CN103007254A - 胰高血糖素样肽-1在制备1型糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了胰高血糖素样肽-1在1型糖尿病药物中的应用。本发明的优点在于：对已知物质GLP-1开辟了新用途，开拓了一个新的应用领域。本发明可以延缓糖尿病的发展进程，增高胰岛素含量，促进胰岛β-细胞修复增殖，增加胰岛β-细胞体积，下调自身免疫反应；GLP-1增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌（也是葡萄糖依赖的），抑制胃排空，降低食欲，增加饱足感；GLP-1能增强葡萄糖的生物合成从而增加细胞内胰岛素储备；诱导胰岛β-细胞再生、增殖，抑制胰岛β-细胞凋亡。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及胰高血糖素样肽-1在1型糖尿病药物中的应用。
背景技术
肠促胰岛素，是一组胃肠激素，主要由GLP-1（glucagon-like peptide-1胰高血糖素样肽-1）和GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）组成。由于与静脉注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，因而作为肠降血糖作用的效应物，GLP-1及GIP其作用得以显现。2型糖尿病患者存在不同程度的GLP-1水平的减低，人为地提高体内GLP-1水平，包括注射用GLP-1受体激动剂和口服GLP-1降解酶DPP-IV抑制剂，可以很好的促进胰岛素分泌并促进血糖稳态维持，从而达到治疗糖尿病的目的。
1型糖尿病的最佳治疗措施就是终止针对胰岛β-细胞破坏的自身免疫反应及通过胰岛β-细胞再生，抑制细胞凋亡以提高β-细胞数量，保存并提高自身胰岛素分泌功能。免疫抑制剂在干预和治疗初发1型糖尿病的临床研究中发现其有保护残存β-细胞功能作用，但其毒性效应使其在临床广泛应用受到限制。另有研究利用烟酰胺和肠外胰岛素来治疗1型糖尿病，但均未能终止1型糖尿病疾病的进展。
迄今为止，鲜有报道关于肠促胰岛素制剂在1型糖尿病的使用，尤其是长期临床治疗观察。大多数争议在于肠促胰岛素制剂在1型糖尿病人群中无作用，学者们认为肠促胰岛素无法逆转免疫介导的β-细胞损害。然而，至少在动物模型中，这类制剂可以保留β-细胞完整性和功能。如果人体内研究可以证实这一点的话，那么对于临床前期或是早期1型糖尿病患者，将值得考虑使用这类药物。
1型糖尿病是患者体内胰岛β-细胞被广泛破坏，致使患者出现胰岛素绝对缺乏而出现的一种疾病。目前对1型糖尿病的发病机制的认识，认为T细胞介导的自身免疫损伤同时B淋巴细胞对易感人群胰岛β-细胞产生抗体。正常人体的血糖耐量控制需要由一定数目的胰岛β-细胞分泌足够的胰岛素来实现。当胰岛β-细胞存留数目已低于一定阈值，1型糖尿病患者则出现临床症状。临床研究发现，这些初发临床表现的1型糖尿病患者相对于正常人，这些患者体内仍有20％-30％胰岛素分泌量，这提示1型糖尿病患者体内有潜在可扩增的胰岛β-细胞体积。1型糖尿病患者在使用胰岛素治疗同时控制血糖后，残存β-细胞功能提升，此现象称为“蜜月期”，此时有10％-20％患者可以在停用胰岛素情况下控制血糖。然而，疾病并没有停止进展，β-细胞继续遭受破坏。1型糖尿病患者在患病5年后，残存胰岛β-细胞功能下降至15％，同时C肽峰值下降至正常人群的5％-10％。残存胰岛素分泌对于1型糖尿病患者非常重要，因为不仅仅可以减少外源性胰岛素用量，同时对于血糖控制相较于没有残存胰岛素分泌功能的患者为佳。美国DCCT（糖尿病控制与并发症试验）的析因分析提示对于胰岛β-细胞功能存留有助的治疗并可以减少糖尿病并发症。
基于以上认识，1型糖尿病胰岛β-细胞数目及功能的存留对于这些患者的治疗及远期并发症的防治有积极的意义。那么，任何一种可以保留残存胰岛β-细胞数目及功能、扩增胰岛β-细胞数量的治疗手段将有应用前景。
发明内容
本发明的目的在目前对GLP-1和1型糖尿病的相关认识的基础上，提供一种GLP-1药物在制备治疗1型糖尿病上的应用。
本发明涉及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在1型糖尿病药物中的应用。
GLP-1是进食后食物刺激小肠粘膜内分泌L细胞分泌的一种激素，是肠促胰岛素的一种。内源性GLP-1分泌后很快被降解酶DPP-IV降解，因此在人体血浆中其半衰期只有1-2分钟。GLP-1与胰岛β-细胞的GLP-1受体（GLP-1R）结合产生生物学作用。
本发明具有以下优点：（1）调节血糖及控制体重。GLP-1增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌（也是葡萄糖依赖的），抑制胃排空，降低食欲，增加饱足感。肠促胰岛素在餐后胰岛素分泌反应中其效应占到70％。（2）GLP-1能增强葡萄糖的生物合成从而增加细胞内胰岛素储备。通过抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰岛素与胰高血糖素的比值符合生理稳态。（3）诱导胰岛β-细胞再生、增殖，抑制胰岛β-细胞凋亡。在非自身免疫性糖尿病的体外研究和动物模型提示肠促胰岛素有扩大胰岛β-细胞体积的潜力，可能的机制包括增加核心转录因子的表达、刺激胰岛再生和胰岛β-细胞增殖、促进胰岛β-前体细胞分化、抑制胰岛β-细胞凋亡。在1型和2型糖尿病动物模型中均发现使用GLP-1治疗后，糖尿病的进展减缓，胰岛素含量增高，促进胰岛β-细胞修复。（4）GLP-1可以抑制肝糖输出和促进外周组织葡萄糖的作用，以增加胰岛素敏感性，且该作用不依赖对胰岛素和胰高血糖素的分泌调节。
具体实施方式
实施例：GLP-1制剂在治疗1型糖尿病患者的应用
（1）控制空腹血糖。1型糖尿病患者持续注射GLP-1（1.2pmol/kg/min）达到血药浓度，可以使空腹高糖水平由13.4mmol/L降至10mmol/L，同时胰高血糖素浓度下降接近50％，胰岛素水平只有轻度升高。（这一组患者在实验前的前一天晚上将中效胰岛素剂量减50％以制造空腹血糖升高的高糖血症）。另一组患者是规范胰岛素治疗且没有空腹高糖水平，注射GLP-1既不影响胰高血糖素浓度也不影响胰岛素浓度，且血糖水平维持在平时8mmol/L水平。
（2）控制餐后血糖。在蜜月期和初发1型糖尿病患者对进食仍有显著的胰岛素反应，这可能和餐后完整的肠胰岛轴调节血糖有关。对一组C肽阳性患者试验中，在餐后不使用胰岛素情况下注射GLP-1(1.2pmol/kg/min)可以使血糖降至正常平时水平。研究人员提出这可能和延缓胃排空和抑制餐后血糖水平有关。另一组C肽阴性患者试验中，同样提示GLP-1对餐后血糖调节作用在于其抑制胃排空及降低以高血糖素水平。
（3）改善胰岛素抵抗。1型糖尿病患者，发病初期胰岛素敏感性降低，但随着血糖的控制敏感性趋向正常，但葡萄糖效力受损（指葡萄糖每秒抑制肝脏葡萄糖输出和增加葡萄糖摄取）。Gutniak和他组员发注射GLP-1可以增加葡萄糖的利用。同时，其他研究小组也发现使用GLP-1治疗，胰岛素敏感性增加。但目前所观察到胰岛素敏感性增加是和GLP-1治疗有关还是因为体重减轻、血糖降低、胰高血糖素水平降低、摄食减少导致代谢改变相关。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (1)
1.胰高血糖素样肽-1在制备1型糖尿病药物中的应用。
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2012
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