KR20230098175A - 바이러스성 질 주변부 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 바이러스성의 질 내 또는 질 주변부의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물을 제공하는 것 목적으로 한다. 본 발명에 의해, 하기 일반식 (I)[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 병원성 바이러스에 의해 질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물로서, 상기 의약 조성물은, 상기 화합물, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스, 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제, 및 비이온성 계면 활성제를 포함하는 핵 입자와, 당해 핵 입자를 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 포함하는 질 삽입제(예를 들면, 질정제, 질캡슐제, 또는 질좌제)의 형태의 의약 조성물이며, 상기 핵 입자는, 상기 결정 셀룰로오스와 상기 첨가제의 사이에 공극을 가지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은, 바이러스성의 질 주변부의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
자궁경암은, 여성에 있어서의 가장 일반적인 악성 병변의 하나이며, 전세계에서 그 치료 및 조기 발견이 요망되고 있다. 자궁경암은 자궁암 중 약 7할을, 또한 산부인과계의 암 전체의 약 20%를 차지하고 있어, 중요한 질환 표적이 되어 있다. 자궁경암은, 매년 세계에서 50만명, 국내에서 약 1만명이 걸리고, 환자수도 증가하고 있다.
자궁경암은, 대부분은 인간 파필로마 바이러스(HPV)의 감염이 원인인 것이 알려져 있다. 100종류의 HPV 중, 주로 14종류(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68)가 하이 리스크형으로 불리고, 특히 HPV 16과 18이 가장 자궁경암의 유발과 관계가 높은 것으로 알려져 있다.
HPV는 남성에게도 여성에게도 감염되는 흔한 바이러스이며, 많은 경우, 성교에 의해 감염된다. 그러나, 하이 리스크형 HPV에 감염된 경우라도, 많은 경우(약 90%)는 숙주의 면역력으로 자연히 소실된다. 한편, 약 10%의 사람에서는 HPV 감염이 지속되고, 이 중 자연 치유되지 않는 사람의 일부는, 이형성으로 불리는 전암병변을 거쳐, 수년∼10년이라는 기간에 걸쳐 자궁경암으로 진전된다.
자궁경부 이형성은, 자궁경암의 전단계(전암병변)이며, 자궁경부 상피 내 종양(Cervical Intraepithelial Neoplasia:CIN)으로도 불리고 있다. 근래 우리나라에 있어서, 자궁경암이나 자궁경부 이형성은, 20∼30세대의 여성에게 급속히 증가하고 있다. 자궁경부 이형성은 그 병변의 정도에 따라, 경도 이형성(CIN1), 중등도 이형성(CIN2), 고도 이형성·상피내암(CIN3)의 3종류로 분류된다. 또한, 자궁경부 이형성은, 질 세포진에 의한 베세스다(bethesda) 분류에서는, LSIL(경도의 이상)과 HSIL(중정도∼고도의 이상)로 분류된다. 자궁경부의 편평 상피 병변는, 경도 이형성, 중등도 이형성, 고도 이형성·상피내암, 미소침윤 편평 상피암, 침윤암으로 단계적으로 진전되는 것이 알려져 있다. 자궁경부 이형성은 자각 증상을 나타내지 않는 경우가 많고, 자궁경암 검진(세포진)을 계기로 발견되는 경우가 많은 병으로서, 조기의 치료가 중요해지고 있다. 또한, 하이 리스크형 HPV의 검출률은, 편평 상피계의 경도 이형성에서 약 60%, 중등도 이형성에서 약 85%, 고도 이형성·상피내암에서 약 90%, 편평 상피암에서 대략 100%라는 보고가 있다.
자궁경부 이형성의 진단은, 주로 세포진, 콜포스코프진, 조직진이라고 불리는 방법으로 행해진다. 세포진은 자궁경암 검진에 있어서의 1차 검진이며, 세포진 검사에서 이상이 보인 경우, 2차 검진(정밀 검사)으로서 콜포스코프진과 조직진이 행해진다. 현재의 진단에서는, 경도 이형성(CIN1)이나 중등도 이형성(CIN2)의 경우는, 즉시 치료하는 것이 아니라 경과 관찰하는 경우가 많다. 그 이유는, 약 반수의 환자에서는, 치료하지 않아도 자연 치유(소퇴)되는 경우가 많고, 한편, 현재 행해지고 있는 수술적 치료에서는, 환자에 대한 침습 및 부하가 매우 크기 때문이다.
고도 이형성·상피내암(CIN3)이나, CIN2의 상태가 장기에 걸쳐 천연되는 경우에서는, 수술 요법이 선택된다. 대표적인 수술 요법으로서, 자궁경부(입구 부분)를 원추형으로 절제하는 자궁경부 원추 절제술을 들 수 있다. 이 수술은, CIN3뿐만 아니라, 미소침윤 편평 상피암(Ia1기)에 대해서도 시행되는 경우가 있다. 특히, 임신(자궁 온존)의 희망이 있는 환자의 경우, 이 수술이 제 1 선택이 되지만, 자궁 온존의 필요가 없는 환자에서는, 자궁 전적출술이 선택되는 경우도 있다.
또한, 세포진에서 중등도·고도 이형성∼상피내암 이상의 병변이 추정되지만, 콜포스코프진이나 조직진에서 확정 진단이 곤란한 경우 등이 있고, 특히 고령의 환자의 경우, 세포진에서 침윤암이 의심되지만 콜포스코프 하의 조직진이나 경관 내 소파에서 병변의 존재가 불분명한 경우가 적지 않다. 이와 같은 경우에 있어서는, 진단을 목적으로 자궁경부 원추 절제술이 필요해진다.
현재, 자궁경부 이형성·상피 내 종양에 대한 치료에 있어서, 유효한 약물 요법은 존재하지 않는다. 한편, HPV 백신은, HPV 감염을 예방하는 효과는 있지만, 이형성이나 암을 치료하는 효과는 없다. 이 때문에, 자궁경부 이형성·상피 내 종양에 대한 치료약이 갈망되고 있다.
첨규 콘딜로마는, 인간 파필로마 바이러스를 원인으로 하는 성 감염증의 하나로서, 남녀 모두 감염되며, 일본에서는, 10만명당 수십명이 감염되어 있다고 보고되어 있다. 여성에서는, 질, 질전정, 대소음순, 자궁경부, 항문 및 주변부에 발증한다. 발증해도 자연 치유되는 경우도 많다. 첨규 콘딜로마의 원인이 되는 인간 파필로마 바이러스는, 주로 HPV 6과 11이며, 이들은 발암 리스크가 낮은 타입의 바이러스이다. 그러나, 자궁경암의 발증 리스크가 높은 HPV 16이나 18 등의 악성형의 바이러스가 동시에 감염되는 경우도 있다. 여성에 있어서는, 외음부에 첨규 콘딜로마가 발증하면, 자궁암 등의 원인이 되는 악성형의 HPV가 감염되어 있는 경우도 있다.
성기 헤르페스는, 단순 헤르페스 바이러스가 감염되어, 성기 또는 그 주변에 발증한다. 여성에서는 외음부, 질이나 자궁경부에 병변이 보인다. 성기 헤르페스는, 외부로부터 침입한 바이러스에 의한 초기 감염의 경우와, 천골 골수 신경절에 잠복하고 있는 바이러스의 재활성화의 경우가 있다.
CDK9 저해제인 N-[5-플루오로-2-(1-피페리디닐)페닐]이소니코틴티오아미드를 비롯한 아닐린 유도체가, 바이러스 생산을 억제하는 항바이러스제로서 이용될 수 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1∼4).
그러나, 상기 화합물은 물에 대한 용해성이 낮기 때문에, 제제 중에 함유된 저해제가 유효량 용해되어 충분한 약효를 나타내는 것이 곤란하다. 일반적으로, 난수용성 약물을 치료상 유효량 포함할 수 있는 제제로서는, 경구 흡수성을 개선한 약제로서 유기 용매를 포함한 액체를 봉입한 캡슐제가 제안되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1). 그러나, 액체를 봉입한 캡슐제는, 그 성질상, 제조 방법에 따라서는 액이 새기 쉽다는 문제가 있다. 또한, 질 삽입제로 하여, 질 내에서 유기 용매 등의 자극성 물질이 확산되는 형태로의 사용은 바람직하지 않다. 또한, 질 삽입제로서는, 액체가 아니라 고형 제재의 사용이 바람직하다.
또한, 난수용성 약제는, 물에 대한 용해성이 낮은 점으로부터 흡수성이 나빠, 바이오 어베일러빌리티가 낮아지는 경향이 있다. 상기 화합물도, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 아세톤 등의 유기 용매에는 잘 녹지만, 물에는 거의 녹지 않는다. 약물과 가용화 물질이 조합되어 배합된 과립을 포함하는 약물 제제가 제안되어 있으며, 가용화 물질로서 계면 활성제가 이용될 수 있는 점, 과립이 코팅될 수 있는 점이 보고되어 있다(예를 들면, 특허문헌 2). 그러나, 계면 활성제는, 부착성·점착성을 가져, 분말이나 과립의 유동성을 저하시키는 점에서, 정제 등의 의약 제제의 조제에 이용하는 경우에는 배합량이 제한된다는 문제점이 있다. 이와 같이, 난수용성 약제인 상기 화합물을 치료 유효량으로 함유시키고, 또한 생체에의 충분한 흡수성을 제공할 수 있는 질 삽입제를 조제하는 것은 곤란하다.
Ajiro et. al., Clin Cancer Res. 2018 Sep 15; 24(18):4518-4528. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-17-3119. Epub 2018 Apr 30
Tanaka et. al., Antiviral Res. 2016 Sep; 133:156-64. doi: 10.1016/j.antiviral. 2016.08.008. Epub 2016 Aug 8
Okamoto et. al., Antiviral Res. 2015 Nov; 123:1-4. doi: 10.1016/j.antiviral. 2015.08.012. Epub 2015 Aug 21
Yamamoto et. al., J Clin Invest. 2014 Aug; 124(8):3479-88. doi: 10.1172/JCI73805. Epub 2014 Jul 8
본 발명의 목적은, 바이러스성의 질 내 또는 질 주변부의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 인간 파필로마 바이러스를 원인으로 하는 질 주변부에 발증하는 질환인, 자궁경암, 자궁경부 상피 내 종양, 또는 첨규 콘딜로마를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 인간 파필로마 바이러스나 단순 헤르페스에 대하여 항바이러스 활성을 가지는 하기 화합물을 함유하는 제제로서, 양호한 화합물의 안정성, 용출성, 또는 생체 흡수성을 나타내는 질정제를 제조하는 것에 성공하여, 본 발명을 완성하였다.
[화학식 1]
본 발명은 이하를 포함한다.
[1] 하기 일반식 (I)
[화학식 2]
[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 병원성 바이러스에 의해 질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물로서,
상기 의약 조성물은, 상기 화합물, 침상(針狀) 및/또는 대략 주상(柱狀) 형상의 결정 셀룰로오스, 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제, 및 비이온성 계면 활성제를 포함하는 핵 입자와, 당해 핵 입자를 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 포함하는 질 삽입제(예를 들면, 질정제, 질캡슐제, 또는 질좌제)의 형태의 의약 조성물로서,
상기 핵 입자는, 상기 결정 셀룰로오스와 상기 첨가제의 사이에 공극을 가지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
[2] 상기 화합물은, 하기 식 (I-a)
[화학식 3]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, 상기 [1]에 기재된 의약 조성물.
[3] 상기 화합물의 적어도 일부 및 상기 비이온성 계면 활성제의 적어도 일부는 상기 핵 입자의 공극에 보지(保持)되어 있는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 의약 조성물.
[4] 상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 2배 이하의 양으로 함유되는 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[5] 상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 1.5배 이하의 양으로 함유되는 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[6] 상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만의 양으로 함유되는 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[7] 상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 7∼8중량%의 양으로 함유되는 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[8] 상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만, 및 상기 화합물에 대하여 1.5배 이하의 양으로 함유되는 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[9] 상기 비이온성 계면 활성제는 폴리소르베이트인 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[10] 상기 병원성 바이러스는 인간 파필로마 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스인 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[11] 상기 질환은 자궁경암 또는 자궁경부 상피 내 종양인 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[12] 상기 질환은, 베세스다 분류에 의한 LSIL, ASC-US, ASC-H, 또는 HSIL로 진단된 질환, 및, 경도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN1), 중등도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN2) 또는 고도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN3)으로 진단된 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 상기 [11]에 기재된 의약 조성물.
[13] 상기 질환은 첨규 콘딜로마인 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[14] 상기 질 삽입제는, 질정제의 형태인, 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[15] 상기 화합물은 10㎎∼50㎎의 용량으로 포함되는 질정제인 상기 [14]에 기재된 의약 조성물.
[16] 상기 화합물은 1일당 10㎎∼50㎎의 용량으로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[15] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[17] 상기 화합물은 1일당 10㎎∼50㎎의 용량으로 1주간∼5주간에 걸쳐 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[18] 하기 일반식 (I)
[화학식 4]
[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 병원성 바이러스에 의해 질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물의 제조 방법으로서, 이하의 공정:
(a) 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스와 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제를 포함하는 핵 입자 원료를 혼합하여 핵 입자 혼합물을 얻는 공정,
(b) 비이온성 계면 활성제와 용매의 혼합물에 상기 화합물을 용해 또는 현탁하여 혼합액을 얻는 공정,
(c) 공정 (a)에서 얻어진 핵 입자 혼합물과, 공정 (b)에서 얻어진 혼합액을 접촉시켜 상기 화합물, 상기 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스, 상기 대략 구상의 첨가제, 및 상기 비이온성 계면 활성제를 포함하는 핵 입자를 얻는 공정,
(d) 공정 (c)에서 얻어진 핵 입자를 피복하여, 상기 결정 셀룰로오스와 상기 대략 구상의 첨가제의 사이에 공극이 형성된 상기 핵 입자와 그것을 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 얻는 공정, 및
(e) 얻어진 과립상 제제를 가공하여, 질정제, 질좌제 또는 질캡슐제 중 어느 형태의 질 삽입제를 얻는 공정,
을 포함하는 제조 방법.
[19] 상기 화합물은, 하기 식 (I-a)
[화학식 5]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, 상기 [18]에 기재된 제조 방법.
[20] 상기 화합물의 적어도 일부 및 상기 비이온성 계면 활성제의 적어도 일부는, 상기 핵 입자 중에 형성된 공극에 보지되어 있는, 상기 [18] 또는 [19]에 기재된 제조 방법.
[21] 상기 공정 (e)는, 과립상 제제를 타정(打錠)하여 질정제를 얻는 공정인, 상기 [18]∼[20] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[22] 상기 공정 (b)에 있어서, 상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 2배 이하의 양으로 혼합되는 상기 [18]∼[21] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[23] 상기 공정 (b)에 있어서, 상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 1.5배 이하의 양으로 혼합되는 상기 [18]∼[21] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[24] 상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만의 양으로 함유되는 상기 [18]∼[23] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[25] 상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 7∼8중량%의 양으로 함유되는 상기 [18]∼[23] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[26] 상기 비이온성 계면 활성제는 폴리소르베이트인 상기 [18]∼[25] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[27] 상기 병원성 바이러스는 인간 파필로마 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스인 상기 [18]∼[26] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[28] 상기 질환은 자궁경암 또는 자궁경부 상피 내 종양인 상기 [18]∼[26] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[29] 상기 질환은 첨규 콘딜로마인 상기 [18]∼[26] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
질 삽입제인 본 발명의 의약 조성물에 있어서는, 그 안에 충분한 용량의 본 발명의 유효 성분을 함유시킬 수 있고, 이러한 경우에도, 유효 성분인 상기 화합물이 안정적으로 보지되며, 또한, 질에 삽입된 경우는, 유효 성분의 용출이 양호하게 행해진다. 이러한 특성에 의해, 본 발명의 의약 조성물은, 양호한 생체 흡수성을 나타낸다.
도 1은, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 과립상 제제의 내부의 구조를 모식화한 도이다. 유효 성분, 및, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 핵 입자 성분(1)과 대략 구상 형상의 핵 입자 성분(2)이 핵 입자에 포함된다.
도 2는, 본 발명의 의약 조성물인 질정제로부터의 유효 성분의 용출을 확인한 결과이다.
도 3은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제로부터의 유효 성분의 용출을 확인한 결과이다.
도 4는, 본 발명의 의약 조성물인 질정제에 있어서의, 유효 성분의 안정성을 확인한 결과이다.
도 5는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분의 계면 활성제에 대한 안정성을 확인한 결과이다.
도 6은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제를 래트에 단회 투여하고, 혈장 및 각 조직으로의 이행을 확인한 결과이다.
도 7은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제를 래트의 반복 투여하고, 혈장 및 각 조직으로의 이행을 확인한 결과이다.
도 8은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제를 인간에게 투여하고, 혈중으로의 이행을 확인한 결과이다.
도 2는, 본 발명의 의약 조성물인 질정제로부터의 유효 성분의 용출을 확인한 결과이다.
도 3은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제로부터의 유효 성분의 용출을 확인한 결과이다.
도 4는, 본 발명의 의약 조성물인 질정제에 있어서의, 유효 성분의 안정성을 확인한 결과이다.
도 5는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분의 계면 활성제에 대한 안정성을 확인한 결과이다.
도 6은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제를 래트에 단회 투여하고, 혈장 및 각 조직으로의 이행을 확인한 결과이다.
도 7은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제를 래트의 반복 투여하고, 혈장 및 각 조직으로의 이행을 확인한 결과이다.
도 8은, 본 발명의 의약 조성물인 질정제를 인간에게 투여하고, 혈중으로의 이행을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을, 예시적인 실시양태를 예로 하여, 본 발명의 실시에 있어서 사용할 수 있는 바람직한 방법 및 재료와 함께 설명하지만, 본 발명은 이하에 기재된 양태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 문장 중에서 특별히 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 이용하는 모든 기술 용어 및 과학 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 또한, 본 명세서에 기재된 것과 동등 또는 동일한 임의의 재료 및 방법은, 본 발명의 실시에 있어서 마찬가지로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 관련하여 본 명세서 중에서 인용되는 모든 간행물 및 특허는, 예를 들면, 본 발명에서 사용할 수 있는 방법이나 재료와 기타를 나타내는 것으로서, 본 명세서 중에 인용되고 그리고 본 명세서의 일부를 구성하는 것이다.
본 명세서에 있어서, 수치 범위를 나타내는 「A∼B」의 기재는, 끝점인 A 및 B를 포함하는 수치 범위를 의미한다. 또한, 「A 내지 B」에 관해서도 마찬가지이다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「약」이란, ±10%를 허용하는 의미로 이용한다.
본 발명의 의약 조성물은, 병원성 바이러스에 의해 질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 이용할 수 있다. 병원성 바이러스는, 질 내 또는 질 주변부에 질환을 야기하는 바이러스이며, 예를 들면, 인간 파필로마 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 질 내 또는 질 주변부란, 질, 질강 및 질구, 자궁, 자궁체부, 자궁내막 및 자궁경부, 외음부(대음순, 소음순, 회음순, 및 요도구)를 포함하는 의미로 이용된다.
질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환이란 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 자궁경암, 베세스다 분류에 의한 LSIL, ASC-US, ASC-H, 또는 HSIL로 진단된 질환, 경도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN1), 중등도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN2), 고도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN3), 첨규 콘딜로마, 성기 헤르페스를 들 수 있다. 일반적으로, 베세스다 분류에 의한 LSIL, ASC-US, ASC-H, 또는 HSIL의 진단은 질 세포진에 의해 이루어지고, CIN1∼CIN3의 진단은 질의 조직진에 의해 이루어진다.
(본 발명의 유효 성분)
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분은, 하기 일반식 (I)
[화학식 6]
[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물이다(본 명세서에 있어서, 「본 발명의 의약 조성물의 유효 성분」, 「본 발명의 유효 성분」, 「본 발명의 의약 조성물의 화합물」또는 「본 발명에 이용하는 화합물」이라고 하는 경우가 있고, 전후의 문맥으로부터 명백한 경우에는, 단순히 「유효 성분」이라고 하는 경우가 있음).
일반식 (I)로 나타내어지는 약물로서는, 구체적으로는, 하기의 식 (I-a)로 나타내어지는 N-[5-플루오로-2-(1-피페리디닐)페닐]이소니코틴티오아미드를 들 수 있다.
[화학식 7]
본 발명의 유효 성분은, 병원성 바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 나타낸다. 본 발명의 유효 성분이 항바이러스 활성을 나타내는 바이러스로서는, 이에 한정되지 않지만, 인간 파필로마 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스를 들 수 있다. 인간 파필로마 바이러스는, 자궁경암의 원인 바이러스로서 HPV 16, 18 등이, 첨규 콘딜로마의 원인 바이러스로서 HPV 6, 11 등이 알려져 있지만, 본 발명의 유효 성분은 이들 바이러스에 대하여 유효한 항바이러스 활성을 나타낸다(예를 들면, 비특허 인용문헌 1∼4).
본 발명의 의약 조성물은, 상기 유효 성분에 더하여 다른 약물을 포함하고 있어도 된다. 다른 약제로서는, 예를 들면, 항바이러스제, 항염증제, 항균제, 항진균제 등을 들 수 있다. 항바이러스제로서는, 예를 들면, 아시클로비르를 들 수 있다. 항염증제로서는, 예를 들면, 비스테로이드성 항염증약(NSAIDs)을 들 수 있다. 항균제로서는, 예를 들면, 메트로니다졸, 클린다마이신을 들 수 있다. 항진균제로서는, 예를 들면, 플루코나졸이나 이트라코나졸을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 상기 유효 성분의 양은, 본 발명의 의약 조성물이 원하는 효과를 갖는 한 특별히 한정되지 않지만, 인간 파필로마 바이러스가 원인인 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서는, 예를 들면, 정제당, 하한으로서, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 또는 50㎎을 들 수 있고, 상한으로서, 1000㎎, 800㎎, 600㎎, 500㎎, 400㎎, 300㎎, 200㎎, 또는 100㎎을 들 수 있으며, 단순 헤르페스가 원인인 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서는, 예를 들면, 정제당, 하한으로서, 2㎎, 5㎎, 또는 10㎎을 들 수 있고, 상한으로서, 200㎎, 100㎎, 또는 80㎎을 들 수 있다.
(비이온성 계면 활성제)
본 발명의 의약 조성물은 비이온성 계면 활성제를 포함한다. 비이온성 계면 활성제로서는, 약학적으로 허용 가능한 것인 한, 그리고, 본 발명의 의약 조성물 중에 포함되는 유효 성분의 안정성, 용출성에 대하여 무시할 수 없는 영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 알킬폴리옥시에틸렌에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리소르베이트, 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다. 이들 계면 활성제는, 1종을 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다. 또한, 이들의 계면 활성제는, 본 발명의 의약 조성물의 제조 공정에 있어서는, 예를 들면, 물, 알코올 등에 용해시켜 본 발명의 의약 조성물에 포함되도록 해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 비이온성 계면 활성제의 양은, 본 발명의 목적인, 항바이러스 활성을 나타내는 질 삽입제로서의 사용이 방해되지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만으로 함유된다. 계면 활성제의 함유량이, 10중량%보다 많으면, 성형성과 입동성(粒動性)이 나빠져, 질 삽입제(질정제, 질캡슐제, 또는 질좌제의 형태)로서 제조하는 것이 어려워진다. 또한, 계면 활성제의 함유량이, 1.5중량%보다 적으면, 목적으로 하는 치료 유효량의 유효 성분을 포함하는 의약 조성물에의 유효 성분의 용출이 불충분해질 우려가 있다. 계면 활성제의 함유량은, 의약 조성물에 함유되는 본 발명의 유효 성분의 양도 고려하여 결정되는 것이지만, 의약 조성물의 전량에 대하여, 하한으로서, 1.5중량%, 2.0중량%, 2.5중량%, 3.0중량%, 3.5중량%, 4.0중량%, 4.5중량%, 5.0중량%, 5.5중량%, 6.0중량%, 6.5중량%, 또는 7.0중량%를 들 수 있고, 상한으로서, 10.0중량%, 9.5중량%, 9.0중량%, 8.5중량%, 또는 8.0중량%를 들 수 있다. 계면 활성제의 함유량은, 의약 조성물의 전량에 대하여, 바람직하게는 6∼9중량%, 보다 바람직하게는 7∼9중량%, 더 바람직하게는 7∼8중량%이다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의, 본 발명의 유효 성분에 대한 비이온성 계면 활성제의 양은, 본 발명의 목적을 달성하는 한 특별히 한정되지 않지만, 유효 성분에 대하여 2배 이하의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 유효 성분에 대한 계면 활성제의 양이 2배 이하이면, 유효 성분은 안정적으로 보존되고, 그것에 유래하는 분해물은 무시할 수 있다. 또한, 유효 성분에 대한 계면 활성제의 양의 하한은, 유효 성분이 충분히 용출되는 한 특별히 제한이 없지만, 예를 들면, 유효 성분에 대하여 적어도 0.4배를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 계면 활성제는, 유효 성분에 대하여, 하한으로서, 0.4배, 0.5배, 0.6배, 0.7배, 0.8배, 0.9배, 또는 1.0배의 양으로, 상한으로서, 2.0배, 1.9배, 1.8배, 1.7배, 1.6배, 1.5배, 1.4배, 또는 1.3배의 양으로 함유한다. 계면 활성제의 함유량은, 유효 성분에 대하여, 바람직하게는 1.0∼1.7배, 보다 바람직하게는 1.0∼1.6배, 더 바람직하게는 1.0배∼1.5배, 보다 더 바람직하게는 1.0배∼1.4배, 가장 바람직하게는 약 1.2배이다.
(의약 조성물)
본 발명의 의약 조성물은, 질에 삽입되는 질 삽입제의 형태를 취한다. 질 삽입제로서는, 예를 들면, 질정제, 질캡슐제, 질좌제를 들 수 있고, 바람직하게는 질정제이다. 본 발명의 의약 조성물인 질 삽입제에는, 핵 입자와 핵 입자를 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제가 포함된다. 핵 입자는, 상기 유효 성분, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스, 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제, 및 비이온성 계면 활성제를 포함한다. 본 발명에서 이용하는 핵 입자와 핵 입자를 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제(본 명세서에서는, 「본 발명에서 이용하는 과립상 제제」또는 「본 발명의 과립상 제제」라고 하는 경우가 있고, 또한, 전후의 문맥으로부터 명백한 경우, 단순히 「과립상 제제」라고 하는 경우가 있음)는, 양호한 유동성을 가지고 있다. 그 때문에, 과립상 제제를, 타정 또는 성형에 의해 질정제로 하는 것, 봉입하여 질캡슐제로 하는 것, 타정 또는 성형에 의해 질좌제로 하는 것이 가능하다. 본 발명의 질 삽입제의 조제에 있어서는, 성형은 압축 성형이 바람직하고, 또한, 봉입은 압축 봉입이 바람직하다.
(침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스)
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스(본 명세서에서는, 단순히 「침상 결정 셀룰로오스」라고 하는 경우가 있음)는, 침상 또는 대략 주상의 형상을 가진다. 침상 결정 셀룰로오스란, 의약 제제의 조제에 있어서 첨가제로서 이용되는 결정 셀룰로오스 중, 침상 또는 대략 주상의 형상을 가지는 것이다. 침상 또는 대략 주상 형상의 결정을 주로 함유하는 약학적으로 허용 가능한 결정 셀룰로오스를 원료로 하여 본 발명의 의약 조성물을 제조하는 것에 의해, 본 발명의 의약 조성물 중, 보다 구체적으로는 의약 조성물에 포함되는 본 발명의 과립상 제제 중에 침상 결정 셀룰로오스를 함유시킬 수 있다. 원료로서 이용하는 결정 셀룰로오스는, 본 발명의 의약 조성물로 했을 때에, 본 발명의 효과가 나타나기에 충분한 비율의 침상 및/또는 대략 주상의 결정을 제공할 수 있는 것이면 된다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료에 있어서는, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정의 비율은 특별히 한정되지 않지만, 전체의 결정(입자)의 개수에 대하여, 하한은, 예를 들면, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%이고, 상한은, 예를 들면, 100%, 98%, 또는 95%이다. 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정(입자)의 개수로서, 전체의, 바람직하게는 60∼100%, 보다 바람직하게는 70∼100%, 더 바람직하게는 80∼100%이다. 본 명세서에 있어서 「침상 또는 대략 주상 결정 셀룰로오스」란, 전자 현미경에 의해 측정되는 화상 상(평면에 전사된 형상)의 결정 셀룰로오스의 장축 방향의 단면에 있어서, 종횡의 길이에 현저한 차가 있는 결정 셀룰로오스를 말한다. 여기서, 종횡의 길이에 현저한 차는, 예를 들면, 애스펙트비로 나타낼 수 있다.
결정 셀룰로오스의 애스펙트비로서는, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 하한값으로서는, 예를 들면, 바람직하게는 1.8, 보다 바람직하게는 2.2, 더 바람직하게는 2.5이고, 상한값은, 예를 들면, 10, 9, 또는 8로 할 수 있다. 침상 결정 셀룰로오스의 평균 애스펙트비의 범위로서는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1.8∼10, 보다 바람직하게는 2.2∼10, 더 바람직하게는 2.5∼10이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료에 있어서는, 결정의 평균 애스펙트비가 1.7∼10, 특히 2.0∼10의 범위인 것이 본 발명의 의약 조성물의 제조에 있어서 적합하게 이용된다.
침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료에 포함되는 입자의 직경은, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 평균 입자경(D50)은, 바람직하게는 50∼200㎛, 보다 바람직하게는 60∼150㎛, 더 바람직하게는 70∼100㎛이다. 입자의 입자경 및 평균 입자경은, 예를 들면, 시판의 입도 분포계(예를 들면, Mastersizer 3000, Spectris제)를 이용하여, 레이저 회절법(측정 방법:건식, 산란 강도:1% 이상, 광 산란 모델:Mie 산란 이론)에 의해 측정된다.
침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료의 의약 조성물 전체에 대한 함유량은, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 의약 조성물의 총 질량에 대하여, 하한으로서는, 바람직하게는 2중량%, 보다 바람직하게는 3중량%, 더 바람직하게는 5중량%이고, 한편, 상한으로서는, 바람직하게는 30질량%, 보다 바람직하게는 20중량%이지만, 결정 셀룰로오스 원료 중의 침상 결정 셀룰로오스의 함유량, 의약 조성물에 첨가되는 다른 첨가제의 종류나 양, 원하는 의약 조성물의 목적으로 하는 특성에 따라 적절히 선택된다. 침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료의 의약 조성물에 포함되는 과립상 제제에 대한 함유량은, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 과립상 제제의 총 질량에 대하여, 하한으로서는, 바람직하게는 5중량%, 보다 바람직하게는 10중량%이고, 한편, 상한으로서는 바람직하게는 50질량%, 보다 바람직하게는 40중량%이지만, 결정 셀룰로오스 원료 중의 침상 결정 셀룰로오스의 함유량, 첨가되는 다른 첨가제의 종류나 양, 원하는 의약 조성물의 목적으로 하는 특성에 따라 적절히 선택된다.
(대략 구상의 첨가제)
본 발명의 의약 조성물에 이용되는 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제(본 명세서에서는, 「대략 구상의 첨가제」라고 하는 경우가 있음)는, 의약품의 분야에 있어서 이용할 수 있는 첨가제로서, 대략 구상의 것이다. 여기서, 대략 구상의 것(대략 구상의 첨가제)이란, 성분으로서 대략 구상 형상의 입자를 주로 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면, 대략 구상의 입자가, 전체의 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 대략 100% 포함되어 있는 첨가제를 의미한다. 본 명세서에 있어서 「대략 구상」이란, 전자 현미경에 의해 측정되는 화상 상(평면에 전사된 형상)에 있어서, 종횡의 길이에 현저한 차가 없는 형상을 말한다. 따라서, 본 명세서에 있어서 「대략 구상」이란, 구상에 가까운 형상에 더하여, 타원체상, 다면체상(입방체상을 포함함), 모서리가 깎인 다면체상의 형상을 포함하는 의미로 이용된다. 따라서, 「대략 구상」은, 전자 현미경에 의해 측정되는 화상이 반드시 구상 자체일 필요는 없고, 예를 들면, 일그러진 구상, 타원체상, 다면체상(입방체상을 포함함), 모서리가 깎인 다면체상이어도 된다.
이에 제한되는 것은 아니지만, 대략 구상을 애스펙트비로 생각하면, 예를 들면, 상한으로서, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 또는 1.2를 들 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 핵 입자 중의 대략 구상의 첨가제의 평균 애스펙트비는, 바람직하게는 1.0∼1.6, 보다 바람직하게는 1.0∼1.5이고, 더 바람직하게는 1.0∼1.3, 보다 더 바람직하게는 1.0∼1.2이다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 핵 입자 중의 대략 구상의 첨가제를 제공하는 원료에 포함되는 입자의 직경은, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 평균 입자경(D50)은, 바람직하게는 1∼300㎛, 보다 바람직하게는 5∼200㎛, 더 바람직하게는 10∼150㎛이다. 입자의 입자경 및 평균 입자경은, 예를 들면, 시판의 입도 분포계(예를 들면, Mastersizer 3000, Spectris제)를 이용하여, 레이저 회절법(측정 방법:건식, 산란 강도:1% 이상, 광 산란 모델:Mie 산란 이론)에 의해 측정된다.
예를 들면, 상기의 평균 애스펙트비를 가지는 대략 구상의 첨가제를 원료로 하여 본 발명의 의약 조성물을 제조함으로써, 본 발명의 의약 조성물 중에 포함되는 과립상 제제에 대략 구상의 첨가제를 함유시킬 수 있다. 대략 구상의 첨가제의 의약 조성물 전체에 대한 함유량은, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 의약 조성물의 총 질량에 대하여, 하한으로서는, 바람직하게는 10중량%, 보다 바람직하게는 15중량%이고, 한편, 상한으로서는, 바람직하게는 50질량%, 보다 바람직하게는 40중량%이지만, 의약 조성물에 첨가되는 다른 첨가제의 종류나 양, 원하는 의약 조성물의 목적으로 하는 특성에 따라 적절히 선택된다. 의약 조성물에 포함되는 과립상 제제에 대한 대략 구상의 첨가제의 함유량은, 과립상 제제의 총 질량에 대하여, 하한으로서는, 바람직하게는 30중량%, 보다 바람직하게는 35중량%이고, 한편, 상한으로서는, 바람직하게는 90질량%, 보다 바람직하게는 80중량%이지만, 첨가되는 다른 첨가제의 종류나 양, 원하는 의약 조성물의 목적으로 하는 특성에 따라 적절히 선택된다.
대략 구상의 첨가제는, 1종의 성분을 단독으로 이용해도 되고, 또한 2종 이상의 성분의 조합하여 이용해도 되지만, 바람직하게는 평균 입자경이 상이한 2종 또는 그 이상의 성분의 조합이다. 대략 구상의 첨가제가 2종의 성분으로 구성되는 경우, 각각의 성분의 평균 입자경이 상이한 것이 바람직하다. 2종의 상이한 성분의 평균 입자경의 비의 하한값은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 또는 2를 들 수 있고, 또한, 상한값은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 20, 15, 10, 5, 4, 또는 3을 들 수 있다. 2종의 상이한 성분의 평균 입자경의 비는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1.2∼20, 바람직하게는 1.3∼10, 보다 바람직하게는 1.5∼5, 더 바람직하게는 2∼3이다.
대략 구상의 첨가제는, 약학적으로 허용 가능한 첨가제라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 들 수 있고, 본 발명의 효과를 나타내는 한 이들 첨가제를 제한 없이 이용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서의 대략 구상의 첨가제로서는, 부형제로서 분류되어 있는 첨가제가 이용된다. 구체적으로는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들면, 당류(당, 당 수화물, 당 알코올 등을 포함함), 무기 화합물 등을 들 수 있다.
당으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 포도당 등의 단당류, 유당 및 자당 등의 이당류, 전분이나 셀룰로오스 등의 다당류 등을 들 수 있다. 전분으로서는, 예를 들면, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분 등을 들 수 있다. 당으로서는, 바람직하게는 옥수수 전분이 이용된다. 당 수화물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 상술한 당의 임의의 수화물을 들 수 있고, 바람직하게는 유당 수화물이 이용된다. 당 알코올로서는, 특별히 한정되지 않지만, 임의의 당에 유래하는 당 알코올을 들 수 있고, 바람직하게는 만니톨 또는 소르비톨이 이용된다. 무기 화합물로서는, 특별히 한정되지 않지만, 무수 인산칼슘 등의 인산염 등을 들 수 있다.
대략 구상의 첨가제로서는, 바람직하게는, 유당, 유당 수화물 및 자당 등의 이당류, 옥수수 전분, 고구마 전분을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「애스펙트비」란, 전자 현미경을 이용한 입자 화상 해석에 있어서의, 성분에 포함되는 입자의 단축에 대한 장축의 비의 값(장축/단축)을 의미하며, 또한, 「평균 애스펙트비」란, 임의로 선택한 10개 이상의 입자의 애스펙트비를 측정하고, 애스펙트비의 값의 상위 10% 및 하위 10%의 입자의 애스펙트비의 값을 제외한 나머지 입자의 애스펙트비의 평균값을 의미한다.
침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료와 대략 구상의 첨가제의 총 질량은, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 의약 조성물의 총 질량에 대하여, 하한으로서, 예를 들면, 10중량%, 20중량%, 25중량%, 또는 30중량%이고, 한편, 상한으로서, 예를 들면, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 또는 60중량%이며, 바람직하게는 20∼80중량%, 보다 바람직하게는 30∼70중량%이다. 또한, 침상 결정 셀룰로오스를 제공하는 결정 셀룰로오스 원료에 대한 대략 구상의 첨가제의 비(질량비:대략 구상의 첨가제/결정 셀룰로오스 원료)는, 본 발명의 효과가 나타나는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1∼10배, 바람직하게는 2∼5배이다.
(피복층)
피복층은, 핵 입자를 피복하여, 핵 입자에 포함되는 계면 활성제나 약물이 본 발명의 과립상 제제의 표면에 누출되는 것을 억제할 수 있다. 피복층에 의해 계면 활성제의 누출이 억제되는 결과, 과립상 제제의 응집이 억제되고, 유동성의 저하를 억제할 수 있어, 질정제를 양호하게 제조할 수 있다.
피복층을 구성하는 성분으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 수용성 코팅제 등을 들 수 있다. 수용성 코팅제는, 1종을 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다. 하나의 실시형태에 의하면, 수용성 코팅제는, 바람직하게는 폴리알킬렌글리콜 및 다당류 또는 그 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다.
다당류 또는 그 유도체로서는, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체이며, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 셀룰로오스 유도체는, 1종을 단독으로 이용해도 되지만, 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다. 또한, 폴리알킬렌글리콜로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
하나의 실시형태에 의하면, 코팅제는 가소제와 조합하여 이용해도 된다. 가소제로서는, 구연산 아세틸트리부틸, 구연산 아세틸트리에틸, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 세바스산 디부틸, 소르비톨, 덱스트린, 프탈산 디에틸, 글리세린, 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜, 벤조산 벤질, 정제수, 소르비톨소르비탄액, 트리아세틴, 구연산 트리부틸, 구연산 트리에틸, 클로로부탄올 등을 들 수 있다. 이들 가소제 중, 바람직하게는 폴리알킬렌글리콜, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(마크로골)이 이용된다. 이들 가소제는, 1종을 단독으로 이용해도 되지만, 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다.
피복층을 구성하는 성분은, 그대로 이용해도 되지만, 필요에 따라 물, 알코올 등에 용해하여 이용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 피복층의 양은, 본 발명의 과립상 제제 및 의약 조성물이 원하는 효과를 나타내는 한 특별히 한정되지 않지만, 피복하는 핵 입자의 총 질량에 대한 비(질량비:피복층의 질량/핵 입자의 총 질량)로서, 하한은, 예를 들면, 0.001, 0.002, 0.003 또는 0.005이고, 상한은, 예를 들면, 0.1, 0.05, 0.03, 또는 0.02이며, 바람직하게는 0.002∼0.05, 보다 바람직하게는 0.005∼0.05, 더 바람직하게는 0.005∼0.02이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 총 질량에 대한 피복층을 구성하는 성분의 양의 비(질량비:피복층 성분의 양/의약 조성물의 총 질량)는, 하한은, 예를 들면, 0.0003, 0.001, 또는 0.002이고, 상한은, 예를 들면, 0.05, 0.03, 0.02, 또는 0.01이며, 비는, 바람직하게는 0.001∼0.03, 보다 바람직하게는 0.001∼0.02, 더 바람직하게는 0.002∼0.01이다.
본 발명의 과립상 제제의 입자경은, 특별히 한정되지 않으며, 하한은, 예를 들면, 50㎛, 60㎛, 80㎛, 또는 100㎛이고, 상한은, 예를 들면, 700㎛, 500㎛, 400㎛, 또는 300㎛이다. 평균 입자경(D50)은, 예를 들면, 100∼400㎛이고, 바람직하게는 100∼300㎛이며, 보다 바람직하게는 120∼250㎛이다. 과립상 제제의 평균 입자경의 측정은, 상술한 측정 방법과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 그것에 포함되는 과립상 제제에 있어서, 핵 입자를 피복하는 피복층을 구비하는 점에서, 핵 입자에 포함되는 계면 활성제나 약제(유효 성분)의 과립상 제제로부터의 누출이 억제되고, 그 결과, 과립상 제제의 응집을 억제할 수 있어, 질 삽입제로서 제제화할 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니지만, 과립상 제제의 응집이 억제되어 있으므로, 질정제나 질좌제를 제조할 때에, 성형, 특히 압축 성형이 가능해지고, 또한, 질캡슐제를 제조할 때에는, 봉입, 특히 압축 봉입이 용이해진다. 질캡슐제는, 하드 캡슐제를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 과립상 제제 중의 핵 입자에 있어서 침상 결정 셀룰로오스와 대략 구상의 첨가제의 사이에 많은 공극이 형성되어 있다. 도 1은, 그 모습을 모식적으로 나타낸 것이다. 그 때문에, 핵 입자는 많은 공극을, 즉 양호한 공극률을 가질 수 있고, 비이온성 계면 활성제 및 본 발명의 유효 성분이 그 공극에 들어갈 수 있다. 그 결과, 보다 많은 양의 본 발명의 유효 성분과 비이온성 계면 활성제를 보지한 의약 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는, 보다 많은 양의 유효 성분 및 비이온성 계면 활성제가 보지되어 있는 것으로부터, 질 내에 투여되었을 때에, 질 주변 조직으로의 양호한 이행성을 달성할 수 있다. 이 점은 혈중으로의 이행이 확인되는 점으로부터도 뒷받침된다.
(그 밖의 성분)
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한, 상술한, 핵 입자에 포함되는 성분 및 그것을 피복하는 피복층을 구성하는 성분과는 상이한 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하고 있어도 된다. 첨가물로서는, 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 이형제, 분리제, 활택제, 결합제, 유동화제, 안정제, 흡착제, 광택화제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 점착 증강제, 증점제, 방습제, 감미료, 향료, 착색료 등을 들 수 있다. 이들 첨가물은, 1개의 성분이 2개 이상의 기능을 담당하는 것이어도 된다. 또한, 이들 첨가제는, 1종을 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다.
(의약 조성물의 제조 방법)
본 발명의 의약 조성물은 이하의 공정에 의해 제조할 수 있다.
공정 a : 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스와 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제를 포함하는 핵 입자 원료를 혼합하여 핵 입자 혼합물을 얻는 공정,
공정 b : 비이온성 계면 활성제와 용매의 혼합물에 하기 화합물을 용해 또는 현탁하여 혼합액을 얻는 공정,
하기 일반식 (I)
[화학식 8]
[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물,
공정 c : 공정 (a)에서 얻어진 핵 입자 혼합물과, 공정 (b)에서 얻어진 혼합액을 접촉시켜, 상기 화합물, 상기 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스, 상기 대략 구상의 첨가제, 및 상기 비이온성 계면 활성제를 포함하는 핵 입자를 얻는 공정,
공정 d : 공정 (c)에서 얻어진 핵 입자를 피복하여, 상기 결정 셀룰로오스와 상기 첨가제의 사이에 공극이 형성된, 상기 핵 입자와 그것을 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 얻는 공정, 및
공정 e : 얻어진 과립상 제제를 가공하여, 질정제, 질좌제 또는 질캡슐제 중 어느 형태의 질 삽입제를 얻는 공정,
공정 (a)에 있어서 이용할 수 있는 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스는, 의약 조성물에 관하여 기재한 것을 이용할 수 있다. 의약 조성물에 첨가 가능한 첨가제로서 다양한 결정 셀룰로오스가 보고 또는 시판되고 있고, 이들 중, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정을 주로 포함하는 것을 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들면, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정의 비율은, 전체의 결정(입자)의 개수에 대하여, 하한은, 예를 들면, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%이고, 상한은, 예를 들면, 100%, 98%, 또는 95%이다. 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정(입자)의 개수로서, 전체의, 바람직하게는 60∼100%, 보다 바람직하게는 70∼100%, 더 바람직하게는 80∼100%이다. 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정을 많이 포함하는 결정 셀룰로오스로서는, 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 세오라스(등록상표)(아사히화성주식회사제) 등의 의약품에 첨가 가능한 결정 셀룰로오스 중, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정을 많이 포함하는 제품을 들 수 있다.
공정 (a)에 있어서 이용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제는, 의약 조성물에 관하여 기재한 것을 이용할 수 있다. 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 유당, 유당 수화물 및 자당 등의 이당류, 옥수수 전분, 감자 전분을 들 수 있다.
공정 (b)에 있어서 이용할 수 있는 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물에 관하여 기재한 것을 이용할 수 있다. 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 폴리소르베이트, 특히 폴리소르베이트 80을 들 수 있다.
공정 (b)에 있어서 이용할 수 있는 용매는, 의약 조성물의 제조에 이용할 수 있는 난수용성 물질을 용해 또는 현탁하기 위한 용매로서, 상기의 화합물을 충분히 용해 또는 현탁할 수 있는 것을 들 수 있다. 용매는, 바람직하게는 유기 용매이다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서는, 제조 공정에 있어서 첨가하는 용매(특히, 유기 용매)는, 건조 공정에 있어서 휘발하므로, 잔존 물질이 문제가 되지 않는 한 특별히 제한 없이 이용할 수 있다. 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 아세톤, 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 또는 아세트산 에틸, 특히 바람직하게는 메탄올이다. 이들 유기 용매는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 건조 공정에서 휘발하므로, 제조된 의약 조성물 중에는 잔존하지 않고, 본 발명의 의약 조성물은, 그들을 포함하지 않는 질 삽입제가 된다.
본 명세서에 있어서, 본 발명에 이용하는 화합물을 용해 또는 현탁한다란, 화합물의 전부가 용해 또는 현탁되어 있는 상태 외에, 화합물의 일부가 용해되고 다른 일부가 현탁되어 있는 상태도 포함하는 의미로 이용된다.
상기의 제조 방법에 있어서는, 각 공정에 있어서, 공지의 방법을 적절히 참조하여 이용할 수 있다. 의약 조성물의 제조에 있어서의 조건은, 조성물에 포함되는 성분의 종류 및 양, 목적으로 하는 제형, 그 밖의 요인에 기초하여, 공지의 방법을 참조하여 적절히 조정할 수 있다. 이에 한정되지 않지만, 구체적으로는, 본 발명의 의약 조성물은, 예를 들면, 이하의 순서에 따라 제조할 수 있다. 먼저, 침상 및/또는 대략 주상의 결정 셀룰로오스와 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제를, 유동층 조립기(造粒機)(예를 들면, FD-MP-01D, 주식회사파워렉스제)를 이용하여 혼합하여, 핵 입자 혼합물(1차 입자)을 얻는다. 한편, 비이온성 계면 활성제에 본 발명의 유효 성분을 첨가하여, 교반기(예를 들면, NZ-1200, 도쿄리카기계주식회사제)를 이용하여 교반하여, 유효 성분이 용해 또는 현탁된 혼합액(약물액)을 얻는다. 이어서, 얻어진 혼합물과 혼합액을 유동층 조립기를 이용하여 접촉시켜, 혼합물 중의 핵 입자에 혼합액을 부착시켜 핵 입자를 얻는다. 여기서, 혼합물과 혼합액의 접촉은, 예를 들면, 혼합액을 혼합물에 분무하는 방법, 혼합액 중에 혼합물을 침지하는 방법 등에 의해 행해진다.
이어서, 핵 입자를 필요에 따라 건조시킨 후, 피복층을 구성하는 성분(피복층 성분)으로 핵 입자를 피복한다. 여기서, 핵 입자의 피복은, 예를 들면, 피복층 성분을 핵에 분무하는 방법, 피복층 성분 중에 핵 입자를 침지하는 방법 등에 의해 행해진다. 이어서, 핵 입자와 핵 입자를 피복하는 피복층을 가지는 입자를 건조시켜, 본 발명의 과립상 제제를 얻는다. 본 발명의 의약 조성물의 제조 방법에 있어서, 핵 입자를 피복하여, 침상 결정 셀룰로오스와 대략 구상의 첨가제의 사이에 공극이 형성된 핵 입자와 그것을 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 얻는다란, 상기와 같이, 피복층 성분을 핵 입자에 분무, 또는 피복층 성분 중에 핵 입자를 침지 등 한 후에 건조시키는 공정을 행하여, 과립상 제제를 얻는 것을 의미한다.
이어서, 과립상 제제를 질 삽입제(질정제, 질좌제, 또는 질캡슐제)의 제형으로 제제화한다. 질정제로의 성형은, 예를 들면, 타정 성형에 의해 행할 수 있다. 본 발명의 과립상 제제를 타정 성형하는 방법은, 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 이용할 수 있다. 타정 성형에 있어서의 조건은, 특별히 한정되지 않고, 핵 입자 성분, 계면 활성제, 약물, 피복층 성분의 종류 등에 따라, 적절히 조정할 수 있다. 과립상 제제를 타정 성형하는 방법으로서는, 예를 들면, 제제를 로터리식 타정기, 단발식 타정기 등의 타정기를 이용하여 타정하는 방법을 들 수 있다. 이들 중, 로터리식 타정기를 이용하여 제제를 타정 성형하는 것이 바람직하다. 로터리식 타정기로서는, 예를 들면, 기쿠스이제작소주식회사제의 VIRGO 0512SS2AY 등을 들 수 있다. 정제형의 의약 조성물이, 본 발명의 과립상 제제 외에 약학적으로 허용 가능한 첨가물을 포함하는 경우에는, 미리 본 발명의 과립상 제제와 약학적으로 허용 가능한 첨가물을 혼합한 후에 타정한다. 과립상 제제와 첨가제를 혼합하는 방법은, 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 이용하여 행할 수 있다. 과립상 제제와 첨가제를 혼합하는 방법으로서는, 예를 들면, V형 혼합기 등의 혼합기를 이용하여 혼합하는 방법을 들 수 있다. 구체적으로는, 주식회사도쿠쥬공작소제의 V형 혼합기(TCV-20)를 이용하여 혼합할 수 있다.
본 발명의 과립상 제제를 캡슐제로 하는 방법은, 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 과립상 제제를, 젤라틴 또는 식물 유래의 원료 등으로 이루어지는 캡슐 피막에 충전함으로써 제조된다. 캡슐 피막에의 충전은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 오거식 분말 충전, 다이 콤프레스식 분말 충전, 바이브레이션식 분말 충전 등의 공지의 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 오거식 분말 충전에서는, 통상 젤라틴 피막으로 형성된 서로 일단이 열린 모자 형상 용체의 내부에 호퍼로부터 낙하 공급된 과립의 의약 제제를 교반 날개와 오거의 회전 압력에 의해 직접 캡슐 보디에 소정량 충전한 후, 그들 용체를 동축적으로 결합함으로써 캡슐제를 제조할 수 있다.
본 발명의 과립상 제제를 질좌제로 하는 방법은, 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 이용할 수 있다. 질좌제를 위한 기제(基劑)로서는, 이에 한정되지 않지만, 예를 들면, 카카오 지방, 경질 지방, PEG 6000 등의 마크로골류(예를 들면, 마크로골 6000), 또는 글리세린-젤라틴의 혼합물을 들 수 있다. 좌제는 추가로, 생체 접착제, 예를 들면, 점막 접착제를 포함하며, 점막, 예를 들면, 질 상피에 대한 조성물의 접착성 그리고 장기에 걸친 접촉을 촉진해도 된다.
실시예
이하, 실시예에 의해, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 본 발명의 유효 성분의 항바이러스 활성
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분의 하나인 이하의 화합물은, 사이클린 의존성 키나제(CDK) 9를 저해하여, 인간 파필로마 바이러스나 단순 헤르페스 바이러스를 포함하는 바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 나타내는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 1은 항인간 파필로마 바이러스 활성을, 비특허문헌 2는 항HBV 활성을, 비특허문헌 3은 항HIV 활성을, 비특허문헌 4는 항인간 단순 헤르페스 바이러스 활성, 항인간 사이토메가로 바이러스 활성 및 항인간 아데노 바이러스 활성을 나타내는 것을 보고하고 있음).
[화학식 9]
(항인간 파필로마 바이러스 활성)
인간 파필로마 바이러스 18형의 게놈을 보지하는 Hela S3 세포(인간 자궁경암 세포주)를 플레이트에 파종하여, 24시간 배양한 후, 상기 화합물을, 최종 농도 30μM이 되도록 첨가했다. 배양 3일 후에 세포를 회수하여, mRNA 및 세포 용해액을 얻었다. 얻어진 mRNA를 주형(鑄型)으로 하고, HPV18 E6 프라이머 또는 GAPDH 프라이머를 이용하여 리얼타임 RT-PCR을 행하여, E6 유전자 발현율의 유도 배율을 산출했다. 그 결과, 상기 화합물은, E6 유전자의 발현을 저하시키고, 즉, 인간 파필로마 바이러스의 E6 유전자의 전사를 억제하는 것에 의해 바이러스 증식 억제를 행하는 것을 확인했다.
또한, 상기에서 얻어진 세포 용해액을 SDS-PAGE로 전개하여, 항p53 항체를 이용한 웨스턴 블롯을 행함으로써, p53의 발현을 평가했다. 그 결과, 상기 화합물은, p53의 발현량을 현저하게 상승시키고 있는 것이 확인되었다. 이 점은, 상기 화합물은, 그 파필로마 바이러스의 증식 억제 활성에 의해 바이러스 단백질을 감소시켜, 세포 주기 단백질의 분해를 저해하고, 그 결과, 정상인 세포 기능을 회복시키는 것에 유효한 것을 나타내고 있다.
상기 화합물은, 인간 파필로마 바이러스의 발현에 필수인 CDK9를 저해하는 것이 보고되어 있다. 그 작용기 순서에 기초하여, 다른 형의 인간 파필로마 바이러스, 예를 들면, 인간 파필로마 바이러스 6, 11 등에 대해서도 항바이러스 활성을 가진다고 생각할 수 있다.
(항단순 헤르페스 바이러스 활성)
플라크 어세이에 의해 단순 헤르페스 바이러스 2형(HSV-2)에 대한 바이러스 증식 억제 작용을 확인했다.
Vero 세포(아프리카 녹색 원숭이 신장 세포)를 플레이트에 파종하여, 하룻밤 인큐베이트했다. 세포 파종의 다음날, HSV-2를 Vero 세포에 감염시키고, 상기 화합물을 함유하는 세포 배양 배지를 첨가하여, 24시간 배양했다. 그 후, 세포 파쇄액을 얻었다. 얻어진 세포 파쇄액 중에 포함되는 HSV-2 양을 측정하기 위해, 얻어진 세포 파쇄액을 다시 Vero 세포에 1시간 감염시키고, γ-글로불린을 함유하는 세포 배양 배지 중에서 48시간 배양했다. 48시간 배양 후, 세포를 고정하여, 크리스탈 바이올렛에 의한 염색을 행하고, 위상차 현미경 하에서 세포 형태를 관찰함과 함께, HSV-2 감염에 의한 세포사 유래의 플라크 수를 카운트했다. 그 결과, 상기 화합물은, 단순 헤르페스 바이러스의 증식 억제 작용을 가지는 것이 확인되었다.
(실시예 2) 본 발명의 의약 조성물의 조제
이하에 나타내는 제조 공정에 따라서, 본 발명의 과립상 제제를 조제했다.
(공정 1 : 핵 입자 혼합물 조제 공정)
침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스(세오라스 UF-702, 평균 입자경 90㎛, 아사히화성주식회사제)와 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제(유당 수화물(SuperTab(등록상표), 평균 입자경 120㎛, DFE Pharma제) 및 옥수수 전분(약전 콘스타치, 평균 입자경 15㎛, 일본식품화공주식회사제)을 포함하는 핵 입자 원료를, 각각 355㎛ 체로 쳐서 봉투에 넣어 예비 혼합한 후, 혼합물을 유동층 조립기에 투입하여, 핵 입자 혼합물(1차 입자)을 제조했다.
(공정 2 : 약물 혼합액 조제 공정)
비이온성 계면 활성제(폴리소르베이트 80)와 용매(에탄올)의 혼합물에 유효 성분인 화합물 (I-a)를 용해 또는 현탁하여 약물 혼합액을 얻었다.
(공정 3 : 핵 입자 조제 공정)
유동층 조립기를 이용하여, 공정 (1)에서 얻어진 핵 입자 혼합물(1차 입자)에 공정 (2)에서 얻어진 약물 혼합액을 분무하여 1차 입자에 약물액이 부착된 핵 입자를 얻었다.
(공정 4 : 과립상 제제 조제 최종 공정)
유동층 조립기를 이용하여, 공정 (3)에서 얻어진 핵 입자에 피복층 용액을 분무하고, 60℃에서 건조시켜, 핵 입자가 피복층 용액으로 피복된 본 발명의 과립상 제제를 얻었다.
이어서,
(공정 5 : 타정 공정)
상기 공정에 의해 조제한 과립상 제제에, 첨가제(부형제, 유동화제, 부형제, 활택제를 각각 임의의 양으로)를 첨가하고 혼합했다. 얻어진 혼합물을 타정하여 질 삽입제인 질정제를 제조했다.
(소동물용 질정제의 조제)
상기의 제조 방법에 의해, 이하의 표에 나타내는 처방의 의약 조성물을, 소동물을 이용한 시험을 위한 질정제(1정이 80㎎인 정제)로서 제조했다.
[표 1]
(인간 투여용 질정제의 조제)
상기의 제조 방법에 의해, 이하의 표에 나타내는 처방의 의약 조성물을, 인간에게 투여하기 위한 질정제(1정이 800㎎인 정제)로서 제조했다.
[표 2]
(실시예 3) 질정제에 있어서의 유효 성분의 용출성 시험
실시예 2에 기재된 50㎎정의 처방을 바탕으로, 화합물 (I-a)의 함유량을 50㎎, 폴리소르베이트 80(PS80)의 함유량을, 각각, 20㎎(질정제 전량에 대하여 2.5%), 40㎎(동(同)5.0%), 60㎎(동7.5%), 또는 80㎎(동10%)으로 하는 질정제(1정이 800㎎인 정제)를 제조했다. 또한, 컨트롤로서, 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는 질정제를 마찬가지로 하여 제조했다.
질정제 1정을, 유리 비즈(ø 약 0.7㎜)를 채운 ø20×50㎜(약 3mL)의 스테인리스관에 넣었다. 스테인리스관에, 37℃, 0.007mL/min으로 물을 송액하고, 120분 간격으로 샘플링을 행하여, 용출한 화합물을 검출했다. 결과를 도 2에 나타낸다. 폴리소르베이트 80을 함유하지 않는 정제에서는 화합물의 용출이 확인되지 않고, 한편, 폴리소르베이트 80을 함유하는 정제에서는, 폴리소르베이트 80의 함유량에 따라 용출이 증가하고 있었다.
이어서, 질정제 중의 화합물 (I-a) 함유량의 용출성에의 영향을 검토했다. 실시예 2에 기재된 50㎎정의 처방을 기준으로, 폴리소르베이트 80(PS80)의 함유량을 60㎎, 화합물 (I-a)의 함유량을 각각 10㎎, 25㎎, 또는 50㎎으로 하는 질정제(1정이 800㎎인 정제)를 제조했다. 일본약전 일반시험법의 용출 시험법의 항에 준하여, 시험액에 희석한 McIlvaine의 완충액(pH4.0) 700mL를 이용하여, 패들법에 의해, 매분 50회전으로 시험을 행했다. 결과를 도 3에 나타낸다.
상기의 결과로부터, 폴리소르베이트 80의 배합에 의해, 화합물의 신속한 용출이 확인되었다.
(실시예 4) 질정제에 있어서의 유효 성분의 안정성 시험
실시예 2에 기재된 50㎎정의 처방을 바탕으로, 화합물 (I-a)의 함유량을 50㎎, 폴리소르베이트 80(PS80)의 함유량을, 각각, 20㎎(질정제 전량에 대하여 2.5%), 60㎎(동7.5%), 또는 80㎎(동10%)으로 하는 질정제(1정이 800㎎인 정제)를 제조했다. 각각의 정제에 있어서의, 화합물 (I-a)에 대한 폴리소르베이트의 비는, PS80 2.5%정(0.4배), PS80 7.5%정(1.2배), 또는 PS80 10%정(1.6배)이다. 각 정제를 이용하여, 60℃, 습도 미제어 조건에서, 3주간 보관한 후, 분해물을 측정하여, 안정성을 검토했다. 결과를 도 4에 나타낸다. 도면 중의, RRT0.6, RRT0.7, RRT2.4 또는 RRT2.8은, 각각 상이한 분해물을 나타낸다. 폴리소르베이트 80의 함유량은, 어느 경우에서도, 분해물의 증가는 약간으로 안정적이었다.
화합물 (I-a) 대비 폴리소르베이트의 존재비의 안정성에 대한 영향을 확인하기 위해, 화합물을 폴리소르베이트의 용액에 현탁한 상태에서의 보존 안정성을 시험했다. 구체적으로는, 폴리소르베이트 80을 에탄올 2g에 용해하고, 화합물을 분산시킨 것을 3시간 감압 건조 후, 40℃에서 3h 방치하고 에탄올을 제거하여 시료로 했다. 시료로서는, 이하의 3개를 작성했다. 화합물:폴리소르베이트 80(화합물에 대한 폴리소르베이트의 비)=(I)12.5㎎/60㎎(4.8배); (II)25㎎/60㎎(2.4배); (III)50㎎/60㎎(1.2배). 각각의 시료를, 40℃에서 4주간 보존한 후, 분석하여, 분해물을 검출했다. 결과를 도 5에 나타낸다. (I) 및 (II)의 존재비에서는 유연(類緣) 물질(분해물)이 유의하게 검출되었다.
이어서, 질정제 중의 화합물 (I-a)와 폴리소르베이트의 존재비의 안정성에의 영향을 검토했다.
실시예 2에 기재된 25㎎정의 처방을 바탕으로, 화합물 (I-a)의 함유량을 25㎎, 폴리소르베이트 80(PS80)의 함유량을, 각각, 30㎎(화합물에 대한 폴리소르베이트의 비는 1.2배:정제 B), 또는 60㎎(동2.4배:정제 A)으로 하는 질정제(1정이 800㎎인 정제)를 제조했다. 각각의 정제에 관하여, 안정성의 가속 시험(40℃±2℃/75%RH±5%RH)을 행하고 1개월 경과한 시점에 순도를 측정했다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.
[표 3]
정제 B는 정제 A에 비하여, 유연 물질(분해물)이 현저히 적었다.
(실시예 5) 래트를 이용한 질정제의 투여 시험
실시예 2에 의해 제조한 소동물용의 질정제를 래트에 경질 투여하고, 혈장, 자궁경부 및 질 조직으로의 흡수(이행)를 확인했다.
시험은, 동물 실험을 위한 윤리적 기준에 따라 계획하여 실행했다.
래트를 무마취 하에서 손으로 고정하고, 질 내 투여용 지그를 이용하여 질정을 래트 질 심부(자궁경부에 가까운 부분)에 유치(留置)했다. 질정은, 래트 질 내에 단회 및 1일 1회 5일간 반복 투여하고, 혈액, 자궁경부 및 질 조직을 채취하여 각 조직 중의 화합물 (I-a)의 농도를 분석했다.
각각의 시료 채취는 이하와 같이 하여 행했다.
(경정맥으로부터의 채혈)
혈액은, 반복 투여의 2, 3, 4 및 5일째의 투약 직전에, 랜덤으로 3마리를 선별하여, 경정맥으로부터 채혈했다.
(전체 채혈 및 각 조직의 적출과 혈장, 각 조직 호모제네이트의 작성)
투여 첫날은 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간의 7시점, 반복 투여 최종일은 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 72시간의 8시점에 각 군 3마리를 혈장, 자궁경부 조직 및 질 조직을 채취하여, -80℃에서 보존했다. 구체적으로는 이하와 같이 하여 행했다.
이소플루란 흡입 마취를 행하고, 개복하여 복부대동맥으로부터 채혈했다. 혈장은, 농도 측정 시까지 -80℃에서 보존했다. 채혈 후 신속하게 방혈하여, 질 조직으로부터 자궁부 전체를 적출하고, 자궁부측으로부터 생리식염수로 세정했다. 자궁부의 잉여 부분 및 질부를 절단하고, 자궁경부 조직 전체를 생리식염수로 다시 세정하여, 수분을 가볍게 닦아낸 후, 즉시 드라이아이스로 동결시켜, -80℃에서 보존했다. 자궁 조직을 절단하고, 남은 질부의 질구 부분을 잘라내어, 생리식염수로 세정하고, 수분을 가볍게 닦아낸 후, 즉시 드라이아이스로 동결시켜, -80℃에서 보존했다.
적출한 동결 상태의 각 조직은, 5배량의 생리식염수를 첨가하고, 금속 크러셔를 이용한 비즈 분쇄기로 분쇄하여, 호모제네이트를 조제했다. 조제한 호모제네이트는 농도 측정 시까지 -80℃에서 보존했다.
(시료 중의 농도 측정)
각 시료 중의 화합물 농도는, LC-MS/MS를 이용하여 정량(定量)했다. 단회 투여의 결과를 도 6에, 반복 투여의 결과를 도 7에 나타낸다.
이상의 결과, 본 발명의 질정제를 래트에 질 내 투여한 경우, 혈중으로의 이행성이 확인되고, 자궁경부 및 질 조직으로의 우수한 이행성이 확인되었다.
(실시예 6) 인간에 대한 질정제의 질 내 투여 시험
실시예 2에 의해 제조한 인간용 질정제(10㎎정 및 25㎎정)를 이용하여, 인간에의 투여를 행했다.
실시예 2에 의해 제조한 인간용 질정제(10㎎정 및 25㎎정)를 20세 이상 50세 미만의 건강한 여성 합계 12명(각각의 용량군에서 6명)에게 10㎎정 및 25㎎정을 1정 질 내에 용수적(用手的)으로 삽입하여 투여했다. 투여 전, 투여 후 1시간째, 2시간째, 4시간째, 6시간째, 8시간째, 12시간째, 24시간째, 48시간째, 72시간째, 및 투여 후 7일째에 EDTA 진공 채혈관에 의해 채혈하고, 혈장을 분리했다. 분리한 혈장 중의 약물 농도는 LC/MS/MS법에 의해 측정했다. 결과를 도 8에 나타낸다.
또한, 이하와 같이 하여 PK 파라미터를 구했다. Cmax는 각 피험자의 최고 혈중 농도를, Tmax는 최고 혈중 농도에 도달한 시간을, AUC0-Day8은 투여 전(Day1의 0시간)부터 투여 후 7일째(Day8)까지의 혈중 농도 추이로부터 사다리꼴법에 의해 구하고, 각 용량군에 있어서의 평균값과 표준 편차를 계산했다. 결과를 이하에 나타낸다.
[표 4]
이상의 결과, 본 발명의 질정제는, 유효 성분의 혈중으로의 이행성이 확인되었다. 또한, 투여 후 24시간 이상 경과해도 혈중에 약물이 검출된 점에서, 유효 성분은 투여 부위이고 표적 조직인, 질 및 자궁경부 등의 질 내 조직으로 이행되고, 그 후 혈중으로 이행되는 것이라고 생각할 수 있었다. 따라서, 실시예 5와 마찬가지로, 인간에게 본 발명의 질정제를 질 내 투여한 경우, 혈중으로의 이행성이 확인되고, 자궁경부 및 질 조직으로의 우수한 이행이 확인되었다.
상기의 상세한 기재는, 본 발명의 목적 및 대상을 단순히 설명하는 것이고, 첨부의 특허 청구 범위를 한정하는 것은 아니다. 첨부의 특허 청구 범위로부터 벗어남 없이, 기재된 실시양태에 대한, 다양한 변경 및 치환은, 본 명세서에 기재된 교시로부터 당업자에게 명확하다.
산업상 이용가능성
본 발명의 의약 조성물은, 바이러스성의 질 내 또는 질 주변부의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다.
Claims (29)
- 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 병원성 바이러스에 의해 질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물로서,
상기 의약 조성물은, 상기 화합물, 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스, 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제, 및 비이온성 계면 활성제를 포함하는 핵 입자와, 당해 핵 입자를 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 포함하는 질 삽입제(예를 들면, 질정제, 질캡슐제, 또는 질좌제)의 형태의 의약 조성물이며,
상기 핵 입자는, 상기 결정 셀룰로오스와 상기 첨가제의 사이에 공극을 가지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물은, 하기 식 (I-a)
[화학식 2]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, 의약 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 화합물의 적어도 일부 및 상기 비이온성 계면 활성제의 적어도 일부는 상기 핵 입자의 공극에 보지되어 있는, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 2배 이하의 양으로 함유되는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 1.5배 이하의 양으로 함유되는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만의 양으로 함유되는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 7∼8중량%의 양으로 함유되는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만, 및 상기 화합물에 대하여 1.5배 이하의 양으로 함유되는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는 폴리소르베이트인 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 병원성 바이러스는 인간 파필로마 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스인 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환은 자궁경암 또는 자궁경부 상피 내 종양인 의약 조성물. - 제 11 항에 있어서,
상기 질환은, 베세스다 분류에 의한 LSIL, ASC-US, ASC-H, 또는 HSIL로 진단된 질환, 및, 경도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN1), 중등도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN2) 또는 고도 이형성 자궁경부 상피 내 종양(CIN3)으로 진단된 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환은 첨규 콘딜로마인 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질 삽입제는, 질정제의 형태인, 의약 조성물. - 제 14 항에 있어서,
상기 화합물은 10㎎∼50㎎의 용량으로 포함되는 질정제인 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 1일당 10㎎∼50㎎의 용량으로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 1일당 10㎎∼50㎎의 용량으로 1주간∼5주간에 걸쳐 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물. - 하기 일반식 (I)
[화학식 3]
[식 중, W는 S 또는 O를 나타낸다]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 병원성 바이러스에 의해 질 내 또는 질 주변부에 야기되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물의 제조 방법으로서, 이하의 공정:
(a) 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스와 약학적으로 허용 가능한 대략 구상의 첨가제를 포함하는 핵 입자 원료를 혼합하여 핵 입자 혼합물을 얻는 공정,
(b) 비이온성 계면 활성제와 용매의 혼합물에 상기 화합물을 용해 또는 현탁하여 혼합액을 얻는 공정,
(c) 공정 (a)에서 얻어진 핵 입자 혼합물과, 공정 (b)에서 얻어진 혼합액을 접촉시켜, 상기 화합물, 상기 침상 및/또는 대략 주상 형상의 결정 셀룰로오스, 상기 대략 구상의 첨가제, 및 상기 비이온성 계면 활성제를 포함하는 핵 입자를 얻는 공정,
(d) 공정 (c)에서 얻어진 핵 입자를 피복하여 건조함으로써, 상기 결정 셀룰로오스와 상기 대략 구상의 첨가제의 사이에 공극이 형성된 상기 핵 입자와 그것을 피복하는 피복층을 구비하는 과립상 제제를 얻는 공정, 및
(e) 얻어진 과립상 제제를 가공하여, 질정제, 질좌제 또는 질캡슐제 중 어느 형태의 질 삽입제를 얻는 공정,
을 포함하는 제조 방법. - 제 18 항에 있어서,
상기 화합물은, 하기 식 (I-a)
[화학식 4]
로 나타내어지는 아닐린 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인, 제조 방법. - 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
상기 화합물의 적어도 일부 및 상기 비이온성 계면 활성제의 적어도 일부는, 상기 핵 입자 중에 형성된 공극에 보지되어 있는, 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공정 (e)는, 과립상 제제를 타정하여 질정제를 얻는 공정인, 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공정 (b)에 있어서, 상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 2배 이하의 양으로 혼합되는 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공정 (b)에 있어서, 상기 비이온성 계면 활성제는, 상기 화합물에 대하여 1.5배 이하의 양으로 혼합되는 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 1.5중량% 이상이고 또한 10중량% 미만의 양으로 함유되는 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는, 의약 조성물의 전량에 대하여 7∼8중량%의 양으로 함유되는 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비이온성 계면 활성제는 폴리소르베이트인 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 병원성 바이러스는 인간 파필로마 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스인 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환은 자궁경암 또는 자궁경부 상피 내 종양인 제조 방법. - 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환은 첨규 콘딜로마인 제조 방법.
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