CN104922235B - 一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂,由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连生物碱6%~24%,凝胶基质0.05%~30%,保湿剂0.5%~45%,pH缓冲液余量。优选的,本发明还提供了一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连总生物碱3%~12%,蛇床子素1%~4%,芦荟多糖1%~4%,白花蛇舌草总黄酮1%~4%,原位凝胶基质0.05%~50%,保湿剂0.5%~21%,pH缓冲液余量。本发明作为局部用药,使药效集中于阴道局部,避免了口服用药所造成的首过效应及肝脏、肾脏毒性,也延长了药物在阴道内的滞留时间,达到提高治疗效果的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝胶剂,特别涉及一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂。
背景技术
外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是一种常见的外阴阴道炎症性疾病。近年来,随着临床上抗生素的广泛使用、应用口服避孕药女性的增多、糖尿病发病率增加等因素,致使VVC的发病及其复发呈明显上升趋势。据国外流行病学资料统计:5%的VVC患者每年发作在4次或4次以上,成为复发性外阴阴道假丝酵母菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis,RVVC)。因此,VVC的反复发作成为临床上迫切需要解决的问题。
黄连系毛莨科植物黄连(Coptis chinensis Franch.)、三角叶黄连(Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsial)或云连(Coptis teeta Wall.)的干燥根茎,在我国已经有很长的临床应用历史,其有效成分主要为生物碱类。
现有国内相关文献可见黄连总生物碱明胶微球[贾永艳,袁玉霞,周宁等.黄连总生物碱明胶微球的制备工艺优选[J],中国实验方剂学杂志,2013,19(11):11-13.]、pH依赖型黄连总生物碱结肠靶向微丸[凌霄,胡元利,陈飞龙等.pH依赖型黄连总生物碱结肠靶向微丸的制备及其体内外释放性能评价[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(21):24-27.]、黄连软膏[关志宇,陈丽华,王森等.黄连软膏制备工艺优选[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(17):36-38.]等口服或经皮给药制剂,未见相关阴道用制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂,作为局部用药,使药效集中于阴道局部,避免了口服用药所造成的首过效应及肝脏、肾脏毒性,也延长了药物在阴道内的滞留时间,同时解决了在VVC及RVVC治疗中因化学药所造成的日益严重的耐药性及高复发率问题,达到提高治疗效果的目的。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种黄连总生物碱阴道用凝胶剂,由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连生物碱6%~24%,凝胶基质0.05%~30%,保湿剂0.5%~45%,pH缓冲液余量;凝胶剂pH控制在3.8~5.0。
凝胶剂是药物与凝胶材料可以制成均一、混悬的乳胶稠厚液体或半固体的制剂;具有良好的组织相容性,在给药部位滞留时间长;同时可起到贮存药物,防止药物受环境影响等作用。原位凝胶即在位凝胶,是一类以溶液状态给药后,能在用药部位立即发生相转变,由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。原位凝胶剂具有以下特征:无毒性,引起的炎性反应程度低;有良好的载药性能和足够的载药容量;较高的机械强度和丰富的网络结构;合适的降解速率和降解动力学特征。
本发明的凝胶剂作为局部用药,使药效集中于阴道局部,避免了口服用药所造成的首过效应及肝脏、肾脏毒性,也延长了药物在阴道内的滞留时间,同时解决了在VVC及RVVC治疗中因化学药所造成的日益严重的耐药性及高复发率问题,达到提高治疗效果的目的。
作为优选,所述黄连生物碱为黄连总生物碱,所述黄连总生物碱阴道用凝胶剂由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连总生物碱6%~24%,凝胶基质0.05%~30%,保湿剂0.5%~45%,pH缓冲液余量。本发明以黄连总生物碱为主要药物成分,能够起到良好的抗菌消炎作用,同时能够促进阴道有益菌的生长,从而防止了假丝酵母菌性阴道炎的再发和复发。
作为优选,所述黄连生物碱包括黄连总生物碱和配伍中药提取物,所述黄连总生物碱阴道用凝胶剂由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连总生物碱3%~12%,配伍中药提取物3%~12%,凝胶基质0.05%~30%,保湿剂0.5%~45%,pH缓冲液余量。优化的,本发明以黄连总生物碱为主要药物成分,同时搭配其它中药提取物,协同发挥功效,能够起到良好的抗菌消炎作用,同时能够促进阴道有益菌的生长,从而防止了假丝酵母菌性阴道炎的再发和复发。
作为优选,所述黄连总生物碱的制备方法为:取黄连中药材粉碎至粒度为20~60目,经8~12倍重量水水煎提取2~3次,每次1~2h,得到黄连水煎液,于60~70℃减压浓缩后,于4000~6000rpm离心6~15min,取上清液加入蒸馏水得黄连水提液,其中黄连总生物碱含量为26~27mg/mL;黄连水提液上D101大孔吸附树脂柱,纯水除杂,乙醇洗脱收集洗脱液,喷雾干燥后得到黄连总生物碱。采用本发明特定方法制备的黄连总生物碱,治疗效果好。
作为优选,所述配伍中药提取物选自蛇床子素、白花蛇舌草总黄酮、芦荟多糖、甘草酸中的一种或几种。选择这些中药提取物,与黄连总生物碱搭配增效作用明显。
作为优选,所述凝胶基质为水性凝胶基质或油性凝胶基质,所述水性凝胶基质选自明胶、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、刺梧桐树胶、淀粉、脱乙酰壳多糖、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、聚卡波非钙(polycarbophil)、卡波姆(Carbopol)、外源凝集素中的一种或几种;所述油性凝胶基质选自液体石蜡、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅、铝皂、锌皂中的一种或几种。
作为优选,所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或几种。
作为优选,所述pH缓冲液选自柠檬酸钠缓冲液、醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、枸橼酸缓冲液中的一种。
一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连总生物碱3%~12%,蛇床子素1%~4%,芦荟多糖1%~4%,白花蛇舌草总黄酮1%~4%,原位凝胶基质0.05%~50%,保湿剂0.5%~21%,pH缓冲液余量;pH范围在3.8~5.0。
本发明更为优化的方案,在普通凝胶剂的基础上,开发了原位凝胶剂,以中药黄连活性成分黄连总生物碱为主药,配伍蛇床子、白花蛇舌草、芦荟中的活性成分,应用新型给药系统,将药物采用液体形式给药进入腔道后发生相转变,使药物与阴道粘膜紧密接触,便于腔道给药,提高了制剂的抗排出能力,消除或减少药物渗漏,避免了普通阴道制剂崩解或溶解后连同药物一起流失而影响疗效、污染衣物及患者的外阴烧灼等不适感等问题。
作为优选,所述原位凝胶基质选自泊洛沙姆、聚卡波非钙、卡波姆、木葡聚糖、壳聚糖中的一种或几种;所述pH缓冲液选自柠檬酸钠缓冲液、醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、枸橼酸缓冲液中的一种。
本发明黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,间隔12小时给药一次,可实现恒速释药,提高疗效,减少毒副作用,减少给药次数,提高患者顺应性。
本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,要使药物能在给药系统中缓慢释放,原位凝胶基质的用量是关键。如:泊洛沙姆407是研究较多的温敏型成胶材料,不仅有良好的生物相容性,而且能增加难溶性药物的溶解度,不足之处是在需要较高浓度条件下才能形成原位凝胶,且相转变时温度较低,一定程度上限制了其实际应用。泊洛沙姆与聚丙烯酸类材料,如卡波姆合用,两者发生交互作用形成互穿聚合物网络结构,可以提高凝胶强度和黏附强度,并可以协同控制药物的释放。此外,卡波姆有较强的生物黏附特性,可延长药物与粘膜的相互作用时间,延长制剂在给药部位的停留、释放时间,从而促进药物吸收,提高疗效。因此,本发明最优配方为:一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,由以下质量百分比计的原料组分混合制成:所述的黄连总生物碱5%~7%,蛇床子素1.5%~3%,芦荟多糖1.5%~3%,白花蛇舌草总黄酮1.5%~3%,泊洛沙姆10%~20%,卡波姆0.2%~8%,保湿剂3%~10%,pH缓冲液余量;pH范围在3.8~5.0。
本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂与普通阴道制剂相比,药物基本按照零级释放速度释放,血药浓度更加平缓稳定,提高其临床疗效与安全性,减少毒副作用;而且减少给药次数,增加患者服药顺从性。
本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂使用过程中,随着温度或pH的改变,药物逐渐由液态转变为凝胶状,形成骨架型凝胶体系,与阴道黏膜紧密结合,控制药物释放,防止药物泄漏,同时药物在骨架凝胶的作用下恒速释放,明显优于易出现药物泄漏的普通阴道制剂。
本发明的黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,能够起到良好的抗菌消炎作用,同时能够促进阴道有益菌的生长,从而防止了假丝酵母菌性阴道炎的再发和复发;黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂与现有市售常释阴道制剂相比,本发明的有益效果主要体现在:(1)本发明黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,药物在12小时内恒速释放,且药物泄漏少,因此可以有效发挥药物作用;(2)基于本发明的药物恒速释放特征,间隔12小时给药一次,药物浓度平稳,达到持续抑菌作用,可避免白色念珠菌和光滑假丝酵母菌等有害真菌二次繁殖,并且黄连总碱可以有效促进乳酸杆菌等有益菌的繁重,从而达到治疗RVVC的作用;(3)本发明黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,可减少给药次数,不污染衣物,增加患者用药顺从性。因此,本发明具有较好应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中,若非特指,所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
本发明黄连总生物碱的制备方法为:取黄连中药材(味连、雅连或者云连)粉碎至粒度为20目~60目,经8~12倍重量水水煎提取2~3次,每次1~2h,得到黄连水煎液,于60~70℃减压浓缩后,于4000~6000rpm离心6~15min,取上清液加入蒸馏水得黄连水提液,其中黄连总生物碱含量为26~27mg/mL。将处理好的D101树脂湿法装柱1:9装柱(4cm×36cm),取1.2BV上述黄连水提液以2BV/h上样,2BV纯水进行除杂,再用2BV 60%乙醇洗脱,收集洗脱液,按照进口温度180℃、进样流速25%的条件进行喷雾干燥得到干浸膏,即黄连总生物碱,经检测,其总生物碱纯度达到60%以上,小檗碱不低于30%,巴马汀不低于6%,黄连碱不低于9%,表小檗碱不低于3%,药根碱不低于1%。
本发明的蛇床子素、芦荟多糖、甘草酸均可购买或采用现有文献记载的方法制备获得,白花蛇舌草总黄酮按照文献《白花蛇舌草总黄酮的大孔树脂纯化工艺》,曾永长等,2010年12月第16卷第18期记载的最佳工艺提取而得。
本发明柠檬酸钠缓冲液、醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、枸橼酸缓冲液的配制参见《中华人民共和国药典》2010年版。
实施例1:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱,溶解于醋酸缓冲液(pH4.3)中;称取配方量的HPMC K15M(型号)充分溶胀;将上述二者混合,并加入配方量的甘油混匀,以醋酸缓冲液补足1000g,室温搅拌2h,静置后即得黄连总生物碱阴道用凝胶剂。
实施例2:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱,溶解于磷酸缓冲液(pH5.0)中;称取配方量卡波姆-940,缓慢加入磷酸缓冲液中,40℃搅拌20min,室温下静置15h充分溶胀,配制成0.5%的卡波姆溶液,加入配方量甘油和黄连总生物碱溶液混合均匀;磷酸缓冲液补足至1000g,25℃下搅拌2h。
实施例3:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱,溶解于柠檬酸钠缓冲液(pH4.0)中;称取配方量卡波姆-940,缓慢加入柠檬酸钠缓冲液中,30℃搅拌30min,室温下静置10h充分溶胀,配制成0.5%的卡波姆溶液,加入配方量甘油和黄连总生物碱溶液混合均匀;柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,20℃下搅拌2h。
实施例4:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱和白花蛇舌草总黄酮,溶解于柠檬酸钠缓冲液(pH4.8)中;称取配方量HPMC K4M,缓慢加入柠檬酸钠缓冲液中,30℃搅拌30min,室温下静置10h充分溶胀,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量丙二醇和黄连总生物碱溶液混合均匀;柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,20℃下搅拌2h。
实施例5:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱、蛇床子素和白花蛇舌草总黄酮,溶解于醋酸缓冲液(pH4.6)中;称取配方量HPMC K15M,缓慢加入醋酸缓冲液中,40℃搅拌20min,室温下静置12h充分溶胀,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量山梨醇和黄连总生物碱溶液混合均匀;醋酸缓冲液补足至1000g,30℃下搅拌2h。
实施例6:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱和白花蛇舌草总黄酮,溶解于醋酸缓冲液(pH4.5)中;称取配方量HPMC K100M,缓慢加入醋酸缓冲液中,60℃搅拌20min,室温下静置12h充分溶胀,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量山梨醇和黄连总生物碱溶液混合均匀;醋酸缓冲液补足至1000g,30℃下搅拌2h。
实施例7:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱、白花蛇舌草总黄酮和甘草素,溶解于枸橼酸缓冲液(pH4.0)中;称取配方量MC,缓慢加入枸橼酸缓冲液中,40℃搅拌20min,室温下静置12h充分溶胀,配制成2%的MC溶液,加入配方量甘油和黄连总生物碱溶液混合均匀;枸橼酸缓冲液补足至1000g,30℃下搅拌2h。
实施例8:
配方:
制备方法:称取配方量的黄连总生物碱,溶解于柠檬酸钠缓冲液(pH3.8)中;称取配方量CMC-Na,缓慢加入柠檬酸钠缓冲液中,50℃搅拌20min,室温下静置12h充分溶胀,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量丙二醇和黄连总生物碱溶液混合均匀;柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,30℃下搅拌2h。
实施例9:
配方:
制备方法:将配方量卡波姆940在转速10rpm、60℃水浴的条件下缓缓加入枸橼酸缓冲液(pH 4.0)中,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱至枸橼酸缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,加入配方量丙二醇,柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例10:
配方:
制备方法:将配方量泊洛沙姆在转速20rpm、50℃水浴的条件下轻轻搅拌下缓缓加入磷酸缓冲液(pH 4.4)中,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱加入磷酸缓冲液中,加入上述基质中,加入配方量山梨醇,磷酸缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例11:
配方:
制备方法:将配方量HPMC K4M在转速40rpm、60℃水浴的条件下缓缓加入磷酸缓冲液(pH5.0)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱、白花蛇舌草总黄酮溶于适量热磷酸缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,加入配方量聚乙二醇400,磷酸缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例12:
配方:
制备方法:将配方量HEC在转速20rpm、30℃水浴的条件下缓缓加入醋酸缓冲液(pH3.8)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱、白花蛇舌草总黄酮、蛇床子素溶于适量热醋酸缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,加入配方量甘油,醋酸缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例13:
配方:
制备方法:将配方量HPC在转速30rpm、40℃水浴的条件下缓缓加入柠檬酸钠缓冲液(pH 4.0)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱、白花蛇舌草总黄酮、蛇床子素、芦荟多糖溶于适量热柠檬酸钠缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,加入配方量丙二醇,柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例14:
配方:
制备方法:将配方量卡波姆在转速50rpm、20℃水浴的条件下缓缓加入柠檬酸钠缓冲液(pH 4.2)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱溶于适量热柠檬酸钠缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,加入配方量甘油,柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例15:
配方:
制备方法:将配方量海藻酸钠在转速40rpm、30℃水浴的条件下缓缓加入柠檬酸钠缓冲液(4.8)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱及丙二醇溶于适量热柠檬酸钠缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,柠檬酸钠缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例16:
配方:
制备方法:将配方量MC在转速20rpm、50℃水浴的条件下,缓缓加入枸橼酸缓冲液(pH 4.0)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱及山梨醇溶于适量热枸橼酸缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,枸橼酸缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例17:
配方:
制备方法:将配方量CMC-Na在转速10rpm、60℃水浴的条件下缓缓加入磷酸缓冲液(pH 5.0)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱及聚乙二醇400溶于适量热磷酸缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,磷酸缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
实施例18:
配方:
制备方法:将配方量卡波姆940在转速30rpm、30℃水浴的条件下缓缓加入醋酸缓冲液(pH3.8)中,然后将配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶胀,搅拌混匀;另取配方量黄连总生物碱及甘油溶于适量热醋酸缓冲液中,放冷至室温后加入上述基质中,醋酸缓冲液补足至1000g,搅拌均匀后即得均一溶液。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案,并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (2)
1.一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,其特征在于:由以下质量百分比计的原料组分混合制成:黄连总生物碱3%~12%,蛇床子素1%~4%,芦荟多糖1%~4%,白花蛇舌草总黄酮1%~4%,原位凝胶基质0.05%~50%,保湿剂0.5%~21%,pH缓冲液余量;pH范围在3.8~5.0。
2.根据权利要求1 所述的一种黄连总生物碱阴道用原位凝胶剂,其特征在于:所述原位凝胶基质选自泊洛沙姆、聚卡波非钙、卡波姆、木葡聚糖、壳聚糖中的一种或几种;所述pH缓冲液选自柠檬酸钠缓冲液、醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、枸橼酸缓冲液中的一种。
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Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (2)
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复方百蛇洗剂对VVC 及RVVC 患者阴道内乳酸杆菌生存状态的研究;祝秀芝等;《健康研究》;20141231;第34卷(第6期);第636-638页,尤其是第637页1.3复方白蛇洗剂制备,3讨论部分 * |
盐酸小檗碱凝胶的制备和质量控制;李俊山等;《山西医药杂志》;20060731;第35卷(第7期);第614页左栏第3段 * |
Also Published As
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