CN107596211B - 一种治疗头痛的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗头痛的中药制剂及其制备方法。本发明治疗头痛的中药制剂，包括以下组分及其重量份数：土茯苓2‑6份、天麻2‑4份、制何首乌1‑3份、当归1‑3份、防风2‑4份、全蝎1‑4份、菩提叶1‑3份、羌活1‑4份、细辛2‑3份、崩解剂1‑2份、矫味剂1‑3份、硬脂酸镁1‑2份、海藻酸钠1‑3份和微晶纤维素5‑10份。本发明中药制剂采用中药活性成分配合崩解剂交联羧甲基纤维素钠在治疗头痛方面确实有很好的疗效，本发明采用甜菊糖作为矫味剂可以明显改善中药制剂的口感。

Description

一种治疗头痛的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗头痛的中药制剂及其制备方法。

背景技术

头痛是一种反复发作的临床常见疾病，头痛患病率较高，虽然未发现有死亡率，但其频繁的发作，严重影响患者的身心健康、日常生活和工作学习。目前国内外对头痛的治疗主要存在以下问题：西医治疗多为镇痛、镇静、止吐等对症处理，大多采用麦角胺制剂、曲普坦类药物，这类药物往往有头晕、恶心、嗜睡、胃肠道刺激症状、感觉异常等副反应；中医药治疗有一定优势，有效成分到达脑中病变部位的速度很慢，起效慢，达不到迅速缓解头痛症状的作用。

中国专利CN100486597C公开了一种治疗鼻塞、头痛的中药组合物及其制备方法，该组合物是由白芷和川芎制成，其具体组成为白芷占1500重量份，川芎占375重量份。该申请中白芷和川芎的生药量用量较大。白芷和川芎的传统提取工艺是采用水蒸汽蒸馏法，但由于白芷和川芎的挥发油沸点较低，此方法存在提取温度高、提取时间长、易破坏有效成分的缺陷，因而导致提取收率较低。

中国专利CN1052880C公开了一种治疗血管神经性头痛胶囊的制备方法，其由中药川芎、丹参、猪脑、天麻、细辛等经过捡选、混合、粉碎、酶解、混匀、灭菌、分装工艺过程加工而成，所产出的胶囊主要通过行气活血、平肝清脑、除烦安神，镇静以达息风通络镇痛的功效，尽管该药市场占有率和知名度较高，但还是存在疗效低的不足。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种头痛宁片剂及其制备方法。

本发明一种治疗头痛的中药制剂，包括以下组分及其重量份数：

土茯苓2-6份、天麻2-4份、制何首乌1-3份、当归1-3份、防风2-4份、全蝎1-4份、菩提叶1-3份、羌活1-4份、细辛2-3份、崩解剂1-2份、矫味剂1-3份、硬脂酸镁1-2份、海藻酸钠1-3份和微晶纤维素5-10份。

优选的，所述的治疗头痛的中药制剂，由以下组分及其重量份数组成：

土茯苓4份、天麻3份、制何首乌2份、当归2份、防风3份、全蝎2.5份、菩提叶2份、羌活2.5份、细辛2.5份、崩解剂1.5份、矫味剂2份、硬脂酸镁1.5份、海藻酸钠2份和微晶纤维素7.5份。

优选的，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

优选的，所述的交联羧甲基纤维素钠的制备方法为：

(1)取60g取代度为0.75的羧甲基纤维素钠溶于300ml体积分数为70％的乙醇溶液中，加入醋酸钠调节pH为12，得溶液I；

(2)取环氧溴丙烷20g溶于200ml体积分数为50％的乙醇溶液中，得溶液II；

(3)将步骤(1)得到的溶液I和步骤(2)得到的溶液II混合，50℃下反应8h，反应结束后加柠檬酸调pH为7，过滤洗涤干燥即得。

优选的，所述的矫味剂为甜菊糖。

再优选的，所述的甜菊糖提取方法为：取甜菊叶30g置于200ml水中后加入0.5g纤维素酶和0.5g果胶酶，超声提取15min后于真空状态下过滤得到的滤液经截留分子量为1KD的纳滤膜去除小分子杂质并浓缩后经过模拟移动床进行吸附、洗脱、脱盐和脱色后喷雾干燥即得。

另外，本发明还提供了一种治疗头痛的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、按配比称取各中药材原料，然后分别放入中药粉碎机中进行粉碎，粉碎后过40目筛备用；

S2、将步骤S1制备的土茯苓、天麻、制何首乌、当归、防风和全蝎的药物细粉加入容器中，加入6-10倍量的无水乙醇，回流提取1-3h，冷却后收集提取液A；

S3、向步骤S1制备的菩提叶、羌活、细辛和步骤S2制备的药渣中加入4-8倍量的水，回流提取2-4h，冷却后收集提取液B；

S4、将步骤S2得到的提取液A和步骤S3得到的提取液B分别浓缩至60℃下相对密度为1.10-1.20的稠膏并混合；

S5、向步骤S4得到的稠膏中加入硬脂酸镁、海藻酸钠和微晶纤维素，干燥得到干浸膏；

S6、将步骤S5得到的干浸膏进行粉碎、过筛，加入矫味剂和崩解剂，混匀即得。

菩提叶可以减轻感冒和慢性失眠，有助于治疗神经衰弱、降血压和防止动脉硬化，还有促进新陈代谢、调节肾功能和增强肝脏解毒功能的作用；羌活具有散表寒、祛风湿、利关节和止痛等功效，可用于治疗风寒感冒、头痛、风湿痛和肩背酸痛等；细辛具有解表散寒、祛风止痛、温肺化饮和通窍等功效，可用于解热、利尿、镇痛、镇静、治头痛，有发汗和祛痰之效。

甜菊糖又名甜菊糖苷，甜度约为蔗糖的150-300倍，其中提纯的莱鲍迪甙A糖的甜度约为蔗糖的450倍，味感更佳是继甘蔗和甜菜糖之外第三种有开发价值和健康推崇的天然甜味剂，为发展前景广阔的新糖源。

交联羧甲基纤维素钠在口服剂中用作胶囊剂、片剂和颗粒剂的崩解剂，可以促进中药制剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子，从而使中药制剂中的有效组分易于吸收从而发挥药效。此外本发明中交联羧甲基纤维素钠的制备方法中避免了常规制备方法中反应温度高对加热和设备要求高等缺陷。

与现有技术相比，本发明的技术优势在于：

(1)本发明中药制剂采用中药活性成分配合崩解剂交联羧甲基纤维素钠在治疗头痛方面确实有很好的疗效，本发明采用甜菊糖作为矫味剂可以明显改善中药制剂的口感；

(2)本发明制备的治疗头痛的中药制剂用于小鼠醋酸扭体反应，小鼠扭体次数明显减少，且能更加明显地对抗重力所致尾尖产生的疼痛，提高大鼠镇痛提高百分率；

(3)本发明制备的中药制剂可以扩张脑膜微血管、加快微血管内血液流速、增加脑组织血流量，因而具有改善脑膜微循环的作用。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，这些实施例仅用于例证的目的，并不限制本发明的保护范围。

实施例1-3，对比例1-3

表1列出了本发明实施例1-3和对比例1-3治疗头痛的中药制剂的原料组成及其重量份数。

表1 实施例和对比例治疗头痛的中药制剂的原料组成及其重量份数

实施例1 一种治疗头痛的中药制剂

所述的交联羧甲基纤维素钠的制备方法为：

(1)取60g取代度为0.75的羧甲基纤维素钠溶于300ml体积分数为70％的乙醇溶液中，加入醋酸钠调节pH为12，得溶液I；

(2)取环氧溴丙烷20g溶于200ml体积分数为50％的乙醇溶液中，得溶液II；

(3)将步骤(1)得到的溶液I和步骤(2)得到的溶液II混合，50℃下反应8h，反应结束后加柠檬酸调pH为7，过滤洗涤干燥即得。

所述的甜菊糖提取方法为：取甜菊叶30g置于200ml水中后加入0.5g纤维素酶和0.5g果胶酶，超声提取15min后于真空状态下过滤得到的滤液经截留分子量为1KD的纳滤膜去除小分子杂质并浓缩后经过模拟移动床进行吸附、洗脱、脱盐和脱色后喷雾干燥即得。

所述的治疗头痛的中药制剂的制备方法为：

S1、按配比称取各中药材原料，然后分别放入中药粉碎机中进行粉碎，粉碎后过40目筛备用；

S2、将步骤S1制备的土茯苓、天麻、制何首乌、当归、防风和全蝎的药物细粉加入容器中，加入6倍量的无水乙醇，回流提取1h，冷却后收集提取液A；

S3、向步骤S1制备的菩提叶、羌活、细辛和步骤S2制备的药渣中加入4倍量的水，回流提取2h，冷却后收集提取液B；

S4、将步骤S2得到的提取液A和步骤S3得到的提取液B分别浓缩至60℃下相对密度为1.10的稠膏并混合；

S5、向步骤S4得到的稠膏中加入硬脂酸镁、海藻酸钠和微晶纤维素，干燥得到干浸膏；

S6、将步骤S5得到的干浸膏进行粉碎、过筛，加入甜菊糖和交联羧甲基纤维素钠，混匀即得。

实施例2 一种治疗头痛的中药制剂

所述的交联羧甲基纤维素钠和甜菊糖的提取方法的制备方法与实施例1类似。

所述的治疗头痛的中药制剂的制备方法为：

S1、按配比称取各中药材原料，然后分别放入中药粉碎机中进行粉碎，粉碎后过40目筛备用；

S2、将步骤S1制备的土茯苓、天麻、制何首乌、当归、防风和全蝎的药物细粉加入容器中，加入8倍量的无水乙醇，回流提取2h，冷却后收集提取液A；

S3、向步骤S1制备的菩提叶、羌活、细辛和步骤S2制备的药渣中加入6倍量的水，回流提取3h，冷却后收集提取液B；

S4、将步骤S2得到的提取液A和步骤S3得到的提取液B分别浓缩至60℃下相对密度为1.15的稠膏并混合；

S5、向步骤S4得到的稠膏中加入硬脂酸镁、海藻酸钠和微晶纤维素，干燥得到干浸膏；

S6、将步骤S5得到的干浸膏进行粉碎、过筛，加入甜菊糖和交联羧甲基纤维素钠，混匀即得。

实施例3 一种治疗头痛的中药制剂

所述的交联羧甲基纤维素钠和甜菊糖的提取方法的制备方法与实施例1类似。

所述的治疗头痛的中药制剂的制备方法为：

S1、按配比称取各中药材原料，然后分别放入中药粉碎机中进行粉碎，粉碎后过40目筛备用；

S2、将步骤S1制备的土茯苓、天麻、制何首乌、当归、防风和全蝎的药物细粉加入容器中，加入10倍量的无水乙醇，回流提取3h，冷却后收集提取液A；

S3、向步骤S1制备的菩提叶、羌活、细辛和步骤S2制备的药渣中加入8倍量的水，回流提取4h，冷却后收集提取液B；

S4、将步骤S2得到的提取液A和步骤S3得到的提取液B分别浓缩至60℃下相对密度为1.20的稠膏并混合；

S5、向步骤S4得到的稠膏中加入硬脂酸镁、海藻酸钠和微晶纤维素，干燥得到干浸膏；

S6、将步骤S5得到的干浸膏进行粉碎、过筛，加入甜菊糖和交联羧甲基纤维素钠，混匀即得。

对比例1 一种治疗头痛的中药制剂

所述的交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖的提取方法和治疗头痛的中药制剂的制备方法与实施例1类似。

对比例1与实施例2的区别在于：不含菩提叶，增加全蝎的含量。

对比例2 一种治疗头痛的中药制剂

所述的甜菊糖的提取方法和治疗头痛的中药制剂的制备方法与实施例1类似。

对比例2与实施例2的区别在于：将交联剂交联羧甲基纤维素钠替换为交联羟甲基淀粉钠。

对比例3 一种治疗头痛的中药制剂

所述的交联羧甲基纤维素钠和治疗头痛的中药制剂的制备方法与实施例1类似。

对比例3与实施例2的区别在于：将甜味剂甜菊糖替换为蔗糖。

试验例1：本发明药物对小鼠醋酸扭体反应的影响

1.试验材料：本发明实施例1-3和对比例1-2制备的药物。阳性药：都梁软胶囊，北京九龙制药厂生产，批号：021115。

2.试验对象：昆明种小鼠，体重18-21g，购自长春生物制品研究所动物室。

3.试验方法：取小鼠70只随机分成7组，每组10只，分别对应空白对照组、都梁软胶囊6.85g生药/kg给药组，本发明实施例1-3和对比例1-2 0.6g生药/kg给药组。每天灌胃给药一次，连续给药三天。末次给药后45min于小鼠腹腔注射0.8％醋酸溶液10ml/kg，记录给予醋酸5min内小鼠发生的扭体次数，结果如表2所示。

表2 对小鼠醋酸扭体反应的影响

组别	空白对照组	都梁软胶囊	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2
								扭体次数	16.82	12.85	8.23	7.23	8.92	9.12	10.01
抑制率％	0	23.60	51.07	57.02	48.97	45.78	46.04

从表2可以看出，使用本发明实施例1-3制备的治疗头痛的中药制剂明显少于对比例1-2和都梁软胶囊组小鼠扭体次数，实施例1-3制备的治疗头痛的中药制剂对于疼痛的抑制率高于对比例1-2和都梁软胶囊组，说明本发明采用的中药制剂采用中药活性成分配合交联羧甲基纤维素钠具有很好的镇痛效果，且实施例2扭体次数最少且抑制率最高，为本发明的优选实施例。

试验例2：对大鼠鼠尾重力致痛的影响

1.试验材料：本发明实施例1-3和对比例1-2制备的药物。阳性药：都梁软胶囊，北京九龙制药厂生产，批号：021115。

2.试验对象：Wistar大鼠，体重180-200g，购自吉林大学基础医学院动物试验中心。

3.试验方法：取大鼠70只随机分成7组，每组10只，分别对应空白对照组、都梁软胶囊6.85g生药/kg给药组，本发明实施例1-3和对比例1-2 0.6g生药/kg给药组。试验前，将大鼠固定，在其尾尖1/3处用重力压力器加压，以产生嘶叫作为痛阈值。给药前连测二次大鼠痛阈值，取其平均值作为对照值。之后每天灌胃给药一次，连续给药三天。末次给药后1小时开始，每30分钟重测痛阈一次，共三次，计算痛阈提高百分率。结果如表3所示。

表3 对大鼠鼠尾重力致痛的影响

组别	空白对照组	都梁软胶囊	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2
								镇痛提高百分率％	7.68	58.56	68.62	75.18	66.26	60.23	59.21

从表3可以看出采用实施例1-3制备的中药制剂的动物较对比例1-2组和都梁软胶囊能更加明显的对抗重力所致尾尖产生的疼痛，提高大鼠镇痛提高百分率。说明本发明采用的中药制剂采用中药活性成分配合交联羧甲基纤维素钠具有很好的镇痛效果，且实施例2镇痛提高百分率较实施例1和实施例3高，为本发明的优选实施例。

试验例3：对大鼠脑膜微循环的影响

1.试验材料：本发明实施例1-3和对比例1-2制备的药物。阳性药：都梁软胶囊，北京九龙制药厂生产，批号：021115。

2.试验对象：昆明种小鼠，体重18-21g，购自长春生物制品研究所动物室。

3.试验方法：取通过预筛合格的雌性小鼠70只随机分成7组，每组10只，分别对应空白对照组、都梁软胶囊6.85g生药/kg给药组，本发明实施例1-3和对比例1-2 0.6g生药/kg给药组。每天灌服给药一次，连续给药三天。末次给药后1h用1％戊巴比妥钠溶液0.5ml/100g腹腔麻醉，将大鼠俯卧位固定，切开头部皮肤暴露顶骨，先于小脑延髓池处用4号针穿刺，抽取脑脊液0.2ml，以降低颅内压，然后于左侧顶骨中央用颅骨钻开窗，形成0.5cm直径圆形骨孔，用温生理盐水棉球压迫止血最后剪去硬脑膜，软脑膜表面用37℃人工脑脊液作间断滴注，以防干燥，固定大鼠头部在落射光源下，用40倍显微镜观察，微动脉流速，静脉输入枝管径，动脉输出枝管径，静脉附近最大血管拌顶的顶端直径。结果如表4所示。

表4 对大鼠脑微膜循环的影响

组别	空白对照组	都梁软胶囊	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2
								微动脉流速μm/s	1317.2	1529.4	1724.6	1829.5	1654.8	1589.7	1602.3
输入枝管径μm	20.4	26.8	32.6	36.8	30.2	28.3	29.4
								输出枝管径μm	22.5	29.3	35.4	39.7	34.6	30.2	29.8
拌顶管径μm	17.8	27.9	33.5	37.6	34.3	29.7	29.9

从表4可以看出使用实施例1-3制备的中药制剂的动物较使用对比例1-2制备的中药制剂和都梁软胶囊的动物微动脉流速明显加快，输入枝管径、输出枝管径以及拌顶管径增加更加明显。说明本发明可以扩张脑膜微血管、加快微血管内血液流速和增加脑组织血流量，因而具有改善脑膜微循环的作用。且实施例2输入枝管径、输出枝管径以及拌顶管径变化最为明显，为本发明的优选实施例。

试验例4：临床试验

1.病例选择：参照1992年国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《头风诊断与疗效评定标准》和国际头面痛协会1988年拟定的头痛诊断标准诊断为头痛的患者。患者具备以下条件：年龄在18-70岁；具有下列一项：发作频率至少每月3次、疼痛程度严重，影响工作和学习、以往止痛药物治疗无效或不良反应严重；自愿参加本次临床试验。

2.头痛强度分级：参照1988年国际头痛协会标准(I级不痛；II级轻度痛，但不影响活动；III级中度痛，但不停止活动；IV级重度痛，不能参加活动)。

3.治疗方法：将350名患者根据头痛级别平均分为7组，治疗组(使用本发明实施例1-3和对比例1-3药物灌胃治疗，早晚各一次，每次用药量为0.6g)和对照组(使用市场反应比较好的治疗头痛的中药药物进行治疗，用药量及用药方法参照说明书)。

4.疗效判断：疗效评定采用计分法，参照卫生部《中药新药治疗头痛临床研究指导原则》头痛计分方法。重点观察头痛发作次数、程度、持续时间、同时观察伴随症状。总疗效评定标准：采用尼莫地平法：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100％，分为以下几个标准：①临床痊愈：疗程结束后无发作性头痛症状，停药1个月不复发；②显效：治疗后积分减少50％以上；③有效：治疗后积分减少21-50％；④无效：治疗后积分减少20％以下。

此外分别对实施例1-3和对比例1-3制备的中药制剂进行口味特性评分(评分标准：0-10，分数越高表示中药制剂口感越好)，结果如表5-7所示。

表5 治疗前后每月头痛发作持续时间统计表

组别	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2	对比例3
							治疗前	41.32	42.36	41.18	40.96	41.08	41.29
治疗后	16.15	15.23	17.24	21.62	19.02	15.96

表6 治疗前后每月头痛发作次数统计表

组别	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2	对比例3
							治疗前	6.56	6.48	6.52	6.62	6.56	6.39
治疗后	1.98	1.76	1.82	3.21	2.89	1.93

表7 临床总疗效统计表及口味和物理特性评分

组别	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2	对比例3
							例数	50	50	50	50	50	50
基本恢复例数	12	15	13	9	14	16
							显效例数	19	22	17	13	20	20
有效例数	19	13	20	21	10	12
							无效例数	0	0	0	7	6	2
总有效率％	100	100	100	86	88	96
							评分	9.23	9.85	9.36	9.25	9.21	9.06

从表5-7可以看出，从治疗前后头痛发作时间还是发作次数上看本发明实施例1-3制备的头痛药物的治疗效果都要好于对比例1-2制备的头痛药物的治疗效果，且实施例1-3评分均高于对比例3，说明本发明中药制剂采用中药活性成分配合交联羧甲基纤维素钠在治疗头痛方面确实有很好的疗效，本发明采用甜菊糖作为矫味剂可以明显改善中药制剂的口感。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种治疗头痛的中药制剂，其特征在于，包括以下组分及其重量份数：

土茯苓2-6份、天麻2-4份、制何首乌1-3份、当归1-3份、防风2-4份、全蝎1-4份、菩提叶1-3份、羌活1-4份、细辛2-3份、崩解剂1-2份、矫味剂1-3份、硬脂酸镁1-2份、海藻酸钠1-3份和微晶纤维素5-10份；

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

所述的交联羧甲基纤维素钠的制备方法为：

(1)取60g取代度为0.75的羧甲基纤维素钠溶于300ml体积分数为70％的乙醇溶液中，加入醋酸钠调节pH为12，得溶液I；

(2)取环氧溴丙烷20g溶于200ml体积分数为50％的乙醇溶液中，得溶液II；

(3)将步骤(1)得到的溶液I和步骤(2)得到的溶液II混合，50℃下反应8h，反应结束后加柠檬酸调pH为7，过滤洗涤干燥即得；

所述的矫味剂为甜菊糖。

2.根据权利要求1所述的治疗头痛的中药制剂，其特征在于，由以下组分及其重量份数组成：土茯苓4份、天麻3份、制何首乌2份、当归2份、防风3份、全蝎2.5份、菩提叶2份、羌活2.5份、细辛2.5份、崩解剂1.5份、矫味剂2份、硬脂酸镁1.5份、海藻酸钠2份和微晶纤维素7.5份。

3.根据权利要求1所述的治疗头痛的中药制剂，其特征在于，所述的甜菊糖提取方法为：取甜菊叶30g置于200ml水中后加入0.5g纤维素酶和0.5g果胶酶，超声提取15min后于真空状态下过滤得到的滤液经截留分子量为1KD的纳滤膜去除小分子杂质并浓缩后经过模拟移动床进行吸附、洗脱、脱盐和脱色后喷雾干燥即得。

4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗头痛的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、按配比称取各中药材原料，然后分别放入中药粉碎机中进行粉碎，粉碎后过40目筛备用；

S2、将步骤S1制备的土茯苓、天麻、制何首乌、当归、防风和全蝎的药物细粉加入容器中，加入6-10倍量的无水乙醇，回流提取1-3h，冷却后收集提取液A；

S3、向步骤S1制备的菩提叶、羌活、细辛和步骤S2制备的药渣中加入4-8倍量的水，回流提取2-4h，冷却后收集提取液B；

S4、将步骤S2得到的提取液A和步骤S3得到的提取液B分别浓缩至60℃下相对密度为1.10-1.20的稠膏并混合；

S5、向步骤S4得到的稠膏中加入硬脂酸镁、海藻酸钠和微晶纤维素，干燥得到干浸膏；

S6、将步骤S5得到的干浸膏进行粉碎、过筛，加入矫味剂和崩解剂，混匀即得。