CN106946996B - 药用辅料交联羧甲基纤维素钠及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠及其制备方法，该制备方法包括：1)将羧甲基纤维素钠与水进行热处理以制得糊状胶体，接着降温，然后向体系加入乙醇水溶液混合以制得悬浮液；2)将乙酸与悬浮液进行酸化处理，接着降温，然后将体系混合液过滤以得到一级滤饼；3)将乙醇水溶液清洗反应容器得到清洗液，接着将一级滤饼浸泡于清洗液中，然后过滤以制得二级滤饼，最后通过乙醇水溶液多次清洗二级滤饼以制得三级滤饼；4)将三级滤饼在抽真空的条件下进行交联反应以制得交联产物；5)将交联产物干燥、粉碎以制得药用辅料交联羧甲基纤维素钠。该制备方法具有反应条件温和、反应周期短、交联反应未引入杂质、后处理简单的优点。

Description

药用辅料交联羧甲基纤维素钠及其制备方法

技术领域

本发明涉及药用辅料交联羧甲基纤维素钠及其制备方法。

背景技术

交联羧甲基纤维素钠是一种纤维素醚类高分子聚合物。一般由羧甲基纤维素钠交联而得的交联聚合物。为了提高其吸水能力，一般主要在其主链上引入更强的亲水基。

交联羧甲基纤维素钠的吸水能力取决于取代度和交联度，通常吸水能力随取代度的增加而提高，而交联度有一个最大限制，超过该值后，交联度高将导致吸水能力下降。取代的亲水基起着张网作用，同时导致产生渗透功能，通常吸水能力随取代度的增加而提高。交联产生的网络结构则是能够吸收大量水的结构因素，根据Flory凝胶膨胀公式，高聚物交联密度小，共聚物未形成三维网络结构，宏观上表现出水溶性；随着交联度的增加，网络结构的形成，高聚物的吸水能力提高；当交联密度进一步增加，其吸液能力降低。这是因为交联网络中交联点增多，交联点间的链段变短，网络结构中，微孔变小，故吸液能力降低。

作为药用辅料的交联羧甲基纤维素钠也是一种高吸水性纤维素醚，但药典对其吸水膨胀能力、杂质含量以及取代度等物理化学性质等有一定的特殊要求。所以，生产出符合药典要求的交联羧甲基纤维素钠产品，需要更为严格的合成控制。现有的作为药用辅料的交联羧甲基纤维素钠合成方法一般如下：

1)以纤维素为原料合成交联羧甲基纤维素钠

根据国家药监局药品审评中心常用药用辅料数据库资料，该产品合成工艺为：纤维素碱的制备可将来源于木浆或棉纤维的纤维素在氢氧化钠溶液中浸渍，然后将纤维素碱与一氯醋酸钠反应得到羧甲基纤维素钠，待取代反应完成，且全部氢氧化钠耗尽后，过量的一氯醋酸钠缓慢水解为乙醇酸，乙醇酸将部分羧甲基钠基团转化为游离酸，并催化交联生成交联羧甲基纤维素钠。随后用醇水提取交联羧甲基纤维素钠，除去残留的氯化钠和乙醇酸钠。纯化后的交联羧甲基纤维素钠的纯度大于99.5重量％。

公开号CN102295706A的专利文献“木纤维制备药用辅料交联羧甲基纤维素钠的方法”中，以木纤维为原料，用NaOH碱化后加入醚化剂氯乙酸反应生产羧甲基纤维素钠，再加入酸为交联剂进行交联反应，后通过中和、干燥、粉碎和过筛得到药用辅料交联羧甲基纤维素钠。

2)以羧甲基纤维素钠为原料合成交联羧甲基纤维素钠

公开号CN101914212A的专利文献“溶剂法由羧甲基纤维素钠制备药用辅料交联羧甲基纤维素钠的方法”中，其利用一定取代度得羧甲基纤维素钠在有机溶剂的分散下用硫酸催化交联，后经过滤、清洗、粉碎及过筛得到药用辅料交联羧甲基纤维素钠。

公开号CN101967232A的专利文献“交联羧甲基纤维素钠的制备方法”中，利用羧甲基纤维素钠，以有机酸酐为交联剂，在无机酸催化下进行酯化反应，最终制得交联羧甲基纤维素钠。

公开号CN103059321A的专利文献“一种交联羧甲基纤维素钠药用辅料的制备方法”中，利用羧甲基纤维素钠在碱液中分散后加入环氧氯丙烷为交联剂，再加酸中和过滤洗涤干燥得到符合中国药典的交联羧甲基纤维素钠。

上述各种方法虽然能够制备出作为药用辅料的交联羧甲基纤维素钠，但是其仍然存在一系列的缺陷：如制备的条件苛刻(周期长，反应温度高)、交联过程中需要借助交联剂进行、需要经过繁杂的抽处理以提高纯度。

发明内容

本发明的目的是提供一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠及其制备方法，该制备方法具有反应条件温和、反应周期短、交联反应未引入杂质、后处理简单的优点，进而使得制得的交联羧甲基纤维素钠具有优异的吸收性以能够胜任药用辅料。

为了实现上述目的，本发明提供了一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠的制备方法，该制备方法包括：

1)将羧甲基纤维素钠与水进行热处理以制得糊状胶体，接着降温，然后向体系加入乙醇水溶液混合以制得悬浮液；

2)将乙酸与悬浮液进行酸化处理，接着降温，然后将体系混合液过滤以得到一级滤饼；

3)将乙醇水溶液清洗反应容器得到清洗液，接着将一级滤饼浸泡于清洗液中，然后过滤以制得二级滤饼，最后通过乙醇水溶液多次清洗二级滤饼以制得三级滤饼；

4)将三级滤饼在抽真空的条件下进行交联反应以制得交联产物；

5)将交联产物干燥、粉碎以制得药用辅料交联羧甲基纤维素钠。

本发明还提供了一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠，其中，该联羧甲基纤维素钠通过上述的制备方法制备而得。

通过上述技术方案，本发明通过控制各步骤的反应条件在较低的温度和较短的时间便可制得一定膨胀体积的交联羧甲基纤维素钠；另外，通过步骤3)的清洗，除去了原料中带有的氯化钠、乙醇酸钠以及乙酸钠等易去除杂质，让交联反应过程中几乎没有杂质带入；同时，步骤2)中的稀乙酸酸化处理，使羧甲基纤维素钠中带有一定量的羧甲基，进而使得步骤4)中的交联便可直接通过羧甲基纤维素钠中本身含有的羧基和羟基直接发生酯化反应从而交联形成交联羧甲基纤维素钠，从而避免了额外引入交联剂而增加了杂质。此外，步骤5)中的粉碎能够降低聚合物纤维的长度，从而改善其流动性。

因此，通过上述方法可知，本申请提供的制备方法具有反应条件温和、反应周期短、交联反应未引入杂质、后处理简单的优点，进而使得制得的交联羧甲基纤维素钠达到药用辅料质量标准的要求。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是检测例1中的检测装置图。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明提供了一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠的制备方法，该制备方法包括：

1)将羧甲基纤维素钠与水进行热处理以制得糊状胶体，接着降温，然后向体系加入乙醇水溶液混合以制得悬浮液；

2)将乙酸与悬浮液进行酸化处理，接着降温，然后将体系混合液过滤以得到一级滤饼；

3)将乙醇水溶液清洗反应容器得到清洗液，接着将一级滤饼浸泡于清洗液中，然后过滤以制得二级滤饼，最后通过乙醇水溶液多次清洗二级滤饼以制得三级滤饼；

4)将三级滤饼在抽真空的条件下进行交联反应以制得交联产物；

5)将交联产物干燥、粉碎以制得药用辅料交联羧甲基纤维素钠。

在上述制备方法的步骤1)中，热处理的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤1)中，热处理满足以下条件：处理温度为60-70℃，处理时间1.5-2.5h，同时进行搅拌且搅拌速率为15-25r/min；降温后体系的温度为25-35℃。

在上述制备方法的步骤1)中，混合的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤1)中，混合满足以下条件：混合温度为25-35℃，混合时间为2.5-3.5h，混合方式为搅拌。

在上述制备方法的步骤1)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤1)中，在步骤1)中，相对于100kg的羧甲基纤维素钠，水的用量为800-1200kg，乙醇水溶液的用量为400-600kg，并且乙醇水溶液中乙醇的含量为90-98重量％。

在上述制备方法的步骤2)中，酸化处理的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤2)中，酸化处理至少满足以下条件：处理温度50-60℃，处理时间1.5-2.5h，同时进行搅拌且搅拌速率为20-30r/min；降温后体系的温度为30℃以下。

在上述制备方法的步骤2)中，过滤的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤2)中，过滤至少满足以下条件：过滤方式为减压过滤，过滤时间为15-25min。

在上述制备方法的步骤2)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤2)中，在步骤2)中，相对于100kg的羧甲基纤维素钠，乙酸溶液的用量为0.8-1.5kg，并且乙酸溶液中的含量为8-15重量％。

在上述制备方法的步骤3)中，浸泡的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤3)中，浸泡至少满足以下条件：浸泡温度15-35℃，浸泡时间8-20min，同时进行搅拌且搅拌速率为5-15r/min。

在上述制备方法的步骤3)中，二级滤饼的清洗次数可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，二级滤饼的清洗次数为2-3次。

在上述制备方法的步骤3)中，三级滤饼的含湿量可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，三级滤饼的含湿量为40-50重量％。

在上述制备方法的步骤3)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤3)中，相对于100kg的羧甲基纤维素钠，清洗反应容器以及的单次清洗二级滤饼的乙醇水溶液的用量各自独立为400-600kg，并且乙醇水溶液中乙醇的含量为45-50重量％。

在上述制备方法的步骤4)中，交联反应的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤4)中，交联反应至少满足以下条件：反应温度102-110℃，反应时间4-5h，真空度为-0.04～-0.05MPa。

上述制备方法的步骤4)中，体系的含湿量可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，交联反应结束后体系的含湿量为10-20重量％，步骤3)还包括：真空抽出体系中的乙醇-水汽混合蒸汽。

在上述制备方法的步骤5)中，干燥的条件可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，在步骤5)中，干燥至少满足以下条件：干燥温度为55-65℃，干燥时间为4-6h。

在上述制备方法的步骤5)中，粉碎后的产物的颗粒粒径可以在宽的范围内选择，但是为了使制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠具有更优异的吸水膨胀能力、取代度和纯度，优选地，粉碎后的产物的颗粒粒径为150目-400目。

本发明还提供了一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠，其中，该联羧甲基纤维素钠通过上述的制备方法制备而得。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

实施例1

1)原料预混

先向2000L不锈钢反应釜中加入1000kg水，开启搅拌，转速为20r/min，并向反应釜夹套通热水，使反应釜内温度上升，待温度达到60℃加入缓缓加入100kg一定粘度的原料羧甲基纤维素钠，搅拌2h，待形成均匀的糊状胶体后，降温至30℃，随后缓慢加入95重量％乙醇水溶液500kg，搅拌3h形成混合均匀的悬浮液。

2)酸化

向反应釜加入1kg的10重量％乙酸溶液，将温度升至55℃，转速为25r/min，继续搅拌2h，随后对反应釜降温至30℃以下。将反应釜中混悬液通过管路输送到2400L不锈钢二合一过滤机中，采用减压抽滤方式分离，抽滤时间为20min。并将滤液输送至乙醇回收罐中。

3)清洗

向反应釜中喷淋500kg的50重量％乙醇—水溶液清洗反应釜，后输送至二合一过滤机中，浸泡滤饼并搅拌15min，搅拌转速为10r/min。采用减压抽滤方式分离固液，抽滤时间为10min。再用500kg的50重量％乙醇—水溶液对过滤机中滤饼清洗2次。滤饼含湿量约为40-50重量％。所有滤液均输送至乙醇回收罐，加入NaOH中和后精馏回用。

4)交联

开启二合一过滤机的出料程序，将抽滤得到的滤饼，用不锈钢螺旋给料机输送至净化车间内，用不锈钢桶接料，再将不锈钢桶中物料加入耙式反应器。保持105℃，真空度-0.04～-0.05MPa采用耙式真空反应器内进行交联反应4-5h，此时物料含湿10～20重量％。真空抽出多余的乙醇水气混合蒸汽经冷凝器冷凝收集回用。

5)干燥、粉碎

将反应后的物料放入烘箱中干燥，干燥温度为60℃，干燥时间5h。将成品从烘箱中取出，将干燥后的产品进行粉碎使得颗粒粒径为150目-400目，按每包25kg进行包装。

实施例2

1)原料预混

先向2000L不锈钢反应釜中加入800kg水，开启搅拌，转速为20r/min，并向反应釜夹套通热水，使反应釜内温度上升，待温度达到65℃加入缓缓加入100kg一定粘度的原料羧甲基纤维素钠，搅拌1.5h，待形成均匀的糊状胶体后，降温至25℃，随后缓慢加入90重量％乙醇水溶液400kg，搅拌2.5h形成混合均匀的悬浮液。

2)酸化

向反应釜加入0.8kg的8重量％乙酸溶液，将温度升至50℃，转速为20r/min，继续搅拌1.5h，随后对反应釜降温至30℃以下。将反应釜中混悬液通过管路输送到2400L不锈钢二合一过滤机中，采用减压抽滤方式分离，抽滤时间为15min。并将滤液输送至乙醇回收罐中。

3)清洗

向反应釜中喷淋400kg的45重量％乙醇—水溶液清洗反应釜，后输送至二合一过滤机中，浸泡滤饼并搅拌8min，搅拌转速为5r/min。采用减压抽滤方式分离固液，抽滤时间为10min。再用400kg的45重量％乙醇—水溶液对过滤机中滤饼清洗2次。滤饼含湿量约为40-50重量％。所有滤液均输送至乙醇回收罐，加入NaOH中和后精馏回用。

4)交联

开启二合一过滤机的出料程序，将抽滤得到的滤饼，用不锈钢螺旋给料机输送至净化车间内，用不锈钢桶接料，再将不锈钢桶中物料加入耙式反应器。保持102℃，真空度-0.04～-0.05MPa采用耙式真空反应器内进行交联反应4-5h，此时物料含湿10～20重量％。真空抽出多余的乙醇水气混合蒸汽经冷凝器冷凝收集回用。

5)干燥、粉碎

将反应后的物料放入烘箱中干燥，干燥温度为55℃，干燥时间4h。将成品从烘箱中取出，将干燥后的产品进行粉碎使得颗粒粒径为150目-400目，按每包25kg进行包装。

实施例3

1)原料预混

先向2000L不锈钢反应釜中加入1200kg水，开启搅拌，转速为25r/min，并向反应釜夹套通热水，使反应釜内温度上升，待温度达到70℃加入缓缓加入100kg一定粘度的原料羧甲基纤维素钠，搅拌2.5h，待形成均匀的糊状胶体后，降温至35℃，随后缓慢加入98重量％乙醇水溶液600kg，搅拌3.5h形成混合均匀的悬浮液。

2)酸化

向反应釜加入1kg的10重量％乙酸溶液，将温度升至60℃，转速为30r/min，继续搅拌2.5h，随后对反应釜降温至30℃以下。将反应釜中混悬液通过管路输送到2400L不锈钢二合一过滤机中，采用减压抽滤方式分离，抽滤时间为25min。并将滤液输送至乙醇回收罐中。

3)清洗

向反应釜中喷淋600kg的50重量％乙醇—水溶液清洗反应釜，后输送至二合一过滤机中，浸泡滤饼并搅拌20min，搅拌转速为15r/min。采用减压抽滤方式分离固液，抽滤时间为10min。再用600kg的50重量％乙醇—水溶液对过滤机中滤饼清洗2次。滤饼含湿量约为40-50重量％。所有滤液均输送至乙醇回收罐，加入NaOH中和后精馏回用。

4)交联

开启二合一过滤机的出料程序，将抽滤得到的滤饼，用不锈钢螺旋给料机输送至净化车间内，用不锈钢桶接料，再将不锈钢桶中物料加入耙式反应器。保持110℃，真空度-0.04～-0.05MPa采用耙式真空反应器内进行交联反应4-5h，此时物料含湿10～20重量％。真空抽出多余的乙醇水气混合蒸汽经冷凝器冷凝收集回用。

5)干燥、粉碎

将反应后的物料放入烘箱中干燥，干燥温度为65℃，干燥时间6h。将成品从烘箱中取出，将干燥后的产品进行粉碎使得颗粒粒径为150目-400目，按每包25kg进行包装。

对比例1

按照实施例1的方法进行，不同的是，步骤1)中加入原料羧甲基纤维素钠时的体系温度为50℃。

对比例2

按照实施例1的方法进行，不同的是，未进行步骤2)。

对比例3

按照实施例1的方法进行，不同的是，步骤2)中加入乙酸溶液时体系的反应温度为45℃。

对比例4

按照实施例1的方法进行，不同的是，未进行步骤3)。

对比例5

按照实施例1的方法进行，不同的是，交联反应的温度为95℃，真空度为-0.02Mpa。

对比例6

按照实施例1的方法进行，不同的是，交联反应的温度为95℃，真空度为-0.06Mpa。

对比例7

按照实施例1的方法进行，不同的是，未进行步骤5)中的粉碎处理

检测例1

按照图1对上述实施例和对比例中制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠进行吸水膨胀率检测，检测时将装置置于37℃的恒温水浴中，检测前将移液管中充满水，保证移液管中液面与漏斗砂芯过滤面基本处于同一水平面。精确取200mg的崩解剂药粉，将药粉迅速导入漏斗时计时考试，记录不同时刻移液管中水面的刻度。水分的体积减少即为崩解剂的吸水量。吸水膨胀率W＝Vρ/m，其中，m为实际崩解剂的称取量，ρ为吸水液体密度，V为吸入液体体积；具体结果见表1。

检测例2

按照《中国药典2015版》中规定的方法对实施例和对比例中制得的药用辅料交联羧甲基纤维素钠进行取代度、氯化钠和乙醇酸钠含量的检测，具体结果见表1。

表1

通过上述实施例、对比例和检测例可知，本申请提供的制备方法具有反应条件温和、反应周期短、交联反应未引入杂质、后处理简单的优点，进而使得制得的交联羧甲基纤维素钠达到药用辅料质量标准的要求。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (9)

1.一种药用辅料交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

1）将羧甲基纤维素钠与水进行热处理以制得糊状胶体，接着降温，然后向体系加入乙醇水溶液混合以制得悬浮液；

2）将乙酸与所述悬浮液进行酸化处理，接着降温，然后将体系混合液过滤以得到一级滤饼；

3）将乙醇水溶液清洗反应容器得到清洗液，接着将所述一级滤饼浸泡于所述清洗液中，然后过滤以制得二级滤饼，最后通过乙醇水溶液多次清洗所述二级滤饼以制得三级滤饼；

4）将所述三级滤饼在抽真空的条件下进行交联反应以制得交联产物；

5）将所述交联产物干燥、粉碎以制得所述药用辅料交联羧甲基纤维素钠；

其中，在步骤1）中，所述热处理满足以下条件：处理温度为60-70℃，处理时间1.5-2.5h，同时进行搅拌且搅拌速率为15-25r/min；降温后体系的温度为25-35℃；在步骤1）中，所述混合满足以下条件：混合温度为25-35℃，混合时间为2.5-3.5h，混合方式为搅拌；在步骤1）中，相对于100kg的所述羧甲基纤维素钠，所述水的用量为800-1200kg，所述乙醇水溶液的用量为400-600kg，并且所述乙醇水溶液中乙醇的含量为90-98重量%；在步骤2）中，所述酸化处理的处理温度为50-60℃；在步骤2）中，相对于100kg的所述羧甲基纤维素钠，所述乙酸溶液的用量为0.8-1.5kg，并且所述乙酸溶液中的含量为8-15重量%；在步骤4）中，所述交联反应至少满足以下条件：反应温度102-110℃，反应时间4-5h，真空度为-0.04～-0.05MPa；所述三级滤饼的含湿量为40-50重量%；所述交联反应结束后体系的含湿量为10-20重量%。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2）中，所述酸化处理至少满足以下条件：处理时间1.5-2.5h，同时进行搅拌且搅拌速率为20-30r/min；降温后体系的温度为30℃以下。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2）中，所述过滤至少满足以下条件：过滤方式为减压过滤，过滤时间为15-25min。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤3）中，所述浸泡至少满足以下条件：浸泡温度15-35℃，浸泡时间8-20min，同时进行搅拌且搅拌速率为5-15r/min。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述二级滤饼的清洗次数为2-3次。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤3）中，相对于100kg的所述羧甲基纤维素钠，反应容器的清洗以及二级滤饼的单次清洗中所述乙醇水溶液的用量各自独立为400-600kg，并且所述乙醇水溶液中乙醇的含量为45-50重量%。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤3）还包括：真空抽出体系中的乙醇-水汽混合蒸汽。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤5）中，所述干燥至少满足以下条件：干燥温度为55-65℃，干燥时间为4-6h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述粉碎后的产物的颗粒粒径为150目-400目。