ES2957268T3 - Una combinación de sustancias para su uso en la terapia regenerativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 - Google Patents
Una combinación de sustancias para su uso en la terapia regenerativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 Download PDFInfo
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Abstract
Esta invención se aplica al campo de la medicina, concretamente a la endocrinología, y puede usarse para tratar la diabetes tipo 1. La invención propone una combinación que contiene un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), un inhibidor de la bomba de protones (PPI) y ácido gamma-aminobutírico o un agonista del receptor del ácido gamma-aminobutírico. Esta combinación y dosificación únicas de medicamentos conduce a la regeneración (recuperación) de las células β del páncreas, que se presenta mediante una reducción dramática de los requerimientos de insulina hasta la interrupción total de la insulina en algunas personas y está destinada al tratamiento de la diabetes tipo 1. mellitus. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Una combinación de sustancias para su uso en la terapia regenerativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1
Campo de la invención
Esta invención se refiere al campo de la medicina, concretamente a la endocrinología, y puede usarse para tratar la diabetes tipo 1.
Antecedentes de la técnica
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1, diabetes insulinodependiente, diabetes juvenil) es una enfermedad autoinmune del páncreas endocrino. Su principal signo diagnóstico es la hiperglucemia crónica (niveles altos de azúcar en sangre), la poliuria (micción frecuente) y, como resultado directo: sed, pérdida de peso, exceso o disminución del apetito; fatiga general grave del cuerpo. Además, una manifestación prolongada de la enfermedad y la ausencia de un diagnóstico pueden provocar la intoxicación del cuerpo por los subproductos de la descomposición de las grasas, que a menudo se expresan como la producción corporal de acetona y el olor específico que proviene de la piel o la boca.
Hasta 1921, cuando se descubrió el tratamiento con insulina, esta enfermedad se consideraba mortal. Los pacientes morían de malnutrición y coma como consecuencia de la cetoacidosis (acidificación de la sangre y producción de acetona).
En el centro del mecanismo patogénico del desarrollo de la diabetes tipo 1 está la producción insuficiente de insulina por parte de las células endocrinas (células p de los islotes de Langerhans en el páncreas). La diabetes tipo 1 constituye entre el 5 y el 10 % de todos los casos de diabetes, es más probable que aparezca en la infancia o la adolescencia y puede ser hereditaria. De los aproximadamente 400 000000 de pacientes diabéticos que viven en el mundo en la actualidad, hasta 40000000 son pacientes con DM1.
Este tipo de diabetes se caracteriza por una manifestación temprana de síntomas que progresan rápidamente con el tiempo.
Debido a la deficiencia de insulina, los tejidos insulinodependientes (hígado, grasa y músculo) pierden la capacidad de absorber la glucosa presente en la sangre y, como resultado, el nivel de glucemia aumenta (hiperglucemia), lo que constituye el principal signo diagnóstico de la diabetes mellitus. La deficiencia de insulina en el tejido adiposo provoca la descomposición de la grasa, lo que lleva a un aumento de la concentración de Ácidos Grasos Libres (FFA, por sus siglas en inglés) en la sangre, mientras que en el tejido muscular lleva a la desintegración de proteínas, lo que provoca un aumento de los niveles de aminoácidos en el torrente sanguíneo. El hígado transforma los sustratos del catabolismo de las grasas y las proteínas en cuerpos cetónicos; luego, los tejidos independientes de la insulina (principalmente el cerebro) utilizan estas cetonas para mantener un equilibrio energético en un contexto de deficiencia de insulina.
Se desconoce la causa exacta de la enfermedad. En todo el mundo, se considera una enfermedad totalmente incurable e incapacitante.
Hay seis etapas de desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1):
- Predisposición genética a la diabetes, asociada al sistema HLA.
- Punto de partida hipotético: daño de las células p por diversos factores diabetógenos y por la estimulación de procesos inmunitarios. Los pacientes ya tienen anticuerpos contra las células de los islotes en títulos pequeños, pero la secreción de insulina aún no parece verse afectada.
- Insulitis autoinmune activa: inflamación de la parte endocrina del páncreas. El título de anticuerpo es alto, el número de células p disminuye y la secreción de insulina también disminuye.
- Disminución de la secreción de insulina. En situaciones estresantes, es posible identificar una intolerancia a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) en el paciente, así como una intolerancia a la glucosa en ayunas (IFG, por sus siglas en inglés).
- Manifestación clínica de la diabetes, incluido un posible episodio de la «fase de luna de miel». La secreción de insulina se reduce marcadamente, ya que más del 90 % de las células p han muerto.
- Destrucción completa de las células p, cese total de la secreción de insulina.
El tratamiento de la diabetes tipo 1 implica inyecciones de insulina de por vida. Sin este tratamiento, la enfermedad progresa rápidamente y provoca complicaciones graves, tales como la miocardiopatía diabética, el accidente cerebrovascular, la insuficiencia renal, la retinopatía diabética, las úlceras del pie diabético, la cetoacidosis y el coma diabético, todo lo cual puede provocar discapacidad o tener como resultado la muerte del paciente.
Sin embargo, una ingesta constante de insulina a menudo puede provocar una sobredosis de insulina, lo que puede dar lugar a varias complicaciones. El riesgo de hipoglucemia, que contribuye al desarrollo de la aterosclerosis y la hipertensión arterial, es particularmente alto. Por lo tanto, los métodos modernos de tratamiento de la diabetes tipo 1 tienen como objetivo encontrar nuevos fármacos que puedan salvar al paciente de la administración diaria de insulina preservando las células p e incluso regenerando la reserva de células p.
Se conocen los inhibidores de la bomba de protones (documentos US4786505, EP2201952). El inhibidor de la bomba de protones se administra por vía oral en una dosis diaria de 10 a 40 mg, dependiendo del peso corporal. Los inhibidores de la bomba de protones se pueden seleccionar, por ejemplo, entre omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol y esomeprazol.
Se conoce el ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), así como otros agonistas del receptor del ácido gamma-aminobutírico.
El fármaco Sitagliptina (Januvia) se ha registrado en muchos países del mundo. La Sitagliptina puede servir de representante clásico de una familia de inhibidores de la DPP-4. La Sitagliptina aumenta la concentración de dos hormonas conocidas de la familia de las incretinas: GLP-1 y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés). Las hormonas de la familia de las incretinas se secretan en el intestino durante el día, y los niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. Las incretinas son parte del sistema fisiológico interno de regulación de la homeostasis de la glucosa. A niveles normales o elevados de glucemia, las hormonas de la familia de las incretinas promueven un aumento de la síntesis de insulina, así como su secreción por las células beta del páncreas, debido a los mecanismos de señalización intracelular asociados al AMP cíclico. Un estudio preliminar doble ciego, aleatorizado, cruzado, de 8 semanas de duración en pacientes adultos con diabetes tipo 1 mostró que el fármaco había reducido significativamente los niveles de glucemia a pesar de una reducción de la dosis total y la dosis en la comida de insulina (DiabetMed. 28 de octubre de 2011 (10): 1176-81 Effect of Sitagliptin on glucose control in an adult patient with Type 1 diabetes: a pilot, double-blind, randomized, crossover trial Ellis SL, Moser EG, Snell-Bergeon JK, Rodionova AS, Hazenfield RM, Garg SK.). Actualmente se está considerando la introducción de este fármaco en la práctica clínica del tratamiento de la diabetes tipo 1.
Además, se ha intentado crear medicaciones combinadas a base de Sitagliptina y otros inhibidores de la DPP-4 para el tratamiento de la diabetes, teniendo en cuenta el hecho de que la deficiencia de insulina en el cuerpo se desarrolla debido a su insuficiente secreción por parte de las células p de los islotes de Langerhans en el páncreas.
En particular, en un artículo de Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A. Combination therapy with Sitagliptin and lansoprazole in patients with recent-onset type 1 diabetes (REPAIR-T1D): 12-month results of a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. // Lancet Diabetes Endocrinol. 2 de septiembre de 2014; (9): 710-8, se postula que la Sitagliptina y el lansoprazol mantendrán la función de las células beta en pacientes con diabetes tipo 1. Sin embargo, en el análisis, se observó que no todos los participantes pudieron aumentar sus concentraciones de péptido 1 análogo al glucagón y gastrina.
La solicitud internacional WO2006000567 divulga el uso de un agonista del receptor de GLP-1 y/o un inhibidor de la DPP-4 y un inhibidor de la bomba de protones, tal como omeprazol o esomeprazol, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Esta combinación no permite una reducción significativa de la dosis de insulina.
La patente de EE.UU. nro. 9463174 divulga un método para tratar la diabetes tipo 1 (T1D, por sus siglas en inglés), que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y una cantidad eficaz de un inhibidor de la DPP-4, por ejemplo, Sitagliptina, a un paciente con T1D. El GABA y el inhibidor de la DPP-4 se usan en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas. La dosificación incluye GABA en 0.002 a 2 mg/kg de peso corporal. Esta combinación no conduce a una recuperación significativa de las células beta del páncreas.
Liu Wenjuan et al. divulgan la administración oral combinada de GABA e inhibidor de la DPP-4 para prevenir el daño de las células beta y promover la regeneración de las células beta en ratones (Frontiers in Pharmacology, vol. 8, 20 de junio de 2017).
Divulgación de la invención
El objetivo de esta invención es proporcionar una combinación de sustancias que conduzca a un efecto antihiperglucémico duradero, que sea segura y que tenga un perfil de efectos colaterales favorable.
Este objetivo se consigue mediante el uso de una combinación que consiste en un inhibidor de la dipeptipidipeptidasa-4 (DPP-4), un inhibidor de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés) y ácido gamma-aminobutírico o un agonista del receptor del ácido gamma-aminobutírico, tal como se expone adicionalmente en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Esta combinación única conduce a la regeneración (recuperación) de las células p del páncreas y está destinada al tratamiento de la diabetes tipo 1.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un gráfico de los datos de monitorización continua de la glucosa (MCG) del paciente en el Ejemplo 1, antes de iniciar la terapia triple;
la Figura 2 muestra un gráfico de los datos de monitorización continua de la glucosa (MCG) durante la terapia triple, acompañada de una reducción drástica de la necesidad de insulina, del paciente en el Ejemplo 1; en abril de 2018, su péptido C se hizo detectable;
Figura 3: datos de MCG del paciente en el Ejemplo 2, antes de iniciar el tratamiento;
Figura 4: datos de MCG del paciente en el Ejemplo 2, dos meses de terapia triple y suspensión total de la insulina
Figura 5: datos de MCG del paciente en el Ejemplo 2, ocho meses de terapia triple y suspensión total de la insulina
La administración de la combinación de tres fármacos según la presente invención, tal como se expone en las reivindicaciones adjuntas, se propone para el tratamiento de la diabetes tipo 1 (T1DM). Más particularmente, según la presente invención, los inventores proponen una combinación de sustancias para su uso en la terapia regenerativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, concretamente, para la recuperación de las células p del páncreas.
El primer fármaco de la combinación propuesta pertenece al grupo de los inhibidores de la DPP-4 (DPP4i, por sus siglas en inglés). El inhibidor de la DPP-4 se administra por vía oral en una dosis diaria de 25 a 100 mg, dependiendo del peso corporal. Los ejemplos de fármacos de este grupo, que son adecuados para su uso en la presente invención, son los inhibidores de la DPP-4: alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina. El uso de sitagliptina (Sitagliptina) en particular es preferible en la práctica de esta invención. Estas pueden ser, por ejemplo, píldoras de sitagliptina fabricadas por diversas empresas.
El segundo fármaco de la combinación propuesta pertenece al grupo de los PPI. El inhibidor de la bomba de protones se administra por vía oral en una dosis diaria de 10 a 40 mg, dependiendo del peso corporal. Los inhibidores de la bomba de protones se pueden seleccionar, por ejemplo, entre omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol y esomeprazol. Se prefiere el omeprazol en la práctica de esta invención, por ejemplo, en forma de píldoras o cápsulas.
El tercer fármaco de la combinación propuesta es el ácido gamma-aminobutírico (GABA), así como otros agonistas del receptor del ácido gamma-aminobutírico. El fármaco se administra en una dosis diaria de 125 a 500 mg tres veces al día, dependiendo del peso corporal. Se pueden usar cápsulas de GABA, gelatina o celulosa (documento US5698155) o comprimidos (aminalone). En lugar del GABA, también se pueden usar agonistas del GABA, tales como baclofeno, fenibut, pantogam, y medicamentos antiepilépticos tales como ácido valproico, Depalept, Topamax, carbamazepina y cannabis medicinal.
Las formas orales incluyen cualesquiera formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos, suspensiones de microcápsulas y similares. Las medicaciones se pueden usar solas o en una forma de dosificación única, por ejemplo, en forma de cápsulas.
El resultado técnico de la invención reside en el hecho de que la administración de los fármacos en esta combinación permite una reducción significativa de la necesidad de insulina y, en algunos casos, incluso es posible detener completamente las inyecciones de insulina.
Los fármacos del grupo DPP-4i (por ejemplo, Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina) ayudan a la regeneración de las células p. Esto se debe en particular al hecho de que las medicaciones de la familia DPP-4i son capaces de modular la respuesta inmunitaria limitando la actividad autoinmunitaria, reduciendo el componente inflamatorio (insulitis) y, en última instancia, logrando la regeneración de las células p del páncreas.
Los inhibidores de la DPP-4 (DPP-4i) bloquean la actividad de la enzima DPP-4, lo que conduce a un aumento tanto de la concentración como de la duración de la acción del GLP-1 y el GIP. Se toman por vía oral y proporcionan un nivel fisiológico saludable de incretinas en la sangre.
Una característica de vital importancia del efecto del GLP-1 sobre la función de las células p y a es su naturaleza dependiente de la glucosa. Esto significa que el GLP-1 estimula la secreción de insulina y, por otro lado, suprime la producción de glucagón sólo en condiciones de hiperglucemia. Una vez que la glucosa plasmática desciende a un nivel regular, los efectos anteriores del GLP-1 disminuyen, lo que lo convierte en un mecanismo fisiológico fiable para prevenir el desarrollo de un estado hipoglucémico.
El GABA (Ácido Gamma-AminoButírico) afecta tanto a las células p como a las a, a sus funciones y a la viabilidad del páncreas en su conjunto. Esta sustancia es muy utilizada como complemento alimenticio. En las células a, el GABA induce la hiperpolarización de la membrana y suprime el glucagón, mientras que en las células p induce la despolarización de la membrana y aumenta la secreción de insulina. Además, el GABA tiene un efecto positivo multidireccional en las células p, que incluye la estimulación de la proliferación celular y la antiapoptosis, lo que lo convierte en una opción atractiva para el tratamiento complejo de la diabetes.
Los inhibidores de la bomba de protones inhiben la Na+/K+-ATPasa (bomba de protones) en la membrana apical de las células parietales de la mucosa gástrica y aseguran el logro de la remisión clínica y endoscópica en todas las enfermedades dependientes de ácidos, incluidas las que requieren una terapia prolongada o continua. Durante un período prolongado a lo largo del día, mantienen los valores de pH en el estómago dentro de los límites favorables para la curación de las úlceras estomacales o duodenales. El efecto general de la acción farmacológica de los fármacos de este grupo es el aumento de la gastrina en la sangre y el tejido pancreático. La gastrina es un estimulante natural para la recuperación (regeneración) de las células pancreáticas.
A la luz de lo anterior, el uso de la terapia triple (DPP-4i GABA PPi) parece prometedor para mantener la función pancreática y controlar la diabetes tipo 1 en pacientes humanos.
La combinación triple mencionada anteriormente mostró resultados inesperadamente buenos. La posibilidad de llevar a cabo la invención puede ilustrarse mediante los siguientes ejemplos que se presentan a continuación.
Ejemplo 1
Un paciente de 82 años, con 35 años de diabetes tipo 1. Durante los últimos diez años, ha estado tomando 30 unidades de insulina Lantus al día y 10 unidades de Apidra al día con cada comida. Glucophage 850 mg/día. Análisis: retinopatía, IMC = 27, hipoglucemia nocturna frecuente, hipotiroidismo, HbAlc = 10.5 %;A/GAD (anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa) = 3.8 (casi cuatro veces más); péptido C indetectable.
Los resultados del estudio de MCG se muestran en la Figura 1. Se recetó al paciente una combinación administrada por vía oral de acuerdo con la invención. La combinación incluía 25 mg de sitagliptina al día, 20 mg de omeprazol al día y 400 mg de GABA tres veces al día. La Figura 2 muestra los cambios durante el tratamiento. La necesidad de insulina del paciente se reduce a 24.3 unidades por día. El 7 % del tiempo, el paciente se encuentra en estado hipoglucémico: glucemia por debajo de 70 mg/dL, hemoglobina glucosilada-HbAlC = 6.6 %.
Ejemplo 2
Paciente de 19.5 años, diagnosticado con diabetes tipo 1 desde septiembre de 2015. Antes de su ingreso en la clínica, había sido tratado con insulina Lantus (glargina) 26 unidades por la mañana y con insulina Actrapid tres veces al día durante las comidas: 16-14-12 unidades. Análisis: anamnesis sin complicaciones, cetoacidosis, HbAlc = 12.8 %. Los resultados del estudio de MCG se muestran en la Figura 3.
Se recetó al paciente una combinación administrada por vía oral de acuerdo con la invención. La combinación incluía 50 mg de sitagliptina al día, 10 mg de pantoprazol al día y 300 mg de GABA tres veces al día. La Figura 4 y la Figura 5 demuestran la ausencia de la necesidad de insulina. HbAlc = 5.1 %. El paciente no necesitó insulina durante casi 1.5 años.
Un total de 46 personas participaron en la investigación. Más del 50 % de los pacientes pudieron reducir significativamente sus dosis de insulina, y cinco pacientes suspendieron completamente las inyecciones de insulina durante un período prolongado (meses e incluso años). Además, los datos demuestran que el páncreas ha regenerado su función. Los pacientes de esta categoría pueden ser muy diferentes. En particular, como se puede ver en el Ejemplo 1, incluso las formas graves de diabetes en pacientes de edad avanzada son sensibles al tratamiento. La combinación se puede utilizar incluso en niños.
Estos estudios realizados en humanos demuestran no sólo unos resultados sorprendentemente buenos, sino también la toxicidad inesperadamente baja de esta terapia, prácticamente sin efectos colaterales.
Por lo tanto, se han obtenido de hecho resultados significativos. Es decir, esta invención no sólo conduce a una disminución sustancial de la necesidad de inyecciones de insulina, lo que en sí mismo es sobresaliente y demuestra la restauración y regeneración de la función pancreática, sino que también permite la posibilidad de una suspensión completa de la insulina a largo plazo, aunque se crea universalmente que la diabetes tipo 1 (T1D) es una enfermedad irreversible.
Claims (2)
1. Una combinación administrada por vía oral para su uso en terapia regenerativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, concretamente para la recuperación de las células p del páncreas, caracterizada por que consiste en: una medicación que pertenece al grupo de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP-4) y que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor de la DPP-4, que constituye de 25 a 100 mg/día; una medicación del grupo de los inhibidores de la bomba de protones (PPI) que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de PPI, que comprende de 10 a 40 mg/día; y una dosis diaria terapéuticamente eficaz de preparación de ácido gammaaminobutírico (GABA) o agonista de receptor de ácido gamma-aminobutírico de 375 a 1500 mg/día.
2. Una combinación para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que la medicación del grupo inhibidor de la DPP-4 es sitagliptina, siendo omeprazol la medicación del grupo de los PPI.
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