CN103113600B - 一种光响应可逆壳聚糖水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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本发明属于天然高分子材料技术领域，具体涉及一种光响应可逆壳聚糖水凝胶及其制备方法。本发明是以生物相容性天然高分子壳聚糖为起始物，通过对其进行化学修饰，在6-O位和2-N位分别引入羧甲基和香豆素基团，得到水溶性的光响应可逆壳聚糖；以特定波长紫外光照射一定浓度这种光响应可逆壳聚糖的水溶液而得到壳聚糖水凝胶。这种水凝胶还能够通过一定波长紫外光照射而转变为溶胶，所述光响应可逆壳聚糖凝胶-溶胶转变，通过纯净可控的紫外光照射而得到壳聚糖凝胶-溶胶，避免了具有生物毒性的化学试剂的使用，提高了壳聚糖水凝胶的生物相容性和使用顺应性，使其临床应用具有重要可能。本发明为壳聚糖水凝胶的临床应用提供了一条新的途径。

Description

一种光响应可逆壳聚糖水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于天然高分子材料技术领域，具体涉及一种光响应可逆壳聚糖水凝胶及其制备方法。
背景技术
壳聚糖是自然界中唯一的阳性线性多糖，其基本单位为葡萄糖胺，具有生物相容性好、无毒副作用、来源丰富等特点，己在食品工业、药物制剂、医用高分子材料的合成等领域得到广泛的开发和应用。基于不同机理(共价、离子、氢键)，壳聚糖可以形成水凝胶，这已经有不少相关报道。壳聚糖与戊二醛等可以形成化学凝胶，也可以和巯基乙酸、丙烯酸、草酸等形成物理凝胶。另外壳聚糖与金属离子或是其他生物聚合物(例如：还原胶、卡拉胶等)通过静电作用形成离子交联键而成为凝胶。然而，这些壳聚糖水凝胶的形成均需另外加入交联剂如戊二醛等，交联剂的使用存在以下缺陷：(1)由于戊二醛与壳聚糖上氨基发生交联反应极为迅速，导致戊二醛与壳聚糖水溶液很难混合均匀；(2)由于溶液黏度很大，难以在体系交联反应发生之前除去溶液中大量的气泡，导致凝胶内部存在大量的气孔，凝胶的均匀性很差，溶胀过程中极易发生破碎；(3)很多药物都带有氨基，若实施原位载药，极易与戊二醛发生反应；(4)戊二醛有毒，残留对人体有害。
为了消除使用化学交联剂而带来的诸多弊端，对于不需要化学交联剂的光交联水凝胶的研究已引起人们的极大关注。光交联作用可以使高分子之间形成共价键而获得水凝胶，这种交联作用可以快速而有效地交联聚合物分子，而且对水凝胶的形成具有时间和空间上的可控性。最近，一种紫外光引发交联的壳聚糖水凝胶引起了很多人的关注，即在壳聚糖的氨基上引入叠氮基(叠氮苯甲酸)以得到可发生光交联作用的壳聚糖衍生物，其溶液在紫外光照射下形成水凝胶，可是这种水凝胶不具有可逆性，作为生物黏附材料、组织工程及可控释放药物载体方面应用有很大的局限性。
本专利发明了一种新型的光响应可逆壳聚糖水凝胶。通过壳聚糖的氨基酰胺化反应引入光响应可逆的香豆素基团；用波长为365nm紫外光照射这种壳聚糖衍生物的水溶液，可以得到具有生物黏附性的壳聚糖水凝胶，然后再用波长254nm紫外光照射又转变为壳聚糖水溶胶。结果表明，这种光响应可逆壳聚糖水凝胶具有方便使用、顺应性良好、时空可控性强的特点。它还具有在创伤面保持一个较长时期的最佳湿润环境以及促细胞迁移的优点。这种壳聚糖水凝胶的生物相容性良好，作为组织工程粘结剂、伤口愈合敷料、药物可控释放载体材料具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种不含任何交联剂，具有光响应可逆的壳聚糖水凝胶及其制备方法。
本发明所提供的制备光交联壳聚糖水凝胶的方法，以壳聚糖为起始物，首先在异丙醇溶剂中进行碱化，然后与氯乙酸反应，控制反应的pH值，得到主要产物6-O取代的羧甲基壳聚糖；羧甲基壳聚糖的氨基与端羧基香豆素在一定条件下发生酰化反应，引入光响应活性的香豆素基团，得到光响应可逆的壳聚糖衍生物；然后以一定波长的紫外光照射一定浓度的光响应可逆壳聚糖衍生物的水溶液数秒，得到壳聚糖的水凝胶，改变紫外光的波长照射所得凝胶即可得到壳聚糖溶胶。
上述方法中，壳聚糖与异丙醇的配比为0.05～5g/mL，当壳聚糖的质量为20g时，50％(质量分数)的氢氧化钠溶液的用量为10～200mL，氯乙酸的用量为10～50g，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。
上述方法中，羧甲基壳聚糖与端羧基香豆素的酰化反应条件为：羧甲基壳聚糖的量为100mg时，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的用量为1～10mmol，N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的用量为1～10mmol，端羧基香豆素的用量为1～10mmol，反应的时间为1～100h。
上述方法中，端羧基香豆素的结构为：
上述方法中，形成光响应可逆壳聚糖凝胶所需要的光响应壳聚糖的浓度为1～80mg/mL，所需要的紫外光的功率为1～100W，波长为200～500nm，照射时间为1～1000s。
与现有水凝胶相比，本发明具有如下特点：首先，壳聚糖是天然生物高分子，来源极为广泛、安全无毒，价格低廉，与合成高分子相比，具有良好的生物相容性和生物可降解性，因此，壳聚糖水凝胶作为伤口敷料具有很高的环境友好性和生物安全性。其次，本发明一改过去通过化学交联来制备水凝胶的方法，而采用光响应香豆素基团，通过光照发生交联，香豆素具有很好生物相容性，降低了水凝胶对生物体的毒性。通过对本发明所涉及的光交联壳聚糖水凝胶膜吸水率、水蒸气透过率、水分保留和黏附强度的测定表明，这种水凝胶作为伤口敷料，可以在创伤面上较长时间地维持一个湿润环境，从而可以促进伤口的上皮化，加速伤口的愈合。还有，本发明提供的水凝胶具有光响应可逆性，使得这种水凝胶具有很强的顺应性。因此，本发明无论在生物相容性方面还是医学应用方面都存在许多优越性，具有很好的应用前景。
附图说明
图1在不同波长紫外光照射下溶胶-凝胶转变的数码图片
具体实施方式
以下利用实施例进一步详细说明本发明，但不能认为是限定发明的范围。
实施例1光响应壳聚糖及其溶胶-凝胶的可逆制备
(1)水溶性羧甲基壳聚糖的制备
将15g壳聚糖(Mn＝5.6×105Da，DD＝96％)和200mL异丙醇加入500mL干燥的三颈瓶中，搅拌使壳聚糖均匀分散在异丙醇中，将50％(50gNaOH+50gH2O)NaOH溶液50mL分为5份，每隔30min加入一份，室温搅拌1小时，得反应物淤浆。将24g固体氯乙酸溶于70mL异丙醇中，分4次加入反应物淤浆中。加完后将反应物用水浴加热到60℃，控温下开启回流冷凝装置，搅拌反应4小时。然后用冰醋酸调节pH值到7-8，析出大量浅黄色絮状沉淀，真空抽滤，得淡黄色固体，并用75％甲醇溶液洗涤3次，将所得固体60℃真空干燥24h。
(2)光响应羧甲基壳聚糖的制备
取2g羧甲基壳聚糖溶解于50mL的去离子水中，加入5mL含50mgNHS和0.2g端羧基香豆素的DMF溶液，再加入60mgEDC。室温条件下搅拌反应24h。在去离子水中透析两天、冻干，得到含光响应基团香豆素羧甲基壳聚糖衍生物。
(3)光响应交联壳聚糖水凝胶的制备
将该实施例所制备的光响应羧甲基壳聚糖溶于水得到浓度为30mg/mL光可交联的壳聚糖溶液，在液面垂直距离10cm处，用波长为365nm，功率为20W的紫外灯光照射，照射时间500s，得到光交联壳聚糖水凝胶。
(4)壳聚糖凝胶-溶胶的转变
将该实施例得到的壳聚糖水凝胶，用波长为254nm，功率为20W的紫外灯光照射，照射时间800s，凝胶可逆变成溶胶。
图1为该实施例中光响应壳聚糖溶液，在不同波长紫外光照射下，溶胶-凝胶可逆响应转变。
实施例2光响应壳聚糖及其溶胶-凝胶的可逆制备
(1)水溶性羧甲基壳聚糖的制备
将20g壳聚糖(Mn＝5.6×105Da，DD＝96％)和200mL异丙醇加入500mL干燥的三颈瓶中，搅拌使壳聚糖均匀分散在异丙醇中，将50％(50gNaOH+50gH2O)NaOH溶液60mL分为3份，每隔30min加入一份，室温搅拌1小时，得反应物淤浆。将30g固体氯乙酸溶于80mL异丙醇中，分4次加入反应物淤浆中。加完后将反应物用水浴加热到70℃，控温下开启回流冷凝装置，搅拌反应2小时。然后用冰醋酸调节pH值到7-8，析出大量浅黄色絮状沉淀，真空抽滤，得淡黄色固体，并用75％甲醇溶液洗涤3次，将所得固体60℃真空干燥24h。
(2)光响应羧甲基壳聚糖的制备
取4g羧甲基壳聚糖溶解于50mL的去离子水中，加入5mL含50mgNHS和0.3g端羧基香豆素的DMF溶液，再加入70mgEDC。室温条件下搅拌反应20h。在去离子水中透析48h、冻干，得到含光响应基团香豆素羧甲基壳聚糖衍生物。
(3)光响应交联壳聚糖水凝胶的制备
将该实施例所制备的光响应羧甲基壳聚糖溶于水得到浓度为30mg/mL光可交联的壳聚糖溶液，在液面垂直距离10cm处，用波长为365nm，功率为20W的紫外灯光照射，照射时间700s，得到光交联壳聚糖水凝胶。
(4)壳聚糖凝胶-溶胶的转变
将该实施例得到的壳聚糖水凝胶，用波长为254nm，功率为20W的紫外灯光照射，照射时间900s，凝胶可逆变成溶胶。

Claims (2)

1.一种光响应可逆转变壳聚糖水凝胶，其特征在于是由下述过程制备获得：以壳聚糖为起始物，首先在异丙醇溶剂中进行碱化，然后与氯乙酸反应得到6-O取代的羧甲基壳聚糖；羧甲基壳聚糖的氨基与端羧基-香豆素在一定条件下发生酰化反应，引入光响应活性的香豆素基团，得到光响应可逆的壳聚糖；然后以一定波长的紫外光照射一定浓度的光响应可逆转变壳聚糖的水溶液一定时间，可得到壳聚糖的水凝胶，然后再用特定波长的紫外光照射所得凝胶一定时间后，又可使得壳聚糖水凝胶转变为溶胶；
所述壳聚糖与异丙醇的配比为0.05～5g/mL，当壳聚糖的质量为20g时，50％(质量分数)的氢氧化钠溶液的用量为10～200mL，氯乙酸的用量为10～50g，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时；
所述羧甲基壳聚糖与端羧基香豆素的酰化反应条件为：羧甲基壳聚糖的量为100mg时，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的用量为1～10mmol，N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的用量为1～10mmol，端羧基香豆素的用量为1～10mmol，反应的时间为1～100h；
所述端羧基香豆素的结构：
2.根据权利要求1所述，光响应可逆转变壳聚糖水凝胶的制备，其特征在于形成壳聚糖凝胶所需要的可交联壳聚糖的浓度为1～80mg/mL，紫外光的功率为1～100W，波长为200～500nm，照射时间为1～1000s。
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