CN101926786B - 斑蝥素及斑蝥提取物的缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种斑蝥素及斑蝥提取物的缓释制剂，该缓释制剂由斑蝥素及斑蝥提取物先制备得固体分散体，再加工而成；其中固体分散体由斑蝥素或斑蝥提取物、PEG4000、PEG2000或PVP制备；将斑蝥素固体分散体、壳聚糖、MCC、淀粉，过筛混匀，采用乙醇制成软材，过筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。本发明口服缓释制剂能较好地控制斑蝥素在体内保持平稳的血药浓度，提高生物利用度，降低毒副作用，减轻黏膜刺激性。

Description

斑蝥素及斑蝥提取物的缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种口服缓释制剂，特别涉及一种斑蝥素及斑蝥提取物的口服缓释制剂。

背景技术

斑蝥是我国传统的抗癌药物，主要用于对肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、宫颈癌、鼻咽癌、皮肤癌、骨髓瘤、白血病等恶性肿瘤的治疗，在临床上有良好的效果。目前市场上有复方斑蝥胶囊，艾迪注射液等产品。

由于斑蝥素在体内的消除较快，临床用药时易造成血药浓度的峰谷波动，且其具有较强的刺激性，在水中的溶解度也较低，口服生物利用度低，而现有制剂无法有效克服这一缺陷。因此选用更合适的制剂来提高药物的利用率，控制斑蝥素在体内保持平稳的血药浓度，以提高疗效降低毒副作用，减轻黏膜刺激性，便成为当务之急。

发明内容

本发明目的在于提供一种斑蝥素的口服缓释制剂；本发明另一目的在于提供一种斑蝥提取物的口服缓释制剂。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

方案A：口服缓释制剂

I、斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂

斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂，由如下原料制成：斑蝥素固体分散体50-150重量份、粘附剂50-150重量份、润滑剂2-70重量份、填充剂20-160重量份；

其中斑蝥素固体分散体由斑蝥素与聚乙二醇4000、聚乙二醇2000或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种原料制成；

所述粘附剂为卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M中的任意一种或几种；

所述填充剂为淀粉、乳糖、葡萄糖中的任意一种或几种；

所述润滑剂为微晶纤维素、硬脂酸镁中的任意一种。

斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成优选为：斑蝥素固体分散体50-150重量份、壳聚糖50-150重量份、微晶纤维素(MCC)20-70重量份、淀粉100-160重量份。

斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成优选为：斑蝥素固体分散体100mg、壳聚糖100mg、MCC45mg、淀粉130mg。

上述斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成中还可以加入助流剂1-3重量份。优选加入助流剂1.25重量份。

所述助流剂为微粉硅胶。

上述斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：将斑蝥素固体分散体和壳聚糖、MCC、淀粉过筛混匀，采用乙醇制成软材，过筛，50℃-70℃干燥2-6h，过筛整粒即得。

上述斑蝥素固体分散体制得的口服缓释制剂，优选由如下方法制备：将斑蝥素固体分散体和壳聚糖、MCC、淀粉过80目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

II、斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂

斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成为：斑蝥提取物固体分散体50-150重量份、粘附剂50-100重量份、润滑剂5-70重量份、填充剂40-130重量份；

所述斑蝥提取物固体分散体由斑蝥提取物与PEG4000、PEG2000或PVP中的任意一种原料制成；

所述粘附剂为卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M中的任意一种或几种；

所述填充剂为淀粉、乳糖、葡萄糖中的任意一种或几种；

所述润滑剂为微晶纤维素、硬脂酸镁中的任意一种。

斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成优选为：斑蝥提取物固体分散体50-150重量份、壳聚糖50-100重量份、MCC10-40重量份、淀粉40-80重量份。

斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成优选为：斑蝥提取物固体分散体100mg、壳聚糖75mg，MCC25mg，淀粉60mg。

上述斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂，其原料组成中还可以加入助流剂1-3重量份。优选加入助流剂1.25重量份。

所述助流剂为微粉硅胶。

上述斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：将斑蝥提取物固体分散体和壳聚糖、MCC、淀粉混匀，采用乙醇制成软材，过筛，50℃-70℃干燥2-6h，过筛整粒即得。

斑蝥提取物固体分散体制得的口服缓释制剂，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：将斑蝥提取物固体分散体和壳聚糖，MCC，淀粉过60目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

方案B：方案A中所述固体分散体

I、固体分散体(PEG4000)

a、斑蝥素纯品固体分散体(PEG4000)，其原料组成的质量比例为：PEG4000∶斑蝥素＝100-300∶4-6。

斑蝥素纯品固体分散体(PEG4000)，其原料组成的质量比例优选为：PEG4000∶斑蝥素＝200∶5。

上述斑蝥素纯品固体分散体(PEG4000)，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：按比例称取斑蝥素与PEG4000，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，PEG4000水浴加热熔融，将无水乙醇液加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，固化3-5小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥15-25h，取出研磨过筛，得固体分散体。

上述斑蝥素纯品固体分散体(PEG4000)，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：按比例称取斑蝥素与PEG4000，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，PEG4000水浴40℃加热熔融，将无水乙醇液加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体。

b、斑蝥提取物固体分散体(PEG4000)

斑蝥提取物固体分散体(PEG4000)，其原料组成的质量与体积的比例为：PEG4000(mg)∶斑蝥提取物(mL)＝100-300∶2-4。

斑蝥提取物固体分散体(PEG4000)，其原料组成的质量与体积的比例优选为：PEG4000(mg)∶斑蝥提取物(mL)＝200∶3。

上述斑蝥提取物固体分散体(PEG4000)，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：按比例称取斑蝥提取物与PEG4000，PEG4000水浴加热熔融，将斑蝥提取液定量稀释，将稀释后的斑蝥提取液(斑蝥素的含量为：2.3-2.6mg/ml)适量体积加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，固化3-5小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥15-25h，取出研磨过筛，得固体分散体。

上述斑蝥提取物固体分散体(PEG4000)，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：按比例称取斑蝥提取物与PEG4000，PEG400040℃水浴加热熔融，将斑蝥提取液定量稀释，将稀释后的斑蝥提取液(斑蝥素的含量为：2.48mg/ml)加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体。

II、固体分散体(PEG2000)

c、斑蝥素纯品固体分散体(PEG2000)，其原料组成的质量比例为：PEG2000∶斑蝥素＝100-300∶4-6。

斑蝥素纯品固体分散体(PEG2000)，其原料组成的质量比例优选为：PEG2000∶斑蝥素＝200∶5。

上述斑蝥素纯品固体分散体(PEG2000)，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：按比例称取斑蝥素和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，将乙醇液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌加热使乙醇挥发，放入低温冰箱中固化，粉碎过筛，得到斑蝥素的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

上述斑蝥素纯品固体分散体(PEG2000)，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：按比例称取斑蝥素和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，将乙醇液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌加热使乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

d、斑蝥提取物固体分散体(PEG2000)，其原料组成的比例为：PEG2000∶斑蝥提取物＝50-150重量份∶2-4体积份。

斑蝥提取物固体分散体(PEG2000)，其原料组成的比例优选为：PEG2000∶斑蝥提取物＝100重量份∶3体积份。

所述重量份与体积份的关系为mg/mL。

上述斑蝥提取物固体分散体(PEG2000)，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：按比例称取斑蝥提取物和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥提取液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌至乙醇挥发，放入低温冰箱中固化，粉碎过筛，得到斑蝥提取物的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

上述斑蝥提取物固体分散体(PEG2000)，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：按比例称取斑蝥提取物和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥提取液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌至乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥提取物的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

III、固体分散体(PVP)

e、斑蝥素纯品固体分散体(PVP)，其原料组成的质量比例为：PVP∶斑蝥素＝200-400∶2-4。

斑蝥素纯品固体分散体(PVP)，其原料组成的质量比例优选为：PVP∶斑蝥素＝300∶3。

上述斑蝥素纯品固体分散体(PVP)，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：按比例称量斑蝥素与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在水浴上挥去溶剂，放入30℃～50℃烘箱中平衡20-30h，粉碎过筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用。

上述斑蝥素纯品固体分散体(PVP)，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：按比例准确称量斑蝥素与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用。

f、斑蝥提取物固体分散体(PVP)，其原料组成的质量与体积的比例为：PVP∶斑蝥提取物＝200-400∶2-4。

斑蝥提取物固体分散体(PVP)，其原料组成的质量与体积的比例优选为：PVP∶斑蝥提取物＝300∶3。

斑蝥提取物固体分散体(PVP)，可以由常规方法制成，也可以由如下方法制备：按比例称量斑蝥提取物与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在水浴上挥去溶剂，放入30℃～50℃烘箱中平衡20-30h，粉碎过筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用。

斑蝥提取物固体分散体(PVP)，可以由常规方法制成，也可以优选由如下方法制备：按比例准确称量斑蝥提取物与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用。

斑蝥素及斑蝥提取物的固体分散体这一中间体能够提高水溶性，提高吸收；斑蝥素及斑蝥提取物的口服缓释制剂，由于壳聚糖具有生物粘附性和对上皮细胞的紧密连接的调节作用，可增加药物在应用位点的驻留时间，维持粘膜表面的局部高浓度，以保持足够的浓度梯度，促进药物跨膜吸收；同时壳聚糖能够短暂地打开细胞膜的紧密连接，促进药物的吸收。也可以促进斑蝥素在体内的吸收。因此本发明口服缓释制剂能够很好地控制斑蝥素在体内保持平稳的血药浓度，提高生物利用度，减轻黏膜刺激性。

下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明

实验例1固体分散体(PEG4000)筛选实验

斑蝥素纯品固体分散体的制备：将斑蝥素溶解在无水乙醇中，PEG4000水浴40℃加热熔融，将乙醇液加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体。

斑蝥提取物的固体分散体的制备：PEG400040℃水浴加热熔融，将斑蝥提取液定量稀释后(斑蝥素含量为：2.48mg/ml)加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体。

1、药物与PEG4000的比例筛选实验

本试验以溶解度为指标，筛选药物与载体材料的比例。定量称取所制备斑蝥素固体分散体(CA-SD)及斑蝥提取物固体分散体适量，加入5ml水，37℃振摇24h，静置，测定斑蝥素的溶解度。结果如下。

表1CA-SD的溶解度

由试验可知，PEG4000与斑蝥素以200∶5的比例，其制备的固体分散体中的斑蝥素的溶解度最好。

表2斑蝥提取物固体分散体溶解度

由试验可知，PEG4000与斑蝥提取物以200∶3的比例，其制备的固体分散体中的斑蝥素的溶解度最好。

2、固体分散体的考察实验

(1)溶解度考察

定量称取所制备的CA-SD及斑蝥提取物固体分散体适量，加入5mL水，37℃振摇24h，静置，测定斑蝥素的溶解度。

斑蝥素纯品的溶解度为89.14μg/mL，CA-SD的溶解度为176.78μg/mL，溶解度提高了1.98倍。

斑蝥提取物的溶解度为93.38μg/mL，斑蝥提取物固体分散体的溶解度为349.38μg/mL，溶解度提高了3.74倍。

(2)释放度考察

参照中国药典2000版附录释放度测定方法，转速100转，采用10mL蒸馏水为释放介质，温度37.5℃，分别于3，5，8，12h取释放液0.5mL，以0.45μm滤过，弃去初滤液，续滤液进行测定，同时补空白液0.5mL。结果见表3，表4。

表3.累积释放百分率(％)

结果可知，斑蝥素固体分散体(PEG4000)的释放与斑蝥素纯品比较，释放更快，在5h内就释放了70％的药物。

表4.斑蝥提取物固体分散体体外累积释放百分率(％)

结果可知，斑蝥提取物的固体分散体加快了药物的释放，与斑蝥提取物相比，在5h内就释放了近80％的药物。

实验例2固体分散体(PEG2000)筛选实验

斑蝥素纯品固体分散体的制备方法：采取溶剂-熔融法制备，按质量称取适量的PEG2000和斑蝥素，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥素溶解在无水乙醇中加入其中，搅拌加热使乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

斑蝥提取物的固体分散体的制备方法：采取溶剂-熔融法制备，按质量称取适量的PEG2000和斑蝥提取物，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥提取液加入其中，搅拌至乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥提取物的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

本试验以溶解度为指标，筛选药物与载体材料的比例。定量称取所制备CA-SD及斑蝥提取物固体分散体适量，加入5ml水，37℃振摇24h，静置，测定斑蝥素的溶解度，结果如下。

表5CA-SD的溶解度(n＝3)

由试验可知，PEG2000与斑蝥素以200∶5的比例，其制备的固体分散体中的斑蝥素的溶解度最好。斑蝥素纯品的溶解度为89.14μg/mL，CA-SD(PEG2000)的溶解度为148.62μg/mL，溶解度提高了1.67倍。

表6斑蝥提取物固体分散体溶解度(n＝3)

由试验可知，PEG2000与斑蝥提取物以100∶3的比例，其制备的固体分散体中的斑蝥素的溶解度最好。蝥素纯品的溶解度为89.14μg/mL，CA-SD(PEG2000)的溶解度为289.34μg/mL，溶解度提高了3.24倍。

实验例3固体分散体(PVP)筛选实验

斑蝥素PVP固体分散体制备：采用溶剂法制备，按一定比例准确称量斑蝥素与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用，

斑蝥提取物PVP固体分散体制备：采用溶剂法制备，按一定比例准确称量斑蝥提取物与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用，

药物与PVP的比例筛选及溶解度考察如下：

表7斑蝥素固体分散体溶解度(n＝3)

由试验可知，PVP与斑蝥素以300∶3的比例，其制备的固体分散体中的斑蝥素的溶解度最好。斑蝥素纯品的溶解度为89.14μg/mL，CA-SD(PVP)的溶解度为369.23μg/mL，溶解度提高了4.14倍。

表8斑蝥提取物固体分散体溶解度(n＝3)

由试验可知，PVP与斑蝥提取物以300∶3的比例，其制备的固体分散体中的斑蝥素的溶解度最好。斑蝥提取物的溶解度为93.38μg/mL，斑蝥提取物固体分散体的溶解度为429.54μg/mL，溶解度提高了4.59倍。

实验例4斑蝥素及斑蝥提取物制剂的刺激性评价实验

1、仪器、试剂、实验动物

仪器：电子天平：JA1003型，上海天平仪器厂；超声波清洗器：TCQ-250型，北京医疗设备二厂。

试剂：生理盐水；斑蝥素纯品(纯度：98.54％，南京青泽医药科技开发有限公司，070818)；斑蝥素固体分散体(实验室制备，按照本发明中固体分散体方法制备)；斑蝥提取物；斑蝥提取物固体分散体(实验室制备，按照本发明中固体分散体方法制备)；斑蝥素对照品(中国药品生物制品检定所，批号0752-200209)，复方斑蝥胶囊(市售品：贵州益佰制药股份有限公司生产，批号：081004)

实验动物：雄性SD大鼠，体重(250±20)g，北京市维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SDXK(京)2009-0001。清洁级动物，室温下喂养，给药前24h禁水。

2、试验方法和结果

(1)方法

动物模型制备分组及给药方法：分为生理盐水组(阴性对照)，水杨酸组(阳性对照)，和给药组(实验组)。

取健康SD大鼠，按临床给药剂量换算，大鼠0.1mg/Kg，灌胃给药，4小时后，处死，沿溃疡周围切下约0.5cm×o.5cm大小的胃壁组织放入福尔马林中，固定24h，石蜡包埋切片，作HE染色，于显微镜下观察。

(2)结果

大鼠胃黏膜变化：正常组胃黏膜结构完整，腺体排列整齐，观察黏膜损伤程度。主要病变表现为黏膜糜烂，固有层和黏膜下层充血和水肿；无明显炎性细胞浸润。

表9斑蝥素及斑蝥提取物固体分散体对胃粘膜损伤的病理比较

组别	胃粘膜	总体
			1阴性对照	正常	正常
2阳性对照	上皮坏死，间质水肿	黏膜糜烂
			3斑蝥素纯品	上皮坏死，间质水肿	胃黏膜糜烂
4斑蝥提取物	上皮坏死，间质水肿	胃黏膜糜烂≥3
			5.市售复方斑蝥胶囊	上皮坏死，间质水肿	胃黏膜糜烂≥3
6CA-SD(PEG4000)	轻度上皮坏死，间质水肿	1≤胃黏膜糜烂≤3
			7提取物SD(PEG4000)	轻度上皮坏死，间质水肿	胃黏膜糜烂≤3
8CA-SD(PVP)	上皮轻度坏死，轻度间质水肿	胃黏膜糜烂＝3
			9斑蝥提取物SD(PVP)	上皮轻度坏死，轻度间质水肿	胃黏膜糜烂≤3

结论：斑蝥素纯品和斑蝥提取物以及市售复方斑蝥胶囊对胃黏膜均有较强的刺激作用，导致胃黏膜糜烂，间质水肿，通过固体分散体对其进行处理，大鼠灌胃给药后，取胃部做病理切片，发现，固体分散体都不同程度的减轻了斑蝥素对胃粘膜的刺激性。

实验例5斑蝥素制剂的药代动力学实验

1、参比制剂的选择

参比制剂：斑蝥素纯品、市售复方斑蝥胶囊

试验制剂：斑蝥素固体分散体(PEG4000)、斑蝥素缓释颗粒(实施例1)、斑蝥提取物缓释颗粒(实施例4)

实验动物：健康SD大鼠，雄性，24只，体重分别为200g±23g。

实验方法：将健康SD大鼠，实验前禁食24h，前一晚颈静脉插管，备用，第二天，对试验制剂和参比制剂进行比较，按0.1mg/kg体重分别清晨口服制剂，分别于给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、于颈静脉取血0.3ml，肝素钠抗凝，立即以3000r/min的转速离心10min，分离出血浆冷藏备用。

2、血浆样品的测定：精密吸取100μL的血浆到离心管中，加入40μL的6mol·L^-1的盐酸溶液，涡旋震荡30s，每管中分别再加入10μL的内标物溶液(1.6ng/10μL)，1mL的乙酸乙酯，涡旋震荡90s，15000r/min高速离心15min，吸取上清液，0.25μm微孔滤膜过滤，精密吸取续滤液800μL，常温下氮气吹干，用50μL乙酸乙酯复溶，涡旋10S，取1μL进样测定。采用气相色谱-质谱连用的技术方法测得血浆中斑蝥素浓度，得血药浓度-时间曲线；以斑蝥素浓度为纵坐标，采血时间为横坐标，绘制试验制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线图。

3、数据处理

(1)药动学参数计算

采用非房室模型法，分别计算试验制剂和参比制剂中斑蝥素的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和平均驻留时间(MRT)等药代动力学参数。结果见表10、11、12、13、14。

表10斑蝥素纯品的药代动力学参数(n＝3)

表11斑蝥素固体分散体(PEG4000)的药代动力学参数(n＝3)

表12斑蝥素缓释颗粒的药代动力学参数(n＝3)

表13市售复方斑蝥胶囊的药代动力学参数(n＝3)

表14斑蝥提取物缓释颗粒的药代动力学参数(n＝3)

(2)生物利用度的计算

根据血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0→t)数据，

$\mathrm{Fr}=\frac{\mathrm{AU}{C}_{0\→t\left(\mathrm{test}\right)}\×D_{s\tan \mathrm{dard}}}{\mathrm{AU}{C}_{0\→t\left(s\tan \mathrm{dard}\right)}\×D_{\mathrm{test}}}\×100\%$

其中Fr：相对生物利用度

AUC_0→t(test)：测试制剂(0至t时间)的药时曲线下面积

AUC_{0→t(standard)}：参比制剂(0至t时间)的药时曲线下面积

D_standard：测试制剂的剂量；D_test：参比制剂的剂量

生物利用度的计算结果见表15。

表15斑蝥素及斑蝥提取物制剂的药代动力学参数(n＝3)

结论：比较各种制剂的平均MRT值，结果显示，斑蝥素缓释颗粒MRT＞斑蝥提取物缓释颗粒MRT＞斑蝥素MRT，二种缓释制剂的释放都较斑蝥素纯品有所延长，并且在12h内有缓释效果。

比较不同制剂的Cmax可见斑蝥素缓释颗粒和斑蝥提取物缓释颗粒Cmax均较相应的固体分散体有所提高。更为重要的是，斑蝥素缓释颗粒和斑蝥提取物缓释颗粒的生物利用度分别为斑蝥素纯品给药的13.10和16.55倍，促进药物吸收作用明显。

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1口服缓释制剂

按PEG4000∶斑蝥素＝200∶5的比例称取斑蝥素与PEG4000，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，PEG4000置水浴40℃加热熔融，将乙醇液加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体；

将斑蝥素固体分散体100mg、壳聚糖100mg、MCC45mg、淀粉130mg，过80目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

实施例2口服缓释制剂

按PEG2000∶斑蝥素＝200∶5的比例称取斑蝥素和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，将乙醇液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌加热使乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PEG2000固体分散体，放置于干燥器中保存备用；

将斑蝥素固体分散体100mg、壳聚糖100mg、MCC45mg、淀粉130mg过80目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

实施例3口服缓释制剂

按PVP∶斑蝥素＝300∶3的比例准确称量斑蝥素与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用；

将斑蝥素固体分散体100mg、壳聚糖100mg、MCC45mg、淀粉130mg过80目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

实施例4口服缓释制剂

按PEG4000(mg)∶斑蝥提取物(mL)＝200∶3的比例称取斑蝥提取物与PEG4000，PEG4000于40℃水浴加热熔融，将斑蝥提取液定量稀释，将稀释后(斑蝥素含量为2.48mg/ml)的斑蝥提取液加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体；

将斑蝥提取物固体分散体100mg、壳聚糖75mg，MCC25mg，淀粉60mg过60目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

实施例5口服缓释制剂

按PEG2000(mg)∶斑蝥提取物(mL)＝100∶3的比例称取斑蝥提取物和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥提取液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌至乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥提取物的PEG固体分散体，干燥器中保存备用；

将斑蝥素提取物固体分散体100mg、壳聚糖75mg，MCC25mg，淀粉60mg过60目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

实施例6口服缓释制剂

按PVP(mg)∶斑蝥提取物(mL)＝300∶3的比例准确称量斑蝥提取物与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用；

将斑蝥提取物固体分散体100mg、壳聚糖75mg，MCC25mg，淀粉60mg过60目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

实施例7固体分散体

按斑蝥素∶PEG4000＝5∶200的比例称取斑蝥素与PEG4000，将斑蝥素溶解在无水乙醇溶液中，PEG4000于水浴40℃加热熔融，将乙醇液加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体。

实施例8固体分散体

按斑蝥素∶PEG2000＝5∶200的比例称取斑蝥素和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥素溶解在无水乙醇中，将乙醇液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌加热使乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

实施例9固体分散体

按斑蝥素∶PVP＝3∶300的比例准确称量斑蝥素与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥素的PVP固体分散体，干燥器内保存备用。

实施例10固体分散体

按斑蝥提取物(mL)∶PEG4000(mg)3∶200的比例称取斑蝥提取物与PEG4000，PEG4000于40℃水浴加热熔融，将斑蝥提取液定量稀释，将稀释后的斑蝥提取液(斑蝥素的含量为2.48mg/ml)加入到熔融的PEG4000中，搅拌至乙醇挥发，放置到超低温冰箱中，迅速固化4小时，将其取出，放置在真空干燥器中干燥20h，取出研磨过筛，得固体分散体。

实施例11固体分散体

按斑蝥提取物(mL)∶PEG2000(mg)＝3∶100的比例称取斑蝥提取物和PEG2000，将PEG2000装入烧杯，置于水浴上加热融化成澄清溶液，将斑蝥提取液加入到融化后的澄清溶液中，搅拌至乙醇挥发，迅速放入-20℃的冰箱中固化，粉碎过60目筛，得到斑蝥提取物的PEG固体分散体，干燥器中保存备用。

实施例12固体分散体

按斑蝥提取物(mL)∶PVP(mg)＝3∶300的比例准确称量斑蝥提取物与PVP，用适量无水乙醇搅拌溶解成澄明溶液，在60℃水浴上挥去溶剂，放入40℃烘箱中平衡24h，粉碎过60目筛，得到斑蝥提取物的PVP固体分散体，干燥器内保存备用。

实施例13斑蝥素缓释制剂

CA-SD         90g

CP 934P NF    60g

乳糖          80g

硬脂酸镁      2.5g

按照上述比例，将药物和辅料过60目筛混匀，常规湿法制粒，过筛整粒后，装入硬胶囊即得。

实施例14斑蝥素缓释制剂

CA-SD                    90g

HPMC 100KM               80g

葡萄糖                   80g

硬脂酸镁                 2.5g

微粉硅胶                 1.25g

按照上述比例，将药物和辅料过筛混匀，加微粉硅胶混匀后直接压片即得。

实施例15斑蝥素缓释制剂

CA-SD                    75g

HPMC 100KM               75g

HPMC 4KM                 45g

乳糖                     20g

硬脂酸镁                 2.5g

微粉硅胶                 1.25g

按照上述比例，将药物和辅料过筛混匀，加微粉硅胶混匀后直接压片即得。

实施例16斑蝥提取物缓释制剂

斑蝥提取物固体分散体     100g

CP 934P NF               70g

乳糖                     80g

硬脂酸镁                 2.5g

按照上述比例，将药物和辅料过60目筛混匀，常规湿法制粒，过筛整粒后，装入硬胶囊即得。

实施例17斑蝥提取物缓释制剂

斑蝥提取物固体分散体    90g

HPMC 100KM              75g

葡萄糖                  80g

硬脂酸镁                2.5g

微粉硅胶                1.25g

按照上述比例，将药物和辅料过筛混匀，加微粉硅胶混匀后直接压片即得。

实施例18斑蝥提取物缓释制剂

斑蝥提取物固体分散体    80g

HPMC 100KM              75g

HPMC 4KM                45g

乳糖                    20g

硬脂酸镁                2.5g

微粉硅胶                1.25g

按照上述比例，将药物和辅料过筛混匀，加微粉硅胶混匀后直接压片即得。

Claims (16)

1.一种斑蝥素缓释制剂，其特征在于主要由如下重量比的原料制成：斑蝥素固体分散体50-150重量份、粘附剂50-150重量份、润滑剂2-70重量份、填充剂20-160重量份；

所述粘附剂为卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的任一种或几种；

所述填充剂为淀粉、乳糖、葡萄糖中的任一种或几种；

所述润滑剂为微晶纤维素(MCC)、硬脂酸镁中的任一种；

其中斑蝥素固体分散体由斑蝥素与聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)2000或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种原料制成：其中，斑蝥素固体分散体PEG4000为PEG4000∶斑蝥素＝100-300∶4-6；斑蝥素固体分散体PEG2000为PEG2000∶斑蝥素＝100-300∶4-6；斑蝥素固体分散体PVP为PVP∶斑蝥素＝200-400∶2-4。

2.如权利要求1所述的一种斑蝥素缓释制剂，其特征在于是由如下重量比的原料制成：斑蝥素固体分散体50-150重量份、壳聚糖50-150重量份、MCC20-70重量份、淀粉100-160重量份。

3.如权利要求2所述的一种斑蝥素缓释制剂，其特征在于其原料组成为：斑蝥素固体分散体100重量份、壳聚糖100重量份、MCC45重量份、淀粉130重量份。

4.如权利要求1、2或3所述的斑蝥素缓释制剂，其特征在于其原料组成中再加入微粉硅胶1-3重量份。

5.如权利要求1、2或3所述的斑蝥素缓释制剂，其特征在于其中斑蝥素固体分散体由如下原料制成：斑蝥素固体分散体PEG4000为PEG4000∶斑蝥素＝200∶5；斑蝥素固体分散体PEG2000为PEG2000∶斑蝥素＝200∶5；斑蝥素固体分散体PVP为PVP∶斑蝥素＝300∶3。

6.如权利要求4所述的斑蝥素缓释制剂，其特征在于其中斑蝥素固体分散体由如下原料制成：斑蝥素固体分散体PEG4000为PEG4000∶斑蝥素＝200∶5；斑蝥素固体分散体PEG2000为PEG2000∶斑蝥素＝200∶5；斑蝥素固体分散体PVP为PVP∶斑蝥素＝300∶3。

7.如权利要求1、2或3所述的斑蝥素缓释制剂的制备方法，其特征在于该方法为：将斑蝥素固体分散体和壳聚糖、MCC、淀粉过筛混匀，采用乙醇制成软材，过筛，50℃-70℃干燥2-6h，过筛整粒即得。

8.如权利要求7所述的斑蝥素缓释制剂的制备方法，其特征在于该方法为：将斑蝥素固体分散体和壳聚糖、MCC、淀粉过80目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。

9.一种斑蝥提取物缓释制剂，其特征在于主要由如下重量比的原料制成：斑蝥提取物固体分散体50-150重量份、粘附剂50-100重量份、润滑剂2-70重量份、填充剂20-130重量份；

所述粘附剂为卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的任一种或几种；

所述填充剂为淀粉、乳糖、葡萄糖中的任一种或几种；

所述润滑剂为微晶纤维素(MCC)、硬脂酸镁中的任一种；所述斑蝥提取物固体分散体由斑蝥提取物与聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)2000或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种原料制成：其中，斑蝥提取物固体分散体PEG4000为PEG4000∶斑蝥提取物＝100-300∶2-4；斑蝥提取物固体分散体PEG2000为PEG2000∶斑蝥提取物＝50-150∶2-4或者斑蝥提取物固体分散体PVP为PVP∶斑蝥提取物＝200-400∶2-4。

10.如权利要求9所述的一种斑蝥提取物缓释制剂，其特征在于其原料组成为∶斑蝥提取物固体分散体50-150重量份、壳聚糖50-100重量份、MCC10-40重量份、淀粉40-80重量份。

11.如权利要求10所述的一种斑蝥提取物缓释制剂，其特征在于其原料组成为：斑蝥提取物固体分散体100mg、壳聚糖75mg，MCC25mg，淀粉60mg。

12.如权利要求9或10所述的斑蝥提取物缓释制剂，其特征在于其原料组成中再加入微粉硅胶1-3重量份。

13.如权利要求9、10或者11所述的斑蝥提取物缓释制剂，其特征在于其中斑蝥提取物固体分散体的原料组成为：斑蝥提取物固体分散体PEG4000为PEG4000∶斑蝥提取物＝200∶3；斑蝥提取物固体分散体PEG2000为PEG2000∶斑蝥提取物＝100∶3或者斑蝥提取物固体分散体PVP为PVP∶斑蝥提取物＝300∶3。

14.如权利要求12所述的一种斑蝥提取物缓释制剂，其特征在于其中斑蝥提取物固体分散体的原料组成为：斑蝥提取物固体分散体PEG4000为PEG4000∶斑蝥提取物＝200∶3；斑蝥提取物固体分散体PEG2000为PEG2000∶斑蝥提取物＝100∶3或者斑蝥提取物固体分散体PVP为PVP∶斑蝥提取物＝300∶3。

15.如权利要求9、10或者11所述的斑蝥提取物缓释制剂的制备方法，其特征在于该方法为：将斑蝥提取物固体分散体和壳聚糖、MCC、淀粉混匀，采用乙醇制成软材，过筛，50℃-70℃干燥2-6h，过筛整粒即得。

16.如权利要求15所述的斑蝥提取物缓释制剂的制备方法，其特征在于该方法为：过60目筛混匀，采用85％乙醇制成软材，过40目筛，60℃干燥4h，25目筛整粒即得。