CN113480669A - 一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于交联羧甲纤维素钠制备领域，具体涉及一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法。该方法以羧甲基纤维素钠为原料,乙醇水混合体系为反应体系中，将羧甲纤维素钠酸化处理后形成的羧基与羟基在高浓硫酸催化下发生酯化反应,再经过中和、不同比例的乙醇‑水体系处理、干燥、粉筛过筛，最终制得低松密度的交联羧甲纤维素钠。本发明的优点：通过控制中和洗涤溶剂体系浓度和干燥的方式，合成的交联羧甲纤维素钠松密度小，且稳定，赋予其更好的可压性；中和过程和除杂过程在低浓度的乙醇‑水体系中进行下，可大幅减少洗涤溶剂用量。

Description

一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法
技术领域
本发明属于交联羧甲纤维素钠制备领域，具体涉及一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法。
背景技术
交联羧甲纤维素钠是一种天然高分子化合物改性的纤维素衍生物。由于其具有毛细管作用和吸水溶胀作用，可作为崩解剂，提高药物的崩解与溶出，在口服固体制剂中广泛应用，如片剂、胶囊和颗粒剂，其适合粉末直接压片工艺和湿法制粒压片工艺。
目前，制备交联羧甲纤维素钠的常用方法有：羧甲基纤维素钠在高温下进行自交联；羧甲基纤维素钠在交联剂的作用下进行交联；以木浆为原料碱化醚化得到羧甲基纤维素钠后再交联剂作用下进行交联等。这些方法虽然能够制备出交联羧甲纤维素钠，但缺点很明显：高温、反应时间长，需要外加交联剂或需大量的溶剂洗涤除去中和产生的盐杂质。并且这些方法制备出的均忽略对交联羧甲纤维素钠松密度控制，且均比较大，导致交联羧甲纤维素钠作为超级崩解剂在处方中应用时，较交联聚维酮、低取代羟丙纤维素等其他常用崩解可压性差。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种低松密度羧甲纤维素钠的制备方法。为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法，制备方法如下：
(1)将100g羧甲基纤维素钠加入1000g乙醇-水混合体系中，搅拌使其分散均匀；
(2)高浓硫酸作为酸化剂和催化剂缓慢加入到步骤(1)所述混合体系内，在60-70℃下搅拌反应5-8h，得到交联羧甲纤维素钠混悬液；
(3)将步骤(2)所述交联羧甲纤维素钠混悬液降温至50℃以下进行抽滤，将抽滤后的交联羧甲纤维素钠加入1000g乙醇-水混合体系中，缓慢加入饱和乙酸钠溶液，将pH调节至接近中性，在45-65℃反应洗涤1h；
(4)抽滤步骤(3)所得到的交联羧甲纤维素钠混悬液，抽滤所得滤饼加入洗涤溶剂中，洗涤1h，然后再进行抽滤并重复洗涤一次；
(5)将步骤(4)所得滤饼干燥3-4h，粉碎过200目药筛，即得交联羧甲纤维素钠粉末，其松密度＜0.300g/ml。
优选的，步骤(1)中所述乙醇-水混合体系中乙醇质量分数为50％-95％。
优选的，步骤(2)中所述的反应体系内硫酸浓度为0.15-0.30mol/L。
优选的，步骤(3)中所述的中和所用乙醇-水混合体系中乙醇质量分数为0％-40％。
优选的，步骤(4)中所述的洗涤溶剂为质量分数70-95％的乙醇。
优选的，步骤(5)中所述的干燥方式为流化床干燥，干燥物料温度控制在80-95℃。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下显著效果：
本发明工艺稳定可靠，制备的交联羧甲纤维素钠松密度小，性质稳定，可压性强，各项指标均能满足2020版药典要求；本发明不添加交联剂，解决了交联剂残留问题；另外大幅降低洗涤工艺中有机溶剂的用量，所制备的交联羧甲纤维素钠中水中可溶物更低。
具体实施方式
实施例1
一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法，制备方法如下：
(1)将100g羧甲基纤维素钠加入1000g乙醇-水混合体系中，搅拌使其分散均匀；
(2)高浓硫酸作为酸化剂和催化剂缓慢加入到步骤(1)所述混合体系内，在60-70℃下搅拌反应5-8h，得到交联羧甲纤维素钠混悬液；
(3)将步骤(2)所述交联羧甲纤维素钠混悬液降温至50℃以下进行抽滤，将抽滤后的交联羧甲纤维素钠加入1000g乙醇-水混合体系中，缓慢加入饱和乙酸钠溶液，将pH调节至接近中性，在45-65℃反应洗涤1h；
(4)抽滤步骤(3)所得到的交联羧甲纤维素钠混悬液，抽滤所得滤饼加入洗涤溶剂中，洗涤1h，然后再进行抽滤并重复洗涤一次；
(5)将步骤(4)所得滤饼干燥3-4h，粉碎过200目药筛，即得交联羧甲纤维素钠粉末，其松密度＜0.300g/ml。
步骤(1)中所述乙醇-水混合体系中乙醇质量分数为50％-95％。
步骤(2)中所述的反应体系内硫酸浓度为0.15-0.30mol/L。
步骤(3)中所述的中和所用乙醇-水混合体系中乙醇质量分数为0％-40％。
步骤(4)中所述的洗涤溶剂为质量分数70-95％的乙醇。
步骤(5)中所述的干燥方式为流化床干燥，干燥物料温度控制在80-95℃。
实施例2
一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法，制备方法如下：
(1)在装有搅拌和温度计的2000ml圆底烧瓶中，加入质量分数90％的乙醇1000g，开启搅拌，然后向其中加入羧甲基纤维素钠100g，搅拌使分散均匀；
(2)在羧甲基纤维素钠分散液中加入质量分数98％的浓硫酸15g，然后升温至65℃，反应6h，得到交联羧甲纤维素钠混悬液；
(3)降温至50℃以下，抽滤，将抽滤后的交联羧甲纤维素钠加入1000g20％乙醇-水混合体系中，搅拌均匀后加入饱和乙酸钠溶液48g，pH＝5.5，65℃反应1h。
(4)抽滤上述所得交联羧甲纤维素钠混悬液，滤饼加入1000g70％乙醇中洗涤1h，抽滤。
(5)将上述抽滤所得滤饼加入1000g70％乙醇中，洗涤1h，抽滤。
(6)采用流化床干燥，在85℃下干燥3h，粉碎过200目药筛，即得交联羧甲纤维素钠粉末，其松密度：0.286g/ml。
松密度检测方法：取100ml洁净干燥量筒，略倾斜，将称取Mg样品轻轻倒入量筒内，用长柄勺轻轻抹平表面(注意不要压紧样品)，读取体积(V0)，按公式M/V0计算松密度。重复测定三次，取平均值。
本发明以羧甲基纤维素钠为原料，在乙醇-水混合体系中进行反应，有利于硫酸的电离，确保羧甲基纤维素钠能够完全酸化，得到交联羧甲纤维素钠酯键交联在分子链间分布更均匀，保证产品具有更好的均一性；同时该方法不外加交联剂，反应条件温和，操作起来更简单安全，也不用考虑活性物质交联剂的残留对药物活性的影响；中和过程和除杂过程在低浓度的乙醇-水体系中进行下，而不是传统工艺的用碱化醇溶液中和后再用大量的醇洗涤，可大幅减少洗涤溶剂用量，有利于环保减排，节能降耗；通过控制中和洗涤溶剂体系浓度和干燥的方式，制备出的交联羧甲纤维素钠松密度低，可压性更强。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种低松密度交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
(1)将100g羧甲基纤维素钠加入1000g乙醇-水混合体系中，搅拌使其分散均匀；
(2)高浓硫酸作为酸化剂和催化剂缓慢加入到步骤(1)所述混合体系内，在60-70℃下搅拌反应5-8h，得到交联羧甲纤维素钠混悬液；
(3)将步骤(2)所述交联羧甲纤维素钠混悬液降温至50℃以下进行抽滤，将抽滤后的交联羧甲纤维素钠加入1000g乙醇-水混合体系中，缓慢加入饱和乙酸钠溶液，将pH调节至接近中性，在45-65℃反应洗涤1h；
(4)抽滤步骤(3)所得到的交联羧甲纤维素钠混悬液，抽滤所得滤饼加入洗涤溶剂中，洗涤1h，然后再进行抽滤并重复洗涤一次；
(5)将步骤(4)所得滤饼干燥3-4h，粉碎过200目药筛，即得交联羧甲纤维素钠粉末，其松密度＜0.300g/ml。
2.根据权利要求1所述的交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙醇-水混合体系中乙醇质量分数为50％-95％。
3.根据权利要求1所述的交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的反应体系内硫酸浓度为0.15-0.30mol/L。
4.根据权利要求1所述的交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的中和所用乙醇-水混合体系中乙醇质量分数为0％-40％。
5.根据权利要求1所述的交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的洗涤溶剂为质量分数70-95％的乙醇。
6.根据权利要求1所述的交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述的干燥方式为流化床干燥，干燥物料温度控制在80-95℃。
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