CN113509544A - 一种具有降血糖作用的药物组合物 - Google Patents
一种具有降血糖作用的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113509544A CN113509544A CN201911287467.8A CN201911287467A CN113509544A CN 113509544 A CN113509544 A CN 113509544A CN 201911287467 A CN201911287467 A CN 201911287467A CN 113509544 A CN113509544 A CN 113509544A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- small intestine
- absorption
- glp
- promoting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title abstract description 58
- 239000008280 blood Substances 0.000 title abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 69
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 16
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 16
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 16
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 30
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 30
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 29
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 19
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 11
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims description 11
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims description 11
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims 4
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 claims 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 23
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 9
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 9
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 7
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 7
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 6
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 208000013527 cardiovascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- JLJNENVYAVKECZ-HRXVJLLUSA-N eoxin E4 Chemical compound CCCCC[C@H](O)[C@H](SC[C@H](N)C(O)=O)\C=C\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JLJNENVYAVKECZ-HRXVJLLUSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种具有降血糖作用的药物组合物,该药物组合物含有:GLP‑1受体激动剂、促小肠吸收药物组合物制备而成,其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成;本发明所述的促进小肠吸收药物组合物具有制备成一种复合辅料,该辅料与GLP‑1激动剂组合物后,可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种具有降血糖作用的药物组合物。
背景技术
随着我国经济的高速增长和人们生活质量的提高,糖尿病的发病率也与日俱增。根据世界卫生组织非传染性疾病全球状况报告,2型糖尿病现成为继心血管疾病和肿瘤之后第3位威胁人类健康和生命的非传染性疾病。糖尿病作为独立危险因素大幅度增加心血管疾病的发病率和死亡率。对2型糖尿病患者心血管并发症的防治,可显著降低不良心血管事件的发生风险,改善近远期预后。糖尿病心血管病变的发病机制较为复杂,高血糖可引起内环境的紊乱,导致机体处于高胰岛素状态,激活神经内分泌应激系统,继而出现一系列心血管疾病,如:高血压、冠心病、卒中、心力衰竭、慢性肾脏病等。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是结肠和小肠远端的L细胞分泌的胃肠激素,可刺激胰腺分泌胰岛素而发挥其降糖的主要作用。GLP-1受体激动剂是GLP-1的同源性(97%)近似物,较GLP-1作用更显著,不会被体内二肽酰肽酶-4(DDP-4)快速降解,通过与GLP-1受体结合,增加额外的GLP-1水平,取代GLP-1产生生理需要的药物浓度。多项研究表明,GLP-1受体激动剂具有减轻体重、恢复胰岛β细胞功能和较少发生低血糖等优势,故越来越多地被临床应用,例如:艾塞那肽、利拉鲁肽等。最新海内外研究发现,GLP-1受体激动剂除了具有显著的降糖作用外,还可通过扩张血管、控制炎症、抑制单核细胞黏附、抑制平滑肌细胞增生等发挥抗动脉粥样硬化作用,从而改善2型糖尿病患者心血管并发症的发生、发展。2型糖尿病患者是心血管疾病的高危患病人群,心血管并发症的防治是糖尿病治疗过程中的重要环节,防治心血管并发症可显著改善2型糖尿病患者的近远期预后。GLP-1受体激动剂以其特有的、高效的、安全的作用机制,通过降血糖、降血压、降血脂、控制体重、改善血管内皮功能、保护心肌及改善心脏舒缩功能等,对2型糖尿病患者发挥心血管保护作用。目前,许多更大规模的关于GLP-1受体激动剂治疗糖尿病心血管并发症疗效及安全性的临床试验正在被开展,相信在不远的将来,GLP-1受体激动剂将成为对抗糖尿病心血管并发症的重要治疗策略。
已上市的GLP-1激动剂均为多肽注射剂,对于糖尿病患者来说注射剂具有使用不便、疼痛等缺陷,因此,改变GLP-1激动剂给药途径具有重要意义。
发明内容
基于上述原因,申请人经过多次创造性研究,得到一种新的促进小肠吸收药物组合物,该组合物是由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成,研究表明,本发明所述的促进小肠吸收药物组合物具有制备成一种复合辅料,该辅料与GLP-1激动剂组合物后,可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种具有降血糖作用的药物组合物,该药物组合物含有:GLP-1受体激动剂、促小肠吸收药物组合物制备而成,其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成。
该药物组合物制备成口服制剂。
其中GLP-1受体激动剂包括:埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、索玛鲁肽、贝那鲁肽、普兰林肽等。
该促小肠吸收药物组合物用于保障GLP-1受体激动剂在小肠吸收。
该促小肠吸收药物组合物用于促进GLP-1受体激动剂在小肠内吸收。
其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80。
其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860。
该口服制剂是由GLP-1受体激动剂、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠制备而成。
其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80。
其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860。
本发明的促小肠吸收药物组合物,获得一种新型辅料,该辅料可以用于:不能口服只能注射的药物(有效成分或活性成分)可以通过口服给药,从而改变药物(有效成分或活性成分)的给药方式。
本发明的促小肠吸收药物组合物能够促进在胃肠道内易于分解的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
本发明的促小肠吸收药物组合物能够促进在胃肠道不易于吸收的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
由于本发明促小肠吸收药物组合物是促进药物(有效成分或活性成分)在小肠吸收,要求在小肠内释放才能发挥其功效,因此在进行药效试验和药代试验时,啮齿类动物采用小肠导管给药,哺乳动物采用肠溶胶囊口服给药。
本发明将促小肠吸收药物组合物和药物(有效成分或活性成分)逐一搭配在啮齿类动物上进行生物利用度检测,同时会选择部分多肽在不同动物上进行药效和药代动力学的检测。
具体试验例
以下以具体试验例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
本说明书试验例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于试验例所陈述的具体形式,本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述,但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域,下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的,而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下,还可以做出很多种的形式,这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验,是在多次创造性试验的基础上,以本发明所要保护的技术方案为基础,总结的研发人员的结论性试验。以下试验例中的定量试验,均设置三次重复实验,数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
试验例1显著提高小肠给入Exenatide(Exendin4,EXE4)的药效
药物组合物为:表面活性剂为十二烷基硫酸钠,甲壳素及其衍生物为壳聚糖,金属离子螯合剂为枸橼酸钠,重量比为20:6.5:65。
将Exenatide与上述药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:SD雄性大鼠,腹腔注射45mg/kg STZ构建高血糖模型;
小肠药效试验:皮下注射(sc)或经小肠导管(ei)给药,于0h和9h采集血样检测血糖情况。
结果显示,小肠给入的Exenatide在没有添加上述药物组合物的情况下,其降糖效果很微弱,剂量达到1mg/kg时,其9h后的降糖效率也只有70%左右,远低于其皮下1μg/kg的剂量所能达到的50%左右。而添加本发明药物组合物后,给药剂量50μg/kg即可达到皮下1μg/kg的降糖效果。(如下表1)。
表1
试验2显著提高小肠给入Exenatide的生物利用度
将Exenatide与试验1药物组合物组按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Exenatide剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明试验1药物组合物的Exenatide 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Exenatide经iv注射1μg/kg后的PK曲线的AUC为0.93ng/ml.h,经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后,PK曲线的AUC可以达到1.33ng/ml.h,小肠给入的生物利用度约为0.71%。试验结果见表2。
表2
试验3显著提高口服Exenatide的生物利用度
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物400mg充分混匀,并冻干,装入0号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物600mg充分混匀,并冻干,装入00号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号普通胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与甘露醇200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
试验动物:成年雄性比格犬
口服PK试验:动物空腹状态,口服肠溶胶囊后,于0.5,1,1.5,2,2.5,3h采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射0.3μg/kg Exenatide,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
比格犬的PK数据显示,静脉注射0.3μg/kg的Exenatide的AUC约为0.82ng/ml.hour,口服Exenatide/试验1药物组合物0.7mg的AUC约为1.37ng/ml.hour。口服Exenatide/试验1药物组合物的生物利用度约为0.76%。试验结果见表3。
表3
Exenatide在没有本发明药物组合物的协助下,无法成功进入血液内,而加入本发明药物组合物后,入血效率得到显著改善。虽然Exenatide的入血效率随着试验1药物组合物重量的增加而略有增加,但增加的幅度有限(如下表4)。综合口服的便利性和药物有效性两方面的考虑,3号胶囊量比较合适。
表4
试验4Exenatide/试验1药物组合物可以明显抑制Alloxan比格犬餐后血糖的升高
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
试验动物:成年雄性比格犬;
动物体检与适应:采集动物空腹血样检测血生化指标,确定一切正常后,将动物放在较安静的房间适应1周,要求每天喂食时间和喂食量保持一致;
造模前数据采集:每天采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h),连续采集5天;
造模试验:空腹状态,静脉推注60mg/kg Alloxan溶液,一周后,每天采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h),连续采集5天;根据采集的数据,判断模型是否合格。若合格开始药效试验;
药效试验:喂食前吞服测试胶囊,采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h)。
结果显示,Exenatide/试验1药物组合物在Alloxan造模的比格犬上可以明显抑制餐后血糖的上升。试验结果见表5。
表5
试验例5本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入利拉鲁肽(Liraglutide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5:65。
将利拉鲁肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使利拉鲁肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)200μg/kg的利拉鲁肽或添加本发明药物组合物的利拉鲁肽,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,利拉鲁肽经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后,小肠给入的生物利用度约为0.51%。
试验例6本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入利司那肽(Lixisenatide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5:65。
将利司那肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使利司那肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)200μg/kg的利司那肽或添加本发明药物组合物的利司那肽,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,利司那肽经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后,小肠给入的生物利用度约为0.39%。
试验例7本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入贝那鲁肽的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5:65。
将贝那鲁肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使贝那鲁肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)200μg/kg的贝那鲁肽或添加本发明药物组合物的贝那鲁肽,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,贝那鲁肽经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后,小肠给入的生物利用度约为0.64%。
试验例8本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入索玛鲁肽的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5:65。
将索玛鲁肽与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使索玛鲁肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)200μg/kg的索玛鲁肽或添加本发明药物组合物的索玛鲁肽,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,索玛鲁肽经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后,小肠给入的生物利用度约为0.28%。
试验例9本发明药物组合物可以显著提高小肠给入普兰林肽(Pramlintide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5:65。
将普兰林肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使普兰林肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的普兰林肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg普兰林肽,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,普兰林肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到1.58%。
Claims (10)
1.一种具有降血糖作用的药物组合物,其特征在于该药物组合物含有:GLP-1受体激动剂、促小肠吸收药物组合物制备而成,其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成。
2.根据权利要求1所述的一种具有降血糖作用的药物组合物,其特征在于药物组合物制备成口服制剂。
3.根据权利要求1所述的一种具有降血糖作用的药物组合物,其中GLP-1受体激动剂包括:埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽、阿必鲁肽。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物,该促小肠吸收药物组合物用于保障GLP-1受体激动剂在小肠吸收。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物,该促小肠吸收药物组合物用于促进GLP-1受体激动剂在小肠内吸收。
6.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物,其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80。
7.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有降血糖作用的药物组合物,其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860。
8.一种具有降血糖作用的口服制剂,其特征在于:该口服制剂是由GLP-1受体激动剂、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠制备而成。
9.根据权利要求8所述的一种具有降血糖作用的口服制剂,其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80。
10.根据权利要求8所述的一种具有降血糖作用的口服制剂,其中GLP-1受体激动剂与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911287467.8A CN113509544B (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种具有降血糖作用的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911287467.8A CN113509544B (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种具有降血糖作用的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113509544A true CN113509544A (zh) | 2021-10-19 |
CN113509544B CN113509544B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=78060122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911287467.8A Active CN113509544B (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种具有降血糖作用的药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113509544B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106794252A (zh) * | 2014-10-07 | 2017-05-31 | 塞浦路迈德有限责任公司 | 用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂 |
CN112057629A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 苏州兰鼎生物制药有限公司 | 一种药物组合物 |
-
2019
- 2019-12-14 CN CN201911287467.8A patent/CN113509544B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106794252A (zh) * | 2014-10-07 | 2017-05-31 | 塞浦路迈德有限责任公司 | 用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂 |
CN112057629A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 苏州兰鼎生物制药有限公司 | 一种药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
刘利等: "胰岛素口服给药途径的研究进展", 《现代食品与食品杂志》 * |
金朝辉等: "口服吸收促进剂研究进展概述", 《华西医学》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113509544B (zh) | 2024-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5658619B2 (ja) | 経口インスリン治療及びプロトコール | |
RU2623023C2 (ru) | Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2 | |
WO2020248742A1 (zh) | 一种组合物 | |
EP1592438B1 (en) | Night-time oral insulin therapy | |
WO2020248741A1 (zh) | 一种具有降血糖作用的药物组合物 | |
RU2694527C1 (ru) | Комбинация для регенеративной терапии больных сахарным диабетом 1 типа | |
WO2022268174A1 (zh) | Mazdutide的应用 | |
CN113509544B (zh) | 一种具有降血糖作用的药物组合物 | |
CN112057607A (zh) | 一种胰高血糖素样肽-2或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138148B (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112972691B (zh) | 一种胰岛素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112972656B (zh) | 一种胰高血糖素样肽-2或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138168B (zh) | 一种胰岛素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112972650B (zh) | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138167A (zh) | 一种特立帕肽或阿巴洛肽的口服药物组合物 | |
CN112138141B (zh) | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138147B (zh) | 一种胸腺法新或胸腺五肽的口服药物组合物 | |
CN112972658B (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
US20220249619A1 (en) | High concentration insulin formulation | |
JP2006519881A (ja) | 経口インスリン治療及びプロトコール | |
CN113058039A (zh) | 一种胸腺法新或胸腺五肽的口服药物组合物 | |
CN112972692A (zh) | 一种促进肠吸收的药物组合物 | |
CN112972659A (zh) | 一种特立帕肽或阿巴洛肽的口服药物组合物 | |
TW202140061A (zh) | 用於治療2型糖尿病中的慢性腎病和糖尿病性腎病的升糖素及glp-1協同促效劑 | |
Sirinek et al. | Cholecystokinin and gastric inhibitory polypeptide not glucagonotropic in dogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |