡波姆                   10％

羧甲基淀粉钠             5％

3％羟丙甲纤维素水溶液    适量

新型丙烯酸树脂           5％

制法：

1、取配比量的卡波姆、羧甲基淀粉钠，充分混匀，得辅料混合物；

2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

3、取配比量的3％羟丙甲纤维素水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；；

5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；

6、将上步干颗粒过筛后包肠溶衣，分装，即得。

卡波姆为高分子亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使颗粒剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。

实施例4：

采用制药工业已知的方法制成的丸剂(或胶囊、颗粒剂、片剂)按重量百分比含如下组分：

活性炭              60％

聚卡波非            30％

低取代羟丙纤维素    5％

3％PVP水溶液        适量

新型丙烯酸树脂      5％

制法：

1、取配比量的聚卡波非、低取代羟丙纤维素，充分混匀，得辅料混合物；

2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

3、取配比量的3％PVP水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿丸；

5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干丸；

6、将上步干丸包肠溶衣，分装，即得。

聚卡波非为高分子亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；低取代羟丙纤维素为崩解剂，能使丸剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使丸剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。

实施例5：

采用制药工业已知的方法制成的片剂(或胶囊、丸剂、颗粒剂)按重量百分比含如下组分：

活性炭            65％

丙烯酸乙酯        24.5％

羧甲基淀粉钠      5％

3％PVP水溶液      适量

硬脂酸镁          0.5％

新型丙烯酸树脂    5％

制法：

1、取配比量的丙烯酸乙酯、羧甲基淀粉钠，充分混匀，得辅料混合物；

2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

3、取配比量的3％PVP水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；

5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；

6、将上步干颗粒加入配比量的硬脂酸镁压片后包肠溶衣，即得。

丙烯酸乙酯为亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使片剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。

实施例6：

采用制药工业已知的方法制成的片剂(或胶囊、丸剂、颗粒剂)按重量百分比含如下组分：

活性炭            60％

聚羧乙烯          24.5％

交联PVP           5％

微晶纤维素        5％

3％PVP水溶液      适量

硬脂酸镁          0.5％

新型丙烯酸树脂    5％

制法：

1、取配比量的聚羧乙烯、交联PVP、微晶纤维素，充分混匀，得辅料混合物；

2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

3、取配比量的3％PVP水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；

5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；

6、将上步干颗粒加入配比量的硬脂酸镁压片后包肠溶衣，即得。

聚羧乙烯为亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使片剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。

Claims (8)

1、一种活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于：它是由下述原料重量配比制成的：

活性炭              30～90％

起生物黏附作用辅料  10～70％

其它辅料            余量

2、根据权利1所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于：起生物黏附作用辅料为羟丙甲纤维素和/或壳聚糖和/或卡波姆和/或聚卡波非和/或丙烯酸乙酯和/或聚羧乙烯。

3、根据权利1所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于：其它辅料为填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂以及肠溶衣膜材料。

4、根据权利1所述的活性肠生物黏附制剂，其中各原辅料最佳配比范围：

活性炭              75％

起生物黏附作用辅料  15％

其它辅料            余量

5、根据权利1所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于：所用的起生物黏附作用辅料最佳的是：卡波姆。

6、根据权利1至5所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于：制剂的剂型有丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。

7、根据权利1至6所述的活性炭肠生物黏附制剂的制备方法包括以下步骤：

①取配比量的填充剂、崩解剂与起生物黏附作用辅料，充分混匀，得辅料混合物；

②取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；

③取配比量的粘合剂加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；

④将上步软材采用现有制药工业技术方法制成丸或颗粒；

⑤将上步湿颗粒或丸于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒或干丸；

⑥将上步干颗粒包肠溶衣后分装成颗粒剂；或直接将干颗粒充填于肠溶胶囊；或将干颗粒加入配比量的助流剂压片后包肠溶衣；或将上步干丸包肠溶衣。即得。

8、根据权利1至7所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于：该制剂用于慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒治疗。