CN103059321B - 一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法。它是将取代度在0.65~0.80的羧甲基纤维素钠的分散液先用碱性催化剂调节体系pH值为10-14，持续搅拌至体系分散均匀，然后边搅拌边加入环氧氯丙烷的乙醇溶液作为交联剂，其中：按质量计所述环氧氯丙烷的乙醇溶液中环氧氯丙烷的质量为羧甲基纤维素钠质量的6%-40%，10℃-60℃搅拌反应2h-12h，反应结束后加酸中和，过滤洗涤干燥，粉碎过筛得各项理化性质皆满足2010版中国药典二部的交联羧甲基纤维素钠。其反应条件温和，交联度可控；反应溶剂温和，反应后无有机溶剂残留；在碱性条件下进行交联反应，可避免羧甲基纤维素钠的水解。

Description

一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法

技术领域

本发明属化工合成领域，具体涉及一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法。

背景技术

羧甲基纤维素钠由德国于1918年首先制得，并于1921年获准专利而见诸于世。与羧甲基纤维素钠相比，交联羧甲基纤维素钠遇水能迅速膨胀，具有良好的崩解效果，可使药物快速崩解与溶出。它与交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素合称为四大超级崩解剂。

目前制备交联羧甲基纤维素钠的方法一般有两种：一种是将羧甲基纤维素钠在高温下或溶于一定的溶剂中进行自交联；另一种是将羧甲基纤维素钠分散于溶剂中后，在交联剂的作用下进行交联。

美国专利3723413公开了一种自交联制备交联羧甲基纤维素钠的方法。将羧甲基纤维素钠固体在100℃下加热除去纤维素吸附的水分和乙醇，然后升温至120℃-195℃下进行自交联反应。美国专利4200736公开了一种在加热中通入一定流速的二氧化碳气体作为催化剂，在120℃-190℃下进行自交联反应。这种采用自交联的方法无需添加交联剂，但反应温度高，对加热方式和设备要求高，且交联度不易控制。

中国专利CN101914212A公开了一种溶剂法由羧甲基纤维素钠制备药用辅料交联羧甲基纤维素钠的方法，即在硫酸水溶液催化下于含水有机溶剂中进行自交联反应，所用的溶剂为二氧六环，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。这些残留的有机溶剂在用作药用辅料时存在着安全隐患。且二甲基亚砜在酸存在时加热会产生少量的甲基硫醇、甲醛、二甲基硫、甲磺酸等化合物，也存在一定的安全风险。此外，在酸性条件下进行交联反应，容易造成羧甲基纤维素钠的水解。

美国专利3072635公开了采用醛类如甲醛、乙二醛类作为交联剂的交联方法，这类方法主要是用于交联非离子型纤维素醚，但对离子型纤维素醚的效果不理想。且交联产物含有游离醛，存在潜在安全风险。

专利CN101475696A和专利CN102093579A公开了一种特高粘度的交联羧甲基纤维素钠的制备方法，环氧氯丙烷交联剂的用量分别为0.1wt%~1.0wt%和0.2wt%-1.2wt%，得到的是一种特高粘度的交联羧甲基纤维素钠溶液。在《羧甲基纤维素的环氧氯丙烷交联改性研究》（邵自强；《纤维素科学与技术》，2007年第2期）提出了用环氧氯丙烷对羧甲基纤维素的交联改性，其主要研究目的是为了获得取代基分布均匀、粘度、透光度较好的交联羧甲基纤维素钠，具体是以羧甲基纤维素为原料，加入少量交联剂进行微交联，其中交联剂的用量为羧甲基纤维素的4wt%。

一般对于作为药用辅料使用的交联羧甲基纤维素钠而言，其很多理化性质包括水中可溶物、取代度等对交联羧甲基纤维素钠的性能都有着重要的影响，这些理化性质在药典中都有具体要求，比如药典中要求交联羧甲基纤维素钠的水中可溶物（%）≤10.0%，取代度为0.60-0.85。而这些在上述专利或文献报道报道很少。如上述提到的《羧甲基纤维素的环氧氯丙烷交联改性研究》中的两种交联方式中都没有目标产品交联羧甲基纤维素钠的取代度的相关报道。专利CN101475696A及专利CN102093579A中虽然提到了交联羧甲基纤维素钠的取代度，也具体检测了由其制备的目标产品交联羧甲基纤维素钠的取代度，但从其具体数值可看出：其部分产品的取代度甚至达到了0.90以上，不符合药典中药用辅料的要求，且该专利中也没有交联羧甲基纤维素钠取代度调控的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足而提供一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法，其特征在于：它是将取代度在0.65~0.80的羧甲基纤维素钠的分散液先用碱性催化剂调节体系pH值为10-14，持续搅拌至体系分散均匀，然后边搅拌边加入环氧氯丙烷的乙醇溶液作为交联剂，其中：按质量计，所述环氧氯丙烷的乙醇溶液中环氧氯丙烷的质量为羧甲基纤维素钠质量的6%-40%，于10℃-60℃搅拌反应2h-12h，反应结束后加酸中和，过滤洗涤干燥，粉碎过筛得满足2010版中国药典二部的交联羧甲基纤维素钠。

按上述方案，所述羧甲基纤维素钠的分散液是在分散剂中边搅拌边加入羧甲基纤维素钠得到的，所述分散剂为质量分数为55%-90%的乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮的水溶液，所述羧甲基纤维素钠与分散剂的质量比为1:4-1:10。

按上述方案，所述羧甲基纤维素钠的分散液中所使用的分散剂优选为质量分数为55%-90%的乙醇水溶液。

按上述方案，所述的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

按上述方案，所述环氧氯丙烷的乙醇溶液中环氧氯丙烷的质量百分数为5%-40%。

按上述方案，所述中和用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、醋酸或柠檬酸，优选为醋酸。

按上述方案，所述洗涤用溶剂为乙醇水溶液，优选为质量分数为50%-80%的乙醇水溶液。

若采用氢氧化钠作催化剂，反应式如下：

本发明具有以下有益效果：

本发明根据所要制备的交联羧甲基纤维素钠的理化指标要求，并结合本发明的交联体系，通过选用适当取代度的羧甲基纤维素钠，以一定量的环氧氯丙烷作交联剂，则环氧氯丙烷中含有的活泼的环氧基团会在碱性催化剂的作用下开环与羧甲基纤维素钠上的活泼基团于设定的反应温度交联反应一定时间，而最终得到取代度、水中可溶物、沉降体积等理化性质皆满足2010版中国药典二部的交联羧甲基纤维素钠药用辅料；反应条件温和，交联度可控；反应溶剂温和，反应后无有机溶剂残留；在碱性条件下进行交联反应，还可避免羧甲基纤维素钠的水解。

具体实施方式

对比例1：

在装有冷凝管和温度计的250ml圆底烧瓶中加入75wt%的乙醇67g，开启搅拌，缓缓加入取代度为0.80的羧甲基纤维素钠10g，加入完成后，升温至40℃，用20wt%的氢氧化钠溶液将体系的pH值调至13，持续搅拌30min至体系分散均匀，然后边搅拌边滴加质量分数为20%环氧氯丙烷的乙醇溶液2.5g，将温度保持为40℃，搅拌反应5.5h。反应结束后，用36wt%的醋酸中和至中性，抽滤。抽滤产物用75wt%的乙醇洗2次，抽滤，65℃下干燥，粉碎，过筛，即得交联羧甲基纤维素钠粉末。

实施例1：

在装有冷凝管和温度计的250ml圆底烧瓶中加入75wt%的乙醇67g作分散剂，开启搅拌，然后向其中缓缓加入取代度为0.80的羧甲基纤维素钠10g，加入完成后，得羧甲基纤维素钠的乙醇分散液，然后升温至40℃，用20wt%的氢氧化钠溶液将体系的pH值调至13，持续搅拌30min至体系分散均匀，然后边搅拌边滴加质量分数为20%环氧氯丙烷的乙醇溶液5g，将温度保持为40℃，搅拌反应5.5h。反应结束后，用36wt%的醋酸中和至中性，抽滤。抽滤产物用75wt%的乙醇洗2次，抽滤，65℃下干燥，粉碎，过筛，即得交联羧甲基纤维素钠粉末。

实施例2：

在装有冷凝管和温度计的250ml圆底烧瓶中加入75wt%的乙醇67g作分散剂，开启搅拌，然后向其中缓缓加入取代度为0.80的羧甲基纤维素钠10g，加入完成后，得羧甲基纤维素钠的乙醇分散液，然后升温至40℃，用氢氧化钠溶液将体系的pH值调至13，持续搅拌30min至体系分散均匀，然后边搅拌边滴加质量分数为20%环氧氯丙烷的乙醇溶液6g，将温度保持为40℃，搅拌反应5.5h。反应结束后，用醋酸中和至中性，抽滤。抽滤产物用乙醇水溶液洗2次，抽滤，90℃下干燥，粉碎，过筛，即得交联羧甲基纤维素钠粉末。

实施例3，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述分散剂为异丙醇水溶液，其中异丙醇的质量分数为55%，羧甲基纤维素钠的质量与异丙醇水溶液的质量比为1:4；

所述的碱性催化剂为氢氧化钾；

所滴加的质量分数为40%的环氧氯丙烷的乙醇溶液的质量为4g；

所述的洗涤用的乙醇水溶液的质量分数为50%。

实施例4，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述的碱性催化剂为碳酸钠；

所滴加的质量分数为30%的环氧氯丙烷的乙醇溶液的质量为8g；

所述的中和用的酸为硫酸；

所述的洗涤用的乙醇水溶液的质量分数为80%。

实施例5，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述的羧甲基纤维素钠的取代度为0.75；

所述的碱性催化剂为碳酸钾；

所滴加的质量分数为5%的环氧氯丙烷的乙醇溶液的质量为12g；

羧甲基纤维素钠与环氧氯丙烷反应的温度为10℃，pH值为13，反应时间为12h。

实施例6，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所滴加的环氧氯丙烷的质量为羧甲基纤维素钠质量的20%；

羧甲基纤维素钠与环氧氯丙烷反应的温度为50℃，pH值为10，反应时间为10h；

所述的中和用的酸为盐酸。

实施例7，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述分散剂为正丁醇水溶液，其中正丁醇的质量分数为90%，羧甲基纤维素钠的质量与正丁醇水溶液的质量比为1:10；

所滴加的环氧氯丙烷的质量为羧甲基纤维素钠质量的30%；

羧甲基纤维素钠与环氧氯丙烷反应的温度为60℃，pH值为14，反应时间为2h；

所述的中和用的酸为硝酸。

实施例8，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述分散剂为丙酮水溶液，其中丙酮的质量分数为85%，羧甲基纤维素钠的质量与丙酮水溶液的质量比为1:7；

所滴加的环氧氯丙烷的质量为羧甲基纤维素钠质量的40%；

所述的中和用的酸为柠檬酸。

实施例9，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述的羧甲基纤维素钠的取代度为0.65。

实施例10，与实施例1基本相同，但有以下改变：

所述的羧甲基纤维素钠的取代度为0.70。

表1为本发明实施例1-10所得的交联羧甲基纤维素钠的各项理化性质：

表1交联羧甲基纤维素钠的理化性质

理化性质	取代度	水中可溶物（%）	沉降体积（ml）	炽灼残渣（%）	干燥失重（%）
						2010版中国药典二部	0.60~0.85	≤10.0%	10.0~30.0ml	14.0%~28.0%	≤10.0%
对比例1	0.77	12.71	33	22.9	5.1
						实施例1	0.78	6.23	28	23.7	4.7
实施例2	0.80	5.56	27	24.5	4.9
						实施例3	0.79	4.73	26	24.1	5.0
实施例4	0.78	3.95	26	23.9	5.2
						实施例5	0.74	8.36	25	22.8	4.3
实施例6	0.76	4.25	23	23.5	4.6
						实施例7	0.76	3.81	20	22.6	4.8
实施例8	0.77	3.63	25	23.8	4.7
						实施例9	0.64	5.36	18	20.5	3.7
实施例10	0.67	5.13	19	21.3	4.5

Claims (3)

1.一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法，其特征在于：它是将取代度在0.65~0.80的羧甲基纤维素钠的分散液先用碱性催化剂调节体系pH值为10-14，持续搅拌至体系分散均匀，然后边搅拌边加入环氧氯丙烷的乙醇溶液作为交联剂，其中：按质量计，所述环氧氯丙烷的乙醇溶液中环氧氯丙烷的质量为羧甲基纤维素钠质量的6%-40%，于10℃-60℃搅拌反应2h-12h，反应结束后加酸中和，过滤洗涤干燥，粉碎过筛得满足2010版中国药典二部的交联羧甲基纤维素钠；所述环氧氯丙烷的乙醇溶液中环氧氯丙烷的质量百分数为5%-40%；所述羧甲基纤维素钠的分散液是在分散剂中边搅拌边加入羧甲基纤维素钠得到的，所述分散剂为质量分数为55%-90%的乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮的水溶液，所述羧甲基纤维素钠与分散剂的质量比为1:4-1:10；所述中和用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、醋酸或柠檬酸；所述洗涤用溶剂为质量分数为50%-80%的乙醇水溶液。

2.根据权利要求1所述的交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠的分散液中所使用的分散剂为质量分数为55-90%的乙醇水溶液。

3.根据权利要求1所述的交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法，其特征在于：所述的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。