CN115120631B - 一种治疗痛风及高尿酸血症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗痛风及高尿酸血症的药物组合物及其制备方法，特别涉及一种标本兼治型治疗痛风及高尿酸症的芹槐提取物药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物由芹槐提取物、助溶剂、表面活性剂、崩解剂、泡腾剂及其他药学上可接受的辅料等组成，经粉碎过筛、混合、制酸颗粒、制含药碱颗粒、粉末直压、制粒、装胶囊获得。本发明解决了芹槐提取物崩解慢，溶出困难的问题。本发明的药物组合物具有工艺简单、崩解快速、溶出度高、稳定性好、用药方便、疗效好、毒性低、可长期使用的特点。

Description

一种治疗痛风及高尿酸血症的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种标本兼治型治疗痛风及高尿酸血症的芹槐提取物药物组合物及其制备方法。

背景技术

痛风、高尿酸血症是常见的代谢性类病，是全球范围内的重要公共卫生问题。

痛风是由于嘌呤代谢紊乱而导致血尿酸升高的一组代谢性疾病。因此痛风的一个重要原因为患者的血尿酸水平超过正常值，同时在发病之前，大多时候还会伴有诱发的原因。如在发病之前暴饮暴食，过量的吃高嘌呤的食物如肉汤、海鲜等，经常饮酒、吸烟，过度劳累以及受风寒等。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平高于420μmol/L，即称为高尿酸血症。

痛风的临床自然病程分为如下四个阶段：

(一)无症状期

此时血尿酸高于正常的水平，因此叫做高尿酸血症。这个时期通常患者没有任何的临床表现，没有关节的疼痛，没有一些其他的不适，俗称沉默的杀手。但是高尿酸对机体的损害已开始出现，并慢慢的在患者身体内出现对血管的损害、肾脏的损害。在此时期的病人血清中的尿酸浓度会增高，但并未出现临床上的关节炎症状，痛风石，或尿酸结石等临床症状。有些男性病人会在青春期即发生此种情形，且可能与家族史有关，女性病人则较常在停经期才出现。无症状的高尿酸血症情形可能终其一生都会存在，但也可能会转变成急性痛风关节炎或肾结石，临床大多数无症状的高尿酸血症病人会先发生痛风症状，才转变其它情形，但注意约有10％至40％病人则会先发生肾结石症状。

(二)急性关节炎期

此时期的病人会在受累关节部位出现剧痛症状，在病发的早期较常侵犯单一关节(占90％)，其中约有半数发生于一脚掌骨关节，因此病人疼痛难当，无法穿上鞋子，常会穿著拖鞋前来诊，但发展到后来，也很可能会侵犯多处关节，有时也可能只侵犯其它部位，痛风常犯部位包括大脚趾、脚背、脚踝、脚跟、膝、腕、手指和肘等部位，但其它部位也会发作。

一般而言，痛风病人会在晚上开始发生剧疼及关节发炎的情形，有时候也会同时出现发烧症状，此种情形的发作常常见于饮食过量，尤其是宴客后发作、饮酒、药物、外伤或手术后，有时在脚踝扭伤后也会引发，尤其是脱水时。临床上在病人就睡前可能尚无任何异样，但痛风发作时所引起的剧痛可能会使病人从睡梦中痛醒，且在受犯关节会出现严重红肿热痛现象，令人疼痛难耐，症状会由轻度而重，发冷与颤抖现象也会因而加重，最痛时有如撕裂般，令人无法忍受，而后症状再慢慢减轻。

(三)间歇期

间歇期指的是两次发作的之间症状消失的期间，即临床上病人未出现任何症状；间歇期长短不等，可能会持续一、二天至几周，然后会再次发作，极少数的病人痛风终生只发作一次，不再发作症状，但是绝大多数病人会复发。反复发作后倾向于多关节性，发作较严重，发作期较长，且伴随着发烧。

(四)慢性关节炎期

痛风长期发作，未经治疗或治疗不规则，在体内会有尿酸结晶沉积在软骨、滑液膜、及软组织中，形成痛风石；而且血中的尿酸浓度越高，患病的期间越久，则可能会沉积越多的痛风石，导致慢性痛风关节炎，有时会影响血管与肾，造成严重肾功能衰竭，使肾病越严重，并造成不易排泄尿酸的恶性循环，令痛风石的沉积也就越多。

常常沉积痛风石的部位很多，包括耳廓、手部、肘部、跟腱、脚踝或脚趾，有时候更会引起局部溃疡，不易愈合，甚至于需接受截除手术。严重病人且会引起关节变形或慢性症状，足部变形严重时可能造成病人穿鞋上的严重问题。此外，发生肾结石的危险性随血清中尿酸浓度增高而增加，且也常会引起肾病变，肾衰竭后可能需接受血液透析，这也是引起痛风病人死亡的主要死因之一。

此外，痛风常见于肥胖、高三酸甘油脂血症及高血压病人。肥胖者尿酸产量会增多且排泄会减少，引起高尿酸血与痛风。若临床上同时出现这些疾病，也可能造成不易控制的情形，因此在检查时应同时注意评估。

高尿酸血症和痛风不能划等号，血尿酸高不一定是痛风，但痛风的病人一定血尿酸高，临床上，一般仅在发生关节炎时才称为痛风。5％-12％的高尿酸血症可发展为痛风。因此医生在临床诊断痛风时，除了关注尿酸高，还要包括急性单关节炎的发作，甚至也包括尿酸盐结晶晶体的发现，这样才能在专科医生指导下诊断是痛风。而在痛风发作的时候，往往有的病人因为机体代偿原因，甚至尿酸、血尿酸在正常范围。

随着经济快速发展和人群生活方式的明显改变，中国高尿酸血症和痛风患病率显著增高，根据最新研究结果，高尿酸血症患者已占总人口13.3％，特别是在经济发达的城市和沿海地区，高尿酸血症的患病率高达5％-23.5％。而痛风患病率在1％～3％，且逐年上升。根据2017年《中国痛风现状报告》，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，正以每年9.7％的年增长率迅速增加。

痛风的另一个流行病学特点是发病年龄越来越年轻。国家风湿病数据中心(CRDC)网络注册及随访研究的阶段数据显示，基于全国27个省、市、自治区100家医院的6814例痛风患者有效病例发现，我国痛风患者平均年龄为48.28岁，逐步趋年轻化。中日友好医院的一项调查研究发现，痛风在不到20年的时间里，患者的平均发病年龄下降了6.3岁，40岁以前第1次患上痛风的人数增加了26.3％。

目前在中国痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，多系统功能受累的全身性疾病。许多证据表明，高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。以慢性肾病(CKD)为例，3-4期患者血尿酸水平每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加16％，全因死亡风险增加17％。病程超过10年以上的痛风性肾病，容易引发肾绞痛、血尿，直至肾功能衰竭及尿毒症，最终不得不换肾来维持生命。大约15％的患者死于肾衰竭。

除多系统功能受累外，痛风还导致关节畸形，严重影响患者的肢体功能，进而造成生活起居遇到巨大阻碍和困难，使患者丧失工作能力。现有技术中已有痛风患者申领残疾证的报道。高尿酸血症/痛风还对男性患者的性功能造成影响。一项在医院风湿科室对中年男性进行的研究中，76％的痛风男性患有勃起功能障碍(ED)，而普通男性是51％。痛风男性患器质性ED的几率要高于其他男性。这些男性的ED很可能是由于高尿酸血症造成的，这在出现痛风症状之前的几年就会出现尿酸增高的现象。

痛风伴发高尿酸血症的治疗方法通常是药物治疗和一般治疗。临床上常见治疗药物包括：急性发作期使用非甾类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素，痛风的缓解期使用非布司他、别嘌醇以及苯溴马隆等。一般治疗，患者日常要低嘌呤饮食，可以服用小苏打片碱化尿液以及日常多喝水，适当运动，关节部位注意保暖，来促进尿酸的排泄，防止痛风复发。

目前痛风尚无法根治，治疗方法的核心是降低血尿酸水平，减少急性关节炎发作，预防尿酸盐沉积，防止痛风石形成及肾功能损害。临床上常用的降尿酸药物主要分为两大类：抑制尿酸生成和促进尿酸排泄。

1、抑制尿酸生成的药物，代表药是别嘌醇、非布司他，通过抑制黄嘌呤氧化酶发挥降尿酸作用；

2、促进尿酸排泄的药物，①苯溴马隆成人每次口服50mg，每日一次，早餐后服用。服药1周后检查患者血清尿酸浓度，或可在治疗初期每日口服100mg，早餐后服用，待血尿酸降至正常范围时改为每日50mg。副作用：肝毒性、尿酸结石、肝肾结石。②丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常者，肝损较多见。

目前临床上常用的降尿酸药物，主要存在的问题是以下几个方面：

1、疗效有限，即使增加剂量较大后，每年仍有数以百万的患者的病情得不到控制，血尿酸不达标(低于6mg/dL)；

2、安全性较差，增加剂量后会加重不良反应。

例如，苯溴马隆的安全性较差，主要不良反应是肝毒性。该药1976年在法国上市后，出现严重细胞溶解性肝损害，一些患者死亡，其余需要肝移植。1997和2002年分别对标签作修改，以告诫这种不良反应，但仍不断出现严重肝损害报告，最后在法国撤市。2003年荷兰因发生疑似服用苯溴马隆后有4例出现疑似肝损害，而自行停止销售。之后仅在10个月后找不到更好降低尿酸的药品，重新开始销售苯溴马隆。欧洲国家将其作为二线治疗，需密切监测肝功能，特别合并慢性肝病患者，应谨慎使用。

据中国国家药品不良反应监测数据库分析显示，苯溴马隆的严重不良反应中肝损害问题比较突出。广大医务人员、药品生产、经营企业以及公众应当了解苯溴马隆的肝损害风险，在使用苯溴马隆时，应从小剂量开始使用，避免同其他具有肝毒性的药物同时使用，治疗期间应定期监测肝功能；患者用药期间，应注意肝损害的症状和体征，如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、尿浓染、眼球结膜黄染等，应及时就诊，必要时检查肝功能并进行相应治疗；生产企业应加强药品不良反应监测和临床安全用药宣传，采取有效措施，降低严重不良反应的发生。

苯溴马隆肝毒性的发病机制：苯溴马隆的结构与线粒体毒性药物胺碘酮类似，线粒体毒性可能是苯溴马隆导致肝损伤的重要原因。有研究证实，苯溴马隆要造成肝细胞线粒体损伤，进而诱发细胞凋亡坏死。Kaufmann等发现苯溴马隆的肝毒性取决于呋喃环1和和/或2位侧链基团，而羟基苯上的溴原子可以增强肝毒性。

苯溴马隆作为促进尿酸排泄途径的降尿酸药，机理明确，起效迅速，疗效确定，但是为了达到满意的疗效，必须使用较大剂量，副作用随之加大，而且临床使用要求剂量渐增，连用3～6个月，进一步加剧毒副作用发生的可能性。尤其是肝脏的毒副作用，严重限制了苯溴马隆在临床上的使用，甚至导致一度在欧美市场上退市。日本厚生省报道有8例苯溴马隆引起的重症肝炎，其中6例死亡。

为了克服现有技术的不足之处，我国的中医药防治痛风有着悠久的历史，经过数千年的临床实践，积累了丰富的医疗经验，并形成了系统的理论体系和治疗方法。

芹菜子，为伞形科植物芹菜(Apium graveolens L.)的种子。芹菜又名香芹、旱芹，记载于《履巉岩本草》，它是伞形科一年生或两年生草本植物，全国和世界各地均有栽培。芹菜籽常应用于调味品和食品中，芹菜子茶对促进睡眠有显著的作用，其提取物对已孕及未孕子宫有收缩作用，可用于治疗痛经。中医认为芹菜籽具有散气、消肿、利尿、开通阻滞、降低血压等功效，主要用于治疗高血压、气滞型子宫炎、支气管炎、哮喘，并作为一种有效的治疗膀胱炎和肾病的利尿药应用于临床。国内外文献报道芹菜籽乙醇提取物具有明显的防治心血管疾病、抗癌、抗脑缺血、降尿酸、抗炎等药理作用。芹菜籽治疗关节疼痛在澳洲已有百年的历史，被视为传统民间偏方。据1983年版的英国草药典记载，芹菜籽有治疗痛风等并发症的作用。

槐米广义上是豆科植物槐(Sophora japonica L.)的干燥花蕾及花。中国各地区产，以黄土高原和华北平原为多。夏季花未开放时采收其花蕾，称为“槐米”；花开放时采收，称为“槐花”。采收后除去花序的枝、梗及杂质，及时干燥，生用、炒用或炒炭用。花蕾卵形或椭圆形，长2～6mm，直径约2mm；花萼黄绿色，下部有数条纵纹；萼的上方为黄白色未开放的花瓣；花梗细小。体轻，手捻即碎。无臭，味微苦涩。槐米性微寒、味苦，具有凉血止血、清肝泻火的功效，可用于便血、痔血、血痢、崩漏、吐血、衄血、肝热目赤、头痛眩晕等。槐米属于小品种，主要用于药厂提取“芦丁”，而作为中药材药用量相对较少，销量不大。

在西药降尿酸的疗效和安全性均不理想，但临床需求迫切的情况下，本发明人发明了一种纯中药制剂，按照中医理论将芹菜籽与槐米组方(中国专利ZL201610313303.8)。芹菜籽清热除烦，利水消肿，能散气，消肿，开通阻滞。槐米善于清热利湿，凉血止血，能清血分之热。两药相伍，可搜经络关节之风湿热毒，从而治疗历节风痛拘挛之证，是一种标本兼治的抗痛风中药。本发明人将芹菜籽和槐米二味药在药效学的指导下进行了系统的优化配比，制备得到芹槐提取物，进行药效学实验及临床研究，结果表明该复方配伍合理，具有协同持续降尿酸的作用。由于是药食同源产品，因此基本无毒副作用，而且还展现出良好的成药性。该专利中制备了该提取物的片剂和胶囊剂。

现有技术中，中药材提取物的通病，表现为中药提取物成分复杂，包含一部分大分子或其他容易水化变粘的成分，提取物的粉末或颗粒遇水后，表面形成粘稠的水化层膜，阻碍了水分进一步深入颗粒内部，导致颗粒无法崩解，有效成分无法释放出来，最终无法被人体吸收，达不到临床疗效的缺陷。

本发明人通过研究发现，在先公知的芹槐提取物制剂(例如中国专利ZL201610313303.8)，由于芹槐提取物具有疏水性，水中的溶解度低的特点，该专利中记载的制剂，仅仅添加了常规的崩解剂，无论片剂或胶囊剂，均发现崩解慢甚至不崩解，溶出度低。制剂的崩解慢和溶出低，会影响到药物有效成分的溶解、吸收、转化，从而影响药物的生物利用度和药效的发挥，甚至造成药物不能吸收、不发挥药效。尤其是压制成片剂时，崩解极慢甚至不崩解。

直接服用所述公知的芹槐提取物及其制剂的缺点为：1、人体环境下该提取物的制剂崩解差，有效成分放不出来。2、在人体环境下有效成分水溶性差，吸收差，这两个缺点在芹槐提取物及其制剂上表现叠加的结果，是直接服用后的药效差且不稳定，无法在临床上广泛应用。

因此，为了获得一种能够标本兼治痛风及高尿酸血症的药物，解决芹槐提取物制剂崩解困难及溶出度低的问题，提供一种崩解快速、溶出度高、稳定性好、用药方便、可长期使用的芹槐提取物的制剂组合物及其制备方法，是本行业迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种以芹槐提取物为活性成分的标本兼治型治疗痛风的药物组合物及其制备方法，通过组合物的组方及其制备方法，解决了在先公知的芹槐提取物制剂存在的如下技术问题：

1、活性成分芹槐提取物本身水溶性差，必须增加溶解性。

2、提取物中成分复杂，除活性成分外，还包含一部分大分子或其他容易水化变粘的成分，因此提取物的粉末或颗粒遇水后，表面形成粘稠的水化层膜，呈现一种凝胶态的表面状态，阻碍了水分进一步深入颗粒内部，导致颗粒无法崩解，有效成分无法溶解释放，导致人体吸收差，从而影响有效成分的生物利用度，达不到临床的理想疗效。

3、提取物的粉末或颗粒遇水后产生的凝胶态的表面状态，一方面形成表面疏水层，导致粉末或颗粒无法进一步分散、崩解，另一方面，在水性介质中，具有凝胶态的表面状态的粉末或颗粒，相互之间粘附聚集，成为体积较大但表面积较小的团状物，进一步阻碍了崩解和释放，有效成分无法溶解释放，导致人体吸收差，从而影响有效成分的生物利用度，达不到临床的理想疗效。

4、上述提取物的特性，导致在制备药用组合物的剂型时也带来一系列困难。

当制成片剂时，由于压力作用下，各组分被压实，崩解慢的缺陷更加突出。为了掩味，避免芹槐提取物的芹菜味外溢，一般还要在片剂外面包隔离衣层，但是隔离衣层进一步延缓了崩解的速度。

当制成颗粒剂时，患者服用时需加水进行分散，此时颗粒变成凝胶态的表面状态，相互之间粘附聚集，成为体积较大但表面积较小的团状物，进一步阻碍了崩解和释放，有效成分无法溶解释放，导致人体吸收差，从而影响有效成分的生物利用度，达不到临床的理想疗效。

当制成胶囊剂，由于胶囊壳在水中完全溶解需要一段时间，但是当胶囊壳部分崩解时，水分与颗粒迅速接触，导致颗粒表面水化成凝胶态，相互粘附聚集，成为体积较大但表面积较小的团状物，阻碍了崩解和释放，有效成分无法溶解释放，导致人体吸收差，从而影响有效成分的生物利用度，达不到临床的理想疗效。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种芹槐提取物药物组合物，其特征在于按照重量百分比计，该药物组合物由以下组分组成：芹槐提取物：20-80％、助溶剂：1-30％、表面活性剂:0.1-5.0％、崩解剂：2-16％、酸类泡腾剂：2-9％、碱类泡腾剂：3-10％、润滑剂0.5-5％、填充剂0-50％。

优选的是，本发明还提供一种芹槐提取物药物组合物，其特征在于该药物组合物由以下组分组成：芹槐提取物：40-60％、助溶剂：5-25％、表面活性剂:0.5-3.0％、崩解剂：6-10％、酸类泡腾剂：3-7％、碱类泡腾剂：5-8％、润滑剂0.5-2.0％、填充剂10-25％。

更优选的是，本发明进一步提供一种芹槐提取物药物组合物，其特征在于该药物组合物由以下组分组成：芹槐提取物：50％、助溶剂：10-20％、表面活性剂:1-2％、崩解剂：3-5％、酸类泡腾剂：4-5％、碱类泡腾剂：6-7％、润滑剂：1％、填充剂：11.33％。

所述的助溶剂包括倍他环糊精及其衍生物，所述的倍他环糊精及其衍生物选自倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精以及取代类型的倍他环糊精中一种或多种的混合物；优选为倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精或二者的混合物；特别是羟丙基倍他环糊精。

所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、卵磷脂的一种或多种混合物；优选为聚山梨酯80。

所述的崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种的混合物；优选为低取代羟丙基纤维素。

所述的碱类泡腾剂选自碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种；优选为碳酸氢钠；所述的酸类泡腾剂选自有机酸或无机酸，包括苹果酸、柠檬酸、酒石酸、海藻酸、硼酸中的一种或多种；优选为酒石酸。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素的一种或多种混合物，优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇；更优选为乳糖。

换言之，本发明的技术方案，就是在以芹槐提取物为活性成分的基础上，加入助溶剂、表面活性剂、泡腾剂、崩解剂及其他辅料，其他辅料包括润滑剂、赋形剂及其他药学上可接受辅料。通过泡腾剂、崩解剂，解决了颗粒崩解差的技术问题，然后通过助溶剂、表面活性剂，解决了活性成分水溶性差的问题。在解决这两大问题后，得到的芹槐提取物为活性成分的药物组合物，崩解好，有效成分溶解好，病人吸收好、疗效好，从而制得一种标本兼治型预防和或治疗痛风的优秀药物制剂。经过稳定性研究、药理学研究和药效学研究，证明本发明的药物组合物，长期保存后稳定性很好，治疗痛风效果很好，并且毒性低、副作用小。

由于通过研究发现，当压制成片剂时，由于压力作用下，各组分被压实，崩解慢，因此剂型优选采用胶囊剂，内容物为颗粒，可以避免压片带来的不利影响。

本发明进一步提供一种芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将表面活性剂溶解到溶媒中，备用；称取酸类泡腾剂、填充剂、崩解剂置于高速混合制粒机中，混合均匀；加入含有表面活性剂的溶媒溶液,搅拌制软材，整粒，干燥，既得酸颗粒1；

(2)将芹槐提取物、碱类泡腾剂、助溶剂混合均匀，加入酸颗粒1和润滑剂进行总混，得到颗粒2；以及

(3)将制得的颗粒2加入干粉造粒机制得干颗粒3。

该方法进一步包括将干粉造粒机制得的干颗粒3装入药用胶囊。

本发明制备方法中的混合的搅拌速度为0-1000转/分钟，优选50-500转/分钟，更优选100-300转/分钟。

所述步骤(1)的混合的剪切速度为0-2000转/分钟。

所述步骤(1)的混合时间为1-30分钟；优选2-20分钟；更优选3-10分钟。

所述步骤(1)制软材的搅拌速度为100-300转/分钟，剪切速度为0-2000转/分钟，搅拌时间为2-20分钟。

所述步骤(1)的整粒设备选自摇摆颗粒机、高速整粒机。

所述步骤(1)整粒筛网孔径为10-50目；优选15-30目；更优选18-24目。

所述步骤(1)干燥方式为硫化床干燥、烘箱干燥、自然晾干中的一种。

所述步骤(2)总混设备选自湿法制粒机、料斗混合机、三维多向混合机中的一种；优选湿法制粒机、料斗混合机；更优选湿法制粒机。

所述步骤(3)干法造粒的辊轮压力为90-250bar，优选150-220bar，更有选170-200bar。辊轮压力过小，物料不能成块；压力太大，物料发热、变软、生产效率低或堵死压料模块。辊轮压力在90-250bar，能够顺利得到干法制粒颗粒。

所述步骤(3)干法造粒的辊轮速度为10-50rpm，优选15-30rpm，更有选18-25rpm。

所述步骤(3)干法造粒的筛网孔径为1.0-4.0mm，优选1.5-3.0mm，更有选1.8-2.5mm。筛网孔径过小，会导致糊筛；孔径多大，得到的颗粒偏大，不利于胶囊填充。

所述步骤(3)干法造粒颗粒的堆密度范围为0.4-0.8g/ml，优选0.5-0.7g/ml，更优选0.5-0.65g/ml。

所述步骤(3)的干颗粒装入胶囊时，胶囊填充机选用插杆试胶囊填充机。插杆式胶囊填充机能够将堆密度为0.4-0.8g/ml的物料装填0#胶囊达到450mg每粒。

所述步骤(3)采用干法造粒工艺，避免采用湿法制粒工艺，其优点在于：1、不使用溶剂，例如常用的乙醇水溶液，避免芹槐提取物遇水凝胶化后聚集成团，降低崩解性能；2、避免了湿法制粒工艺中必不可少的干燥工艺，避免芹槐提取物聚集成团又被加热干燥后生成更加坚固致密的结构，导致崩解性能进一步变差。

由此可见，本发明提供了一种快速崩解、溶出度好的的芹槐提取物胶囊及其制备方法，具体而言，本发明提供了一种芹菜子炒槐米提取物药物组合物，优选胶囊剂型(以下简称芹槐胶囊)及其制备方法。

所述的芹菜子为伞形科芹菜属植物的种子。所述的槐米为豆科槐属植物的花蕾及花，优选槐花蕾，最优选炒制的槐花蕾。

本发明的芹槐提取物，是按照中国专利CN201610313303.8的芹菜子槐米提取物的制备方法制备而成。具体来说,所述提取物，是按照包括如下步骤制备：原药材芹菜籽和炒槐米加入溶剂提取，过滤并浓缩滤液，水沉，分离固体，干燥获得。

本发明药物组合物的助溶剂包括倍他环糊精及其衍生物，倍他环糊精及其衍生物在组合物中的用量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％。在此用量范围内的倍他环糊精及其衍生物能够显著提高组合物的溶出度、提高制剂的稳定性、改善不良嗅味。其机理在于：倍他环糊精及其衍生物具有疏水的空穴和亲水的羟基，同疏水的芹槐提取物结合后，提高芹槐提取物在水中的溶解度，达到增溶的效果。同时有芹菜味的物质与倍他环糊精及其衍生物结合后，可以掩盖其味道，提高患者服用的顺应性。

所述的倍他环糊精及其衍生物选自倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精以及其他取代类型的倍他环糊精中一种或多种混合物；优选倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精；羟丙基倍他环糊精，由于具有羟丙基取代基，与倍他环糊精相比，可以进一步提高药物的水溶性，增加稳定性，能促进弱极性有机化合物在水中溶解，因此更优选羟丙基倍他环糊精。

本发明药物组合物的增溶剂还包括表面活性剂，所述的表面活性剂选自聚山梨酯80(即吐温80)、泊洛沙姆、卵磷脂等的一种或多种混合物；非离子型的表面活性剂聚山梨酯80具有工艺成熟、价格便宜、增溶能力强、使用普遍、口服无毒、增溶能力强。优选，聚山梨酯80。聚山梨酯80在组合物中的用量为0.1％、0.2％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％。聚山梨酯80在此范围内，能够有效提高活性成分的溶出速度和溶出度。

本发明所述的崩解剂，优选淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种的混合物；更优选低取代羟丙基纤维素。低取代羟丙基纤维素是固体制剂中使常用的崩解剂和粘合剂，能够吸水膨胀，加快颗粒的崩解；作为粘合剂，有助于提高颗粒的堆密度，从而提高装填胶囊的稳定性。

表面活性剂溶于水后，形成胶团或胶束，降低水与疏水的芹槐提取物的表面张力，溶解能力增强。单独使用表面活性剂不能达到或者需要使用更多的表面活性剂才能达到快速崩解增溶的效果。助溶剂，例如倍他环糊精及其衍生物，具有疏水的空穴和亲水的羟基，同疏水的芹槐提取物结合后，提高芹槐提取物在水中的溶解度，达到增溶的效果。

本发明人经研究发现，一方面，由于芹槐提取物疏水性较强，因而胶囊内含有芹槐提取物的颗粒，表面也具有较强疏水性，在含水环境下表面生成凝胶态的疏水层，水分很难渗透入颗粒内部，导致颗粒无法崩解，有效成分无法分散出去，另一方面，由于胶囊壳遇水，逐渐溶解过程中，内容物颗粒吸水后表面生成凝胶态，颗粒之间粘附聚集成团，导致崩解变慢，此时含药颗粒中即使在常用崩解剂的基础上，加入了上述倍他环糊精及其衍生物及表面活性剂作为增溶剂，仍然不能做到快速崩解以及溶出，需要加以解决。

通过实验发现，本发明使用泡腾剂，具有加速崩解作用，可以克服颗粒表面疏水层的影响，并且避免颗粒聚集成团，从而加快药物分散和崩解。

所述泡腾剂包括碱类泡腾剂和酸类泡腾剂。

本发明所述的碱类泡腾剂选自碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种；更优选碳酸氢钠。碳酸氢钠的分子质量最小，同样的重量能够释放更多的二氧化碳。

本发明所述的酸类泡腾剂选自有机酸或无机酸，包括苹果酸、柠檬酸、酒石酸、海藻酸、硼酸中的一种或多种；更优选酒石酸。

本发明制剂中使用上述的泡腾剂，例如碳酸盐和有机酸等，其作用机理在于，碳酸盐和有机酸，只需要少量的水引发，即可发生化学反应，产生大量二氧化碳气体，气体可以导致颗粒体积膨胀剧烈，能够轻易撑破颗粒表面的疏水层，破坏凝胶态的表面，不仅使得颗粒之间无法聚集成团，而且大大加速芹槐胶囊颗粒的崩解和分散，使得制剂迅速崩解和分散成非常小的微粒，表面积大大增加。然后在在助溶剂和增溶剂的作用下，明显提高活性成分的溶出速度。

酸类泡腾崩解剂在组合物中的用量为0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、4.5％、5.0％、6.0％、6.5％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％；碱类泡腾崩解剂在组合物中的用量为0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、4.5％、5.0％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、16.0％、18.0％、20.0％。组合物中酸类泡腾剂和碱类泡腾剂在上述比例使用，能够达到快速分散、崩解，促进快速溶出的效果。

本发明选择了表面活性剂、助溶剂、泡腾剂三者联合使用，辅以崩解剂的使用，能更快更好的发挥快速崩解增溶的作用。机理在于：泡腾剂和崩解剂的联合使用，使芹槐组合物的制剂能够快速崩解和分散；助溶剂和表面活性剂降低了芹槐提取物的疏水性，提高了芹槐提取物制剂组合物整体的溶出速度和溶出能力。

本发明所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素的一种或多种混合物。优选水溶性辅料为乳糖、微晶纤维素、甘露醇；更优选乳糖。

表面活性剂(如聚山梨酯80)，直接加到固体中不利分散均匀。本发明采用溶媒溶解表面活性剂后，加入填充剂、有机酸、崩解剂的混合颗粒中，不仅能将表面活性剂分散均匀，还有利于制软材，得到粒度分布合适的颗粒。

本发明所述溶媒为制药行业中常用的溶剂，选自水、无水乙醇、醇水混合物；优选无水乙醇、醇水混合物；更优选无水乙醇。

为了防止物料粘住辊轮，不利于干法制粒，添加了润滑剂，顺利解决物料挤压粘轮的问题。

本发明所述的润滑剂可以是但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅，优选硬脂酸镁。

本发明的一个具体实施例中，润滑剂的使用，能够改善物料的流动性，提高装填胶囊的稳定性。

本发明的一个具体实施例中，倍他环糊精及其衍生物、泡腾剂、增溶剂等二者联合使用，比单独使用其中一种的芹槐胶囊的崩解时间更快、溶出度更高，达到的效果更好。

在本发明的具体实施方案中，为了混合均匀，将芹槐提取物及所用的固体辅料粉碎和/或过筛，处理后的平均粒径优选10-100目，更优选20-80目。

本发明还提供一种芹槐提取物药物组合物在制备预防和/或治疗哺乳动物和/或人类痛风、降低高尿酸血症药物中的应用。

本发明取得的有益效果：

本发明公开了一种标本兼治型治疗痛风及高尿酸症的药物组合物及其制备方法，解决芹槐提取物崩解困难及溶出度低的问题，得到了工艺简单、崩解快速、溶出度高、稳定性好、用药方便、可长期使用的芹槐提取物药用组合物及其制备方法，是本行业迫切需要解决的问题，具有如下的有益效果：

(1)解决了水溶性差、崩解差的中药提取物制成制剂遇到的技术问题。

泡腾剂(例如，碳酸氢钠、酒石酸)和崩解剂(例如，低取代羟丙纤维素)的联合使用，使芹槐组合物的制剂能够快速崩解和分散；助溶剂(例如，羟丙基倍他环糊精)和表面活性剂(例如，聚山梨酯80)降低了芹槐提取物的疏水性，提高了芹槐提取物制剂组合物(例如胶囊剂)的溶出速度和溶出能力。

(2)制备工艺适合本品特性，易于工业化大规模生产。

聚山梨酯80溶于溶媒(例如，无水乙醇)后，制备软材，不仅解决了聚山梨酯80分散均匀困难的问题；还得到了适合混合均匀的酸颗粒。

酸颗粒与芹槐提取物、碱性泡腾剂、润滑剂等进行总混，然后通过干法制粒，避免采用湿法制粒工艺，其优点在于：1、不使用溶剂，例如常用的乙醇水溶液，避免芹槐提取物遇水凝胶化后聚集成团，降低崩解性能；2、避免了湿法制粒工艺中必不可少的干燥工艺，避免芹槐提取物聚集成团又被加热干燥后生成更加坚固致密的结构，导致崩解性能进一步变差。此外提高了物料的均匀性和堆密度，适合本发明产品的大批量生产。

(3)有优异的稳定性，长期储存后含量基本不下降，溶出度基本不下降。

(4)毒理实验：证明基本无毒性，副作用小。

(5)药效学实验：表明本品抗痛风降尿酸的机理明确，效果明显。

(6)临床病例观察：表明本品抗痛风降尿酸的效果很好，并且副作用很低。

具体实施方式

在以下具体实施方案中，本发明药物组合物中有效成分总黄酮的溶出度，采用现有技术方法已公开的方法测定，例如采用“溶出度与释放度测定法”(中国药典2020年版四部通则0931第一法)进行。其中：

1、溶出条件以pH6.8磷酸盐500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，胶囊需加沉降蓝，依法操作，经规定时间点时，取溶液10ml，滤过，滤液备用。

2、总黄酮的溶出度测定：取第1步的滤液，照“紫外-可见分光光度法”(中国药典2020年版四部通则0401)，测定并计算各时间点的溶出度。

总黄酮的具体测定方法及操作，参见“中国药典2020年版-槐花-总黄酮含量测定”。

本发明的实施例如下：

实施例1

芹槐提取物的制备

按照中国专利CN107362194A(ZL201610313303.8)的芹菜籽槐米提取物的制备方法制备而成。其中芹槐提取物的芹菜籽与槐米的比例为2:1-4:1。

实施例2芹槐胶囊及其制备方法

(1)组方2

(2)制备工艺

所述的芹槐提取物以及所用辅料，过80目筛，备用。称取组方4量的芹槐提取物、低取代羟丙纤维素、乳糖、硬脂酸镁，混合，过20目筛3次，装填0#胶囊。

崩解和溶出度实验结果：胶囊的内容物形成疏水层，崩解困难；30分钟后还有部分微丸未完全崩解分散。在水介质中60分钟的总黄酮溶出度不高，仅为40.12％。

实施例3

(1)组方3

(2)制备工艺

称取组方3量的乳糖、微晶纤维素、羟丙基倍他环糊精、交联聚维酮，以20目筛混合均匀，备用。称取1g聚山梨酯80，加入3ml 95％乙醇溶解。加入到混合辅料中，手工制软材，过20目筛3次，放入烘箱，55℃干燥致无醇味。加入组方5量的芹槐提取物，过20目筛混合3次,得总混颗粒，装填0#胶囊，即得。总混颗粒的堆密度为0.432g/ml。

崩解和溶出实验结果：崩解较慢；60分钟和120分钟的总黄酮溶出度分别为47.14％和68.64％。说明：羟丙基倍他环糊精和聚山梨酯80联用能够提高芹槐胶囊中总黄酮的溶出度。

实施例4

(1)组方4

(2)制备工艺

称取组方4量的聚山梨酯80溶于4ml无水乙醇溶液，备用。称取组方4量的微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合，过20目筛3次，加入聚山梨酯80溶液制软材，过20目筛2次，晾干至无醇味。称取组方6量的芹槐提取物、羟丙基倍他环糊精、倍他环糊精、硬脂酸镁，过20目筛3次混合均匀，加入到上述的颗粒中混合，过20目筛3次，装填0#胶囊。总混颗粒得堆密度为0.502g/ml。

崩解和溶出度实验结果：崩解较慢；60分钟和120分钟的总黄酮溶出度分别为48.75％和65.11％。结果表明，倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精和聚山梨酯80联用能够提高芹槐胶囊中总黄酮的溶出度。

实施例5

(1)组方5

(2)制备工艺

取组方5量的芹槐提取物、低取代羟丙纤维素、乳糖、碳酸氢钠、酒石酸、羟丙基倍他环糊精、硬脂酸镁，辅料混合均匀，干法造粒机制粒，装填0#胶囊。干法制粒后，颗粒的堆密度为0.634g/ml。

崩解和溶出度实验结果：颗粒崩解较快；60分钟和120分钟的总黄酮溶出度分别为62.87％和73.55％。

实施例6

(1)组方6

(2)制备工艺

制酸颗粒：称取组方6量的羟丙基倍他环糊精、酒石酸、低取代羟丙纤维素和乳糖，置于高速混合制粒机中，启动混合制粒机，搅拌速度180转/分；剪切速度1440转/分，搅拌5分钟；加入聚山梨酯80无水乙醇溶液(聚山梨酯80量+17ml无水乙醇溶液),搅拌3分钟，出料，倾入摇摆颗粒机中，制粒，置于55℃烘箱干燥。

总混：将组方6量的芹槐提取物，碳酸氢钠和硬脂酸镁置于高速混合机中，启动搅拌，搅力转速180转/分；切力转速1440转/分混合搅拌5分钟；加入酸颗粒，继续混合5分钟，停止搅拌，出料备用。

制粒：将总混颗粒加入到干粉制粒机进行粉末直压，制粒。制得颗粒的堆密度为0.586g/ml。

装胶囊：将干法制粒颗粒装到0号胶囊中，每粒装450mg，检测其性状、鉴别、崩解时间、总黄酮含量、总黄酮溶出度等。

(3)实施例6的检测结果:

实施例7-14考察聚山梨酯80的用量变化对芹槐提取物药物组合物胶囊的影响

实施例7-14以实施例6的组方为基础，改变聚山梨酯80的用量，其它原辅料投料量不变，并按照实施例6的组方工艺制备芹槐胶囊，考察其总黄酮溶出度，结果见下表：

从上表处方筛选的总黄酮溶出结果所知，芹槐胶囊随着聚山梨酯80用量的增加，总黄酮溶出度呈先增大，后维持不变的趋势。在芹槐胶囊制备过程中，聚山梨酯80在制剂中的含量占比5.0％时，粘度较大，不易分散均匀，且制备的酸颗粒较大，不利于混合均匀。

实施例15-22考察倍他环糊精及其衍生物的用量变化对芹槐胶囊的影响

实施例15-22以实施例6的组方为基础，改变羟丙基倍他环糊精的用量或替换为倍他环糊精或羟丙基倍他环糊精和倍他环糊精各占一半，其它原辅料投料量不变，并按照实施例6的组方工艺制备芹槐胶囊，考察其总黄酮溶出度，结果见下表：

注：*实施例21组方中的羟丙基倍他环糊精更换为倍他环糊精；

**实施例22组方中的羟丙基倍他环糊精和倍他环糊精各占10％。

从上表处方筛选的总黄酮溶出结果可知,(1)芹槐胶囊随着羟丙基用量的增加，总黄酮溶出度先增大，再维持不变的趋势,羟丙基倍他环糊精及其衍生物用量在10％及以上，60分钟内芹槐胶囊的总黄酮基本完全溶出；(2)在制剂制备过程中，羟丙基倍他环糊精在制剂中的含量占比30％时，制备的总混颗粒堆密度为0.321g/ml，不利于胶囊的填充。另外，羟丙基倍他环糊精易吸水，发粘，用量超过30％易造成胶囊装填不稳。(3)羟丙基倍他环糊精增溶效果比倍他环糊精好，但羟丙基倍他环糊精和倍他环糊精联合使用，能够保障溶出的前提下，更有利于芹槐胶囊的制备。

实施例23-28考察泡腾剂用量变化对芹槐胶囊的影响

实施例23-28以实施例6的组方为基础，改变酸类和碱类泡腾剂用量，其它原辅料投料量不变，并按照实施例6的组方工艺制备芹槐胶囊，考察其总黄酮溶出度，结果见下表：

从上表处方筛选结果可知,芹槐胶囊随着泡腾崩解剂用量的增加，其总黄酮在60分钟内溶出度均大于85％，基本完全溶出。胶囊制备过程顺利。

长期稳定性研究结果

实施例29长期稳定性研究

本发明的组合物具有优异的稳定性，如实施例6制备的药物组合物长期储存后，有效成分含量基本不下降，溶出度基本不下降，稳定性结果详见下表：

实施例30、毒理实验：

1、观察SD大鼠单次灌胃给予本发明组合物(实施例8得到的药物组合物)后可能出现的急性毒性反应，为该供试品的临床研究提供动物试验参考资料。

试验共使用30只SD大鼠，随机分成3组(5只/性别/组)，分别为溶媒对照组(0.5％羧甲基纤维素钠，0mg/kg/day)、低剂量组(75mg/mL(供试品理论浓度)的供试品混悬液，3000mg/kg/day)、高剂量组(150mg/mL(供试品理论浓度)的供试品混悬液，6000mg/kg/day)。动物经口灌胃给予溶媒对照品或供试品混悬液(给药当天记为D1)，给药2次，每次给药容量均为20mL/kg，每次给药剂量分别为0、1500、3000mg/kg(均按提取物计)，2次给药间隔4-5小时。给药后动物连续观察至第2次药后4小时，以后每天上午、下午各进行1次观察，观察期为14天。试验期间，定期测定动物的体重和食量。观察期结束后(D15)，所有动物实施安乐死，均进行系统解剖和大体观察。

试验期间，未见动物死亡或濒死现象；各组动物的临床观察均未见异常反应。

试验期间，各组动物的平均体重均呈增长趋势。与同期同性别溶媒对照组比较，各给药组动物的体重和体重增长均未见具有统计学意义的改变；各组动物的平均食量相近。

观察期结束后(D15)，未见与供试品相关的大体病变和组织病理学改变。

结论：在本试验条件下，本发明组合物胶囊(经实施例8得到的药物组合物)以3000、6000mg/kg/day的剂量(按芹槐提取物重量计)单次灌胃给予SD大鼠，未观察到毒性反应，SD大鼠的最大耐受剂量为6000mg/kg/day。证明本品基本无毒性，临床应用由此可能导致副作用的可能性很小。

2、本研究的目的是观察SD大鼠重复灌胃给予本发明组合物(芹槐提取物)胶囊(实施例6)，每天给药2次，连续给药26周可能出现的毒性反应，以及给药期结束后4周毒性反应的恢复情况。

160只大鼠(80只/性别)随机分为4组，分别为溶媒对照组、供试品低、中、高剂量组，每组20只/性别，溶媒对照组动物给予0.5％CMC-Na作为溶媒对照，供试品低、中、高剂量组分别给予本发明组合物(按芹槐提取物重量计)300mg/kg、1000mg/kg和3000mg/kg。每天给药2次，两次给药间隔约3～6小时，连续给药26周，共给药182天。灌胃给药，给药容量为15mL/kg。1～4组每组每性别5只动物于给药13周结束(D92)实施安乐死，10只/性别/组用于26周结束(D183)实施安乐死，5只/性别/组用于4周恢复期结束(D211)实施安乐死。试验期间对临床观察、体重、食量、眼科检查、血细胞计数、凝血功能指标、血液生化指标、尿液分析、脏器重量、大体解剖及组织病理学进行了检查。

试验期间，溶媒对照组动物状态良好，各个指标均未见明显异常；300mg/kg剂量组动物的临床观察、体重、食量、血细胞计数、眼科检查、尿液检查、凝血功能、血液生化指标、脏器重量和病理学检查均未见与供试品相关的异常改变；1000mg/kg和3000mg/kg剂量组动物的临床观察、食量、血细胞计数、眼科检查、尿液检查、大体解剖(除3000mg/kg剂量组1只雌性动物肝脏肿大外)均未见与供试品相关的异常改变。

试验期间，1000mg/kg和3000mg/kg剂量组动物体重可见轻微降低，凝血功能指标可见FIB升高和APTT延长，血生化指标主要可见CHO、TP、GGT升高，Alb降低；上述异常指标的变化有一定的剂量反应关系，恢复期结束时可见恢复。

1000mg/kg和3000mg/kg剂量组动物肝脏和肾脏脏器重量相关系数可明显升高，显微镜观察可见部分动物肝小叶中心性肝细胞肥大伴/不伴单细胞坏死、甲状腺可见滤泡上皮增生、肾脏可见玻璃管型、嗜碱性肾小管、间质炎细胞浸润、肾小管上皮细胞玻璃小滴蓄积和/或肥大；1000mg/kg和3000mg/kg剂量组的上述异常改变有一定的剂量反应关系。此外，3000mg/kg剂量组动物的甲状腺脏器重量相关系数还可见明显升高，部分雄性动物的垂体可见嫌色细胞增加，恢复期结束时除肾脏仍可见轻微至轻度管型和/或嗜碱性肾小管和/或间质炎细胞浸润/肾小管上皮细胞玻璃小滴蓄积未完全恢复外(处于恢复趋势)，其余上述异常病理学改变可完全恢复。

在本试验条件下，本发明药物组合物以300mg/kg、1000mg/kg和3000mg/kg(以芹槐提取物重量计)重复灌胃给予SD大鼠，每天给药2次，连续给药26周，共给药182天。在1000mg/kg和3000mg/kg剂量下可引起：大鼠体重轻微降低、主要肝功相关指标(CHO、TP、GGT)的升高，APTT延长和FIB升高，主要毒性靶器官为肝脏(小叶中心性肝细胞肥大伴/不伴单细胞坏死)、肾脏(玻璃管型、嗜碱性肾小管、间质炎细胞浸润、肾小管上皮细胞玻璃小滴蓄积和/或肥大)和甲状腺(滤泡上皮增生)；在3000mg/kg剂量下还可见垂体嫌色细胞增加。停药后可见恢复趋势或完全恢复。除此之外，未见其他明显毒性反应。

综上所述，在本试验条件下，本发明药物组合物的最大耐受剂量(MTD)为3000mg/kg(以芹槐提取物重量计)，未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为300mg/kg。表明该药物组合物长期服用毒性较低，适合患者长期服用。

实施例31、药效学实验：

实验材料

供试品信息

本发明实施例6得到的药物组合物，由北京人福军威医药技术开发有限公司提供。批号：190403。密封避光，室温干燥处保存。

阳性药信息

非布司他片，生产厂家：日本TEIJIN PHARMA LIMITED。规格：20mg；批号：6484，有效期至2022年02月。不超过25℃密闭保存。

检测试剂盒

尿酸检测试剂盒：中生北控生物科技股份有限公司，批号：19251。

溶媒：0.5％CMC-Na水溶液；CMC-Na批号：20190123，国药集团化学试剂有限公司。

动物试验数据

方法：研究选用雄性SD大鼠进行实验。按体重分层随机分为正常组、模型组。正常组(10只)给予普通饮食、饮水；造模组(50只)给予普通饮食及10％果糖水溶液。造模成功后，模型组大鼠随机分组，每组10只，包括模型组1个，实验组4个。正常组、模型组给予0.5％CMC-Na水溶液灌胃，其余组按相应药物溶于0.5％CMC-Na水溶液(超声溶解)灌胃给药，给药容量0.1mL/kg体重，每天灌胃一次，给药28天。分别于给药前和给药28天，采用生化法检测血尿酸(SUA)水平。

本发明药物组合物(实施例6)(每粒以芹槐提取物重量计为225mg)，按照人用日剂量为：低剂量2粒/日，中剂量4粒/日，高剂量8粒/日计，折算成大鼠的日剂量，分别为低剂量40.5mg/kg，中剂量81.0mg/kg，高剂量162.0mg/kg。

非布司他按照临床上常用的起始日剂量，以及常用的维持日剂量，均为20mg，折算成大鼠的剂量为1.8mg/kg。

表1本发明药物组合物(实施例6)与非布司他片对高尿酸血症大鼠血尿酸水平的影响(μmol/L，n＝10)

注：尿酸变化量＝28天血尿酸水平-0天血尿酸水平，数值越小效果越好。与模型组相比的尿酸变化量＝模型组的尿酸变化量-实验组的尿酸变化量，数值越大效果越好。

实验数据表明：

1、与模型组相比，芹槐提取物各剂量组及非布司他均可以显著降低大鼠血尿酸水平。

2、随着芹槐提取物剂量递增，血尿酸水平的降低效果也递增。

3、芹槐提取物组，包括低剂量、中剂量、高剂量，尿酸变化量及与模型组相比的尿酸变化量，与采用临床常用起始剂量的非布司他组相比，降尿酸效果均更加优秀。

实施例32、临床观察病例

在患者自愿的基础上，临床观察口服芹槐提取物药物组合物或苯溴马隆，考察治疗痛风伴高尿酸血症有效性和安全性。

一、观察目的

苯溴马隆片单药在常规剂量下产生降尿酸作用的同时，也伴有较强的副作用，尤其是肝毒性，严重时发生暴发性肝坏死，导致在欧盟多个国家撤市。有鉴于此，申请人考察了在患者自愿的基础上，口服芹槐提取物药物组合物胶囊或与苯溴马隆片，考察治疗痛风伴高尿酸血症时二者的有效性和安全性。

二、患者病例情况

人数：20例。随机分为2组，每组10例。

性别：男8例，女12例，其中高尿酸患者6例，医院诊断痛风患者14例(男8例，女6例)。

年龄范围：21-75岁。

三、剂量设计方案

1、第1组(芹槐胶囊组，实施例8)：4粒胶囊/日，早晚各2粒。

2、第2组，(苯溴马隆片组)：起始剂量为每次口服100mg，每日1次。1个月后如果血尿酸降至正常范围时改为每日50mg，继续维持治疗。

四、疗效观察结果

各组各时间点的血尿酸值对比(μmol/L，n＝10)

各组治疗前的血尿酸值无显著差异(p>0.05)。治疗1、2、3个月后，芹槐胶囊组与苯溴马隆组，血尿酸值均显著下降。

五、不良反应观察结果

连续口服给药3个月后，芹槐胶囊组只有1例患者在给药第2天发现胃肠道不良反应，胃部有轻微的一过性轻灼感，未经治疗，继续用药后消失。

苯溴马隆组在给药后1、2、3个月分别有1、2、2例患者肝酶异常(AST或ALT升高)；在给药后3个月有1例患者的肌酐升高；给药后2、3个月分别有1例(恶心)、3例患者出现中度胃肠道反应(胃肠胀气、恶心、呕吐)。

不良反应观察结果

结果表明，芹槐胶囊组的不良反应发生情况，明显低于苯溴马隆组。

对照实施例

按照中国专利CN107362194A(ZL201610313303.8)说明书中所记载的芹菜籽槐米提取物的实施例1-5，制备得到对照实施例1-5，并观察崩解和溶出现象，以及测定有效成分的溶出度。

对照实施例1-3(胶囊剂)

按照中国专利CN107362194A(ZL201610313303.8)说明书中所记载的芹菜籽槐米提取物的实施例1-3，将芹槐提取物与淀粉或糊精混合，装入胶囊，制备得到胶囊剂，按照上述溶出度测定方法，并观察崩解和溶出现象，以及测定60分钟后有效成分总黄酮的溶出度。结果如下：

结果表明：按照现有技术，将芹槐提取物直接与淀粉或糊精混合，装入胶囊，由于没有泡腾剂和崩解剂帮助崩解，颗粒聚团，沉在底部，不能完全崩解，粘在溶出杯底；已崩解的颗粒表面形成疏水层，溶解很慢，实验结束后底部依然残留有较多粘性颗粒，不能完全溶解。由于崩解和分散较差，也没有助溶剂和表面活性剂进行增溶，有效成分溶解较差，60分钟后有效成分总黄酮的溶出度均较小，一般不到40％。

对照实施例4(片剂)

按照中国专利CN107362194A(ZL201610313303.8)说明书中所记载的芹菜籽槐米提取物的实施例4，采用湿法制粒工艺，将芹槐提取物与微晶纤维素混合，加入HPMC溶液制粒，干燥，干颗粒加入交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片。压片过程中有黏冲现象，不利于工艺化生产。将对照实施例4的片剂，按照上述溶出度测定方法，并观察崩解和溶出现象，以及测定60分钟后有效成分总黄酮的溶出度。结果表明：

1、制得的片剂表现为崩解及分散均较慢，30分钟后还有部分片剂颗粒未完全崩解分散开。

2、颗粒表面形成疏水层，阻碍了进一步的分散和溶解，也没有助溶剂和表面活性剂进行增溶，有效成分溶解较差，60分钟后总黄酮的溶出度仅为41％。

对照实施例5(微丸剂)

按照中国专利CN107362194A(ZL201610313303.8)说明书中所记载的芹菜籽槐米提取物的实施例5，提取物与辅料混合后加HPMC溶液制成软材，采用挤出滚圆发制得微丸，干燥，装胶囊，得到对照实施例5的微丸剂，按照上述溶出度测定方法，并观察崩解和溶出现象，以及测定60分钟后有效成分总黄酮的溶出度。结果表明：

1、崩解较慢，部分微丸聚集成团，30分钟后还有部分微丸未完全崩解分散。

2、微丸表面形成疏水层，阻碍了进一步的分散和溶解，也没有助溶剂和表面活性剂进行增溶，有效成分溶解较差，60分钟后总黄酮的溶出度仅为35％。

Claims (11)

1.一种芹槐提取物药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，该药物组合物由以下组分组成：芹槐提取物：40-60％、助溶剂：5-25％、表面活性剂:0.5-3.0％、崩解剂：6-10％、酸类泡腾剂：3-7％、碱类泡腾剂：5-8％、润滑剂0.5-2.0％、填充剂10-25％；

所述芹槐提取物由芹菜籽和槐米在醇类溶剂中提取得到，其中所述芹菜籽和槐米的用量比例为按重量计2:1～4:1；

所述的助溶剂为羟丙基倍他环糊精；

所述的表面活性剂为聚山梨酯80；

所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素；

所述的碱类泡腾剂为碳酸氢钠；所述的酸类泡腾剂为酒石酸；

所述的润滑剂为硬脂酸镁；

所述的填充剂为乳糖；

所述芹槐提取物药物组合物为胶囊剂。

2.根据权利要求1所述的芹槐提取物药物组合物，其特征在于，该药物组合物由以下组分组成：芹槐提取物：50％、助溶剂：10-20％、表面活性剂:1-2％、崩解剂：3-5％、酸类泡腾剂：4-5％、碱类泡腾剂：6-7％、润滑剂：1％、填充剂：11.33％。

3.根据权利要求1所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

1)将表面活性剂溶解到溶媒中，备用；称取酸类泡腾剂、填充剂、崩解剂置于高速混合制粒机中，混合均匀；加入含有表面活性剂的溶媒溶液,搅拌制软材，整粒，干燥，既得酸颗粒1；

2)将芹槐提取物、碱类泡腾崩解剂、助溶剂混合均匀，加入酸颗粒1和润滑剂进行总混，得到颗粒2；以及

3)将制得的颗粒2加入干粉造粒机制得干颗粒3。

4.根据权利要求3所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括将干粉造粒机制得的干颗粒3装入药用胶囊。

5.根据权利要求3所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，将芹槐提取物粉碎和/或过筛。

6.根据权利要求5所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，处理后的平均粒径为10-100目。

7.根据权利要求6所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，处理后的平均粒径为20-80目。

8.根据权利要求3所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，干颗粒3进行过筛，筛网孔径为1.0-4.0mm；干颗粒的堆密度范围为0.4-0.8g/ml。

9.根据权利要求8所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，筛网孔径为1.5-3.0mm；干颗粒的堆密度范围为0.5-0.7g/ml。

10.根据权利要求9所述的芹槐提取物药物组合物的制备方法，其特征在于，筛网孔径为1.8-2.5mm；干颗粒的堆密度范围为0.5-0.65g/ml。

11.根据权利要求1所述的芹槐提取物药物组合物在制备预防和/或治疗哺乳动物痛风、降低高尿酸血症药物中的应用。