CN114727961A - 包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物，其中，通过向紫花野菊或同属近缘植物的全株提取物中仅添加少量的添加剂，稳定地保持所述提取物中活性成分的含量，所述提取物对骨关节病等的预防和治疗有效但是易受水分影响，所述药物组合物当配制成药物时能够确保对水分等的各种稳定性。所述包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物包含通过将紫花野菊提取物和糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒。

Description

包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物

技术领域

本申请要求基于2019年6月26日提交的韩国专利申请No.10-2019-0076519的优先权的权益，该专利申请的全部内容通过引用并入本说明书中。

本发明涉及一种包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物，更具体地，涉及一种包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物，其中，通过向紫花野菊(Chrysanthemum zawadskii)或同属近缘植物的全株提取物中仅添加少量添加剂，稳定地保持所述提取物中活性成分的含量，所述提取物对骨关节病等的预防和治疗有效但是易受水分影响，所述药物组合物当配制成药物时能够确保对水分等的各种稳定性。

背景技术

关节炎是一种由于各种原因导致关节发炎和损伤的疾病，并且主要症状是关节部位中的炎症引起的关节损伤，并伴有疼痛。然而，不是所有的关节疼痛都称为关节炎，必须伴有肿胀或发烧才称为关节炎。这种关节炎被分类为至少100种类型，其中，骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)最常发生。

骨关节炎(OA)是由滑膜关节中的软骨和边缘骨的退行性病变引起的关节炎，是在膝关节和髋关节承受大量的重量并且如果长时间不治疗甚至引起关节变形而具有剧烈疼痛和运动障碍的最常见的关节疾病。具体地，骨关节炎(OA)是代谢和细胞再生能力下降的老年人中经常发生的退行性疾病，几乎不可能彻底治愈，并且进行手术、药物治疗和物理治疗。然而，除了一些辅助治疗之外，还伴随很多副作用，并且迫切需要开发新的治疗剂。

类风湿性关节炎(RA)是在滑膜中长期表现出非细菌性炎症反应成为全身炎症性疾病的自身免疫疾病，因此，滑膜增生并且滑液量增加，导致关节肿胀和疼痛。此外，类风湿性关节炎(RA)不仅影响关节，还影响身体的各个部位，也称为类风湿病。关于这些原因，引起免疫反应的确切因素尚不清楚，但是已知自身免疫反应在该疾病的长期性和进展中起到重要作用。也就是说，类风湿性关节炎(RA)是一种除了局部释放炎症介质和细胞因子之外T细胞还起到重要作用从而损伤关节的持续的自身免疫反应，并且主要症状是疲劳、虚弱、疼痛等，并且随着关节炎发展伴有发烧和虚弱。根据研究，大约1％的人口患有该疾病，并且该疾病可以出现在不同年龄段，但是在30多岁和40多岁的人群中尤为常见。

此外，骨质疏松症是一种由于骨骼微结构的质变使骨骼的完整性和强度减弱而增加脊柱、股骨和桡骨断裂的风险的代谢性疾病，并且随着生活水平改善和医学发展，由于平均寿命预期变得更长，老年人口也在增加，因此，骨质疏松症也在不断增加。正常骨骼是一个由破骨细胞进行骨吸收、由成骨细胞形成新的骨基质、以及随后的矿化过程不断且重复地发生的活跃的代谢器官，并且平均骨代谢的周期为3至4个月。从出生到长大后的成年，由于骨生成大于骨吸收，因此骨量逐渐增加，并且在30多岁形成最大骨量。此后，随着年龄增加，骨吸收增加，而不是骨形成，导致骨密度每年下降0.4％至2％。特别地，对于女性，由于绝经后雌激素减少，由破骨细胞的骨吸收与绝经前相比显著增加，导致每年快速骨质流失1％至5％。

当今，虽然由于饮食习惯改变和交通发展，肥胖患者迅速增加，关节炎是一种已经变得广泛且年龄段降低的常见疾病，但是关节炎的发病机制尚不明确，因此，也存在选择性治疗药物的短缺。因此，关节炎的治疗目标是减轻关节的炎症和疼痛，并且预防关节变形。由于对于关节炎没有彻底治疗方法，所以进行物理运动治疗成为基本疗法，并且使用适当的非甾类抗炎药(NSAID)来缓解炎症，而如果炎症严重，已经进行金盐疗法或青霉胺疗法。如果所述方法无效，则使用类固醇，并且在难治的情况下，使用免疫抑制药物，而如果关节炎转化为关节炎畸形，则进行手术。

用于关节炎的抗炎和镇痛作用的非甾类抗炎药(NSAID)主要抑制环氧酶来抑制参与炎症反应的前列腺素的产生，从而表现出抗炎作用，所述药物中，与其它NSAID相比，吲哚美辛和苯基丁氮酮具有很强的抗炎作用。吲哚美辛作为最强抑制引起炎症的前列腺素产生的药物之一，口服吸收良好，但是该药除了NSAID中表现出的常规胃肠道的副作用之外，还具有严重的毒性，已经报道了头晕、谵妄和极少数出现幻觉的精神错乱，并且具有很多副作用，例如在高剂量时有33％的患者停止用药。苯基丁氮酮在它的使用初期，与其它NSAID相比，也已经有效用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和急性痛风性关节炎的治疗，但是由于严重的毒性，包括导致粒细胞减少症、再生障碍性贫血等的血液异常，目前已经不使用。

与这些NSAID相比，类固醇是患者可用的最快方法，并且已知是具有快速和显著的抗炎作用并给患者带来愉悦的药物。然而，众所周知，该药物减弱对细菌感染的抵抗力，并且毒性非常严重，例如加重糖尿病、库欣综合征、肾上腺功能不全、精神功能障碍等，并且开始之后难以停止治疗，因此，已知的是，如果可能，应该避免使用该药物，例如需要谨慎使用。因此，由于合成抗炎剂经常伴有各种副作用，如上所述，因此对于开发具有强烈功效和相对较少副作用的抗炎剂存在稳定的需求。在这方面，在普通人中已经使用较长时间并且临床经验丰富且安全性方面评价高的中草药制剂和天然产物制剂的情况下，具有被开发为用于治疗关节炎的材料的高的可能性的优点。

其中，紫花野菊变种latilobum Kitamura属于菊科，在韩国各地均有野生，并且包括紫花野菊变种alpinum、紫花野菊Herbich、紫花野菊变种tenuisectum、紫花野菊变种leiophyllum T.LEE.等作为同属。在普通人中，紫花野菊已经主要用于对女性疾病中的寒性体质、痛经和月经不调有效，也有使用紫花野菊提取物用于预防和治疗包括骨质疏松症和关节炎的骨关节病的组合物的专利文献。

即，韩国专利注册No.10-1183573涉及“一种包含紫花野菊提取物作为活性成分的用于预防和治疗骨关节病的组合物”。此外，还公开了以下内容：紫花野菊提取物减轻关节的炎症并且抑制炎症介质和细胞因子的表达，此外，不仅对胶原诱导的关节炎疾病的动物模型中的关节炎具有优异的预防或治疗作用，而且具有以下机理：通过紫花野菊提取物抑制在骨质疏松症以及关节炎中起到重要作用的破骨细胞的分化以及在骨质疏松症中引起问题的通过破骨细胞的骨吸收，从而将所述提取物用于预防或治疗骨关节病，包括关节炎和骨质疏松症。

然而，包括所述文献的大多数天然提取物在药物配制过程中都与添加剂如增溶剂和崩解剂混合。在这种情况下，存在将天然提取物和添加剂混合以及随后的成品储存时稳定性降低的问题，例如降低天然提取物中包含的活性成分的含量。此外，天然提取物本身具有非常低的水分含量稳定性，因此还存在需要在药物的表面上进行防水包衣处理，因此成品的总重量增加的问题。

因此，迫切需要开发一种新的药物组合物，使得即使仅向天然提取物，即，紫花野菊提取物中添加极少的添加剂，也能稳定地保持提取物中活性成分的含量，并且即使在药物的表面上不进行防水包衣处理或使其最小化，也可以稳定地保持所述提取物的水分含量。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物，其中，通过向紫花野菊或同属近缘植物的全株提取物中仅添加少量添加剂，稳定地保持所述提取物中活性成分的含量，所述提取物对骨关节病等的预防和治疗有效，但是易受水分影响。

本发明的另一目的是提供一种包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物，当将紫花野菊或同属近缘植物的全株提取物配制成药物时，所述药物组合物能够确保对水分的稳定性。

本发明的又一目的是提供一种包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物，在药物配制时通过将糊精类化合物与紫花野菊或同属近缘植物的粘性液体全株提取物混合并颗粒化，能够确保稳定性并且改善可混合性。

技术方案

本发明的一个方面提供一种药物组合物，包含通过将紫花野菊提取物与糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒。

本发明的另一方面提供一种食品组合物，包含通过将紫花野菊提取物与糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒。

有益效果

根据本发明，包含所述天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物具有以下优点：通过向紫花野菊或同属近缘植物的全株提取物中仅添加少量添加剂，稳定地保持所述提取物中活性成分的含量，所述提取物对预防和治疗骨关节病等有效，但是易受水分影响。此外，优点在于，不仅当紫花野菊或同属近缘植物的全株提取物被配制成药物时确保对水分的稳定性，而且在药物配制时通过将糊精类化合物与紫花野菊或同属近缘植物的粘性液体全株提取物混合并颗粒化来确保稳定性并且改善可混合性。

具体实施方式

下文中，将详细描述本发明。

根据本发明的包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物包含通过将紫花野菊提取物与糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒。

紫花野菊是一种原产于韩国的资源植物，是指紫花野菊变种latilobumKitamura，具体地，典型的是紫花野菊(或sibirium)变种latilobum，或选自紫花野菊变种tenuisectum、紫花野菊亚种coreanum、紫花野菊亚种Naktongense和紫花野菊变种alpinum中的至少一种，对要使用的部位，如花、叶、茎和根，没有特别的限制。

在本发明中，“提取物”是指可以从天然产物中分离出来的活性成分，通过使用水、有机溶剂或它们的混合溶剂的提取工艺来制备，并且包括水、有机溶剂或它们的混合溶剂的提取物、它们的干粉，或使用其配制的任何形式。此外，提取物包括已经进行过提取工艺的提取物的级分。

另外，在提取物的制备中使用的溶剂可以是水、有机溶剂，或它们的混合溶剂，具体地，水、有机溶剂，例如极性溶剂例如具有1至4个碳原子的低成本醇例如甲醇和乙醇，以及乙酸乙酯，和非极性溶剂例如己烷或二氯甲烷，或它们的混合溶剂。此外，溶剂可以优选是水、具有1至4个碳原子的醇或它们的混合溶剂，更优选水或者水或乙醇的混合溶剂，但是不限于此。另外，在本发明中，紫花野菊提取物优选通过混合有添加剂的沸水提取法或混合有添加剂的溶剂提取法来提取，但是不限于此，并且对所述方法没有特别限制，只要所述方法可以是能够从天然产物中提取活性成分的任何方法即可，例如常规的天然产物提取方法等。

例如，通过混合有添加剂的沸水提取法制备紫花野菊提取物的方法可以包括以下步骤：1)用蒸馏水洗涤紫花野菊并用研磨机将紫花野菊精细研磨，2)将研磨后的紫花野菊在沸水中加热以得到粘性液体紫花野菊提取物，3)向得到的紫花野菊提取物中添加糊精类化合物，然后研磨混合物以制备粉末颗粒化的紫花野菊提取物。

混合有添加剂的沸水提取法的最大特点是将糊精类化合物以预定比例添加到紫花野菊提取物中，并且常规天然提取物具有粘性液体形式，因此，优选将添加剂混合以改善储存稳定性并且使其更容易形成制剂例如片剂或胶囊剂。因此，本申请人向如上所述得到的紫花野菊提取物中添加并混合糊精类化合物，然后通过干燥和研磨工艺将紫花野菊提取物粉末颗粒化，因此，即使经过相当长的一段时间后，也可以保持紫花野菊提取物中所包含的活性成分(或有效成分)例如蒙花苷的含量不变。

另一方面，天然提取物具有水分性能，因此，优选保持预定水平的水分含量，但是至今在这方面存在困难。然而，在本发明中，通过如上所述将紫花野菊提取物与糊精类化合物混合，水分含量保持在合适状态，而不会显著增加或减少。

糊精类化合物主要用于将具有高粘度的紫花野菊提取物(例如，以淀粉糖浆的形式)制成颗粒的形式，并且基于紫花野菊提取物颗粒的总重量，可以为50重量％至70重量％，优选55重量％至65重量％，更优选约60重量％。另一方面，在本说明书中，术语“颗粒”可以包括细粉末，具体地，可以是颗粒状粒子和细粉末粒子的混合物的形式，或者可以通过细粉末粒子聚集而成。在这种情况下，颗粒状粒子的尺寸可以是本领域中通常制备的药物的粒子尺寸，并且对粒子的尺寸没有特别限制，只要可以实现本发明的改善稳定性的目的即可。

如果基于紫花野菊提取物颗粒的总重量，糊精类化合物的含量小于50重量％，则将原料制备成更潮湿(包含大量的水分)的颗粒或粉末的形式，当使用所述原料制备成品时，原料的结合性能增加并且天然产物提取物的抗潮解作用降低，从而崩解时间会延迟。另外，当基于紫花野菊提取物颗粒的总重量，糊精类化合物的含量超过70重量％时，紫花野菊提取物的比例相对降低，使得在制剂试验中使用大量的混合物(紫花野菊提取物+糊精类化合物)，因此，当制备成品时，存在压片性能降低和崩解时间等改变的问题的风险。

这种糊精类化合物可以包括麦芽糖糊精、环糊精、具有相似或相同物理性能和特性的糊精类化合物，以及它们的混合物，并且从经济性方面优选使用麦芽糖糊精。

另外，在步骤1)中，优选向100g紫花野菊中添加1.0L的水，在步骤2)中，优选在100℃至120℃的沸水中加热并提取紫花野菊2至3小时，此时，优选安装冷却器以保持预定温度并且防止蒸汽损失。

此外，通过混合有添加剂的溶剂提取法制备紫花野菊提取物的方法可以包括以下步骤：1)将紫花野菊浸泡在低级醇中并且将浸泡后的紫花野菊用超声波提取器提取以得到紫花野菊提取物，和2)将糊精类化合物添加到得到的紫花野菊提取物中，然后研磨混合物以制备粉末颗粒化的紫花野菊提取物。

此时，优选通过将紫花野菊浸泡在低级醇中并反复提取浸泡后的紫花野菊，得到表现出关节炎和骨质疏松症的预防和治疗效果的紫花野菊的醇提取物。更优选地，在步骤1)中，优选使用浓度为10％至95％的乙醇作为低级醇，优选通过超声波提取器处理2至3周得到提取物。另外，由于糊精类化合物的添加量等与混合有添加剂的沸水提取法中描述的相同，因此将省略其详细描述。

除了上述紫花野菊提取物颗粒(紫花野菊提取物和糊精类化合物)之外，药物组合物还可以包含结晶纤维素。结晶纤维素是可以与下文描述的润滑剂一起使用以确保对水分的稳定性的组分，因此，当将根据本发明的紫花野菊提取物用药时，片剂包衣相当于常规包衣，而不是防水包衣。基于本发明的药物组合物的总重量，结晶纤维素可以以50重量％至70重量％，优选50重量％至65重量％，更优选50重量％以上且小于60重量％的含量使用。考虑到片剂的尺寸等，当初始成品组合物的总重量相当高时，可以降低结晶纤维素和下文描述的润滑剂的含量或重量。即，可以考虑片剂的尺寸来调节添加剂比例。

如果基于本发明的药物组合物的总重量，结晶纤维素的含量小于50重量％，则与现有组合物相比，崩解时间会延迟，此外，防潮解效果会降低从而由于水分含量增加而表现出稳定性的改变。此外，当基于本发明的药物组合物的总重量，结晶纤维素的含量超过70重量％时，由于结晶纤维素的含量增加，相同重量的混合物中活性成分的比例相对降低，因为片剂需要用过量的混合物制备因此片剂尺寸会变化。此外，当片剂尺寸保持在这种状态时，必须增加压片压力，因此，硬度增加，这会影响崩解。此外，在压片过程中，表面不光滑，结合力降低，并且易碎性增加，结果，会出现压片和包衣问题。

根据本发明的包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂，但是不包含增溶剂和崩解剂。

赋形剂可以是润滑剂，并且润滑剂可以包括本领域中常用的润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁和它们的混合物，但是优选将二氧化硅和硬脂酸镁一起使用。此外，基于本发明的药物组合物的总重量，润滑剂可以以2重量％至4重量％的含量使用。

另一方面，根据本发明的包含天然产物提取物的具有改善的稳定性的药物组合物可以配制成选自片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、口服液、乳剂、糖浆剂和冻干制剂的形式，但是考虑到本发明的目的，可以最优选配制成片剂的形式。

当所述药物组合物被配制成片剂的形式时，片剂可以包括包衣层，并且包衣层可以仅包含水性包衣剂。即，如上所述，由于本发明通过使用特定含量的结晶纤维素、润滑剂等来确保对水分的稳定性，因此不包含现有的防水包衣剂(即，药物组合物即使在不包含防水包衣剂的情况下也具有防水效果，并且防水效果可以通过糊精类化合物、结晶纤维素和润滑剂中的任意一种或多种来表现)。

水性包衣剂可以包含，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甘油脂肪酸酯、二氧化钛、乳色素(loc color)，以及具有相似或相同物理性能和特性的材料，并且HPMC可以用甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，或具有与其相似性能的纤维素类化合物代替。此外，根据需要，水性包衣剂还可以包括增溶剂、增塑剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、增味剂、乳化剂、悬浮剂和稀释剂中的任意一种或多种。

包含上述成分的本发明的药物组合物除了上述优点之外还具有各种优点。首先，与现有技术不同，本发明的药物组合物可以在不使用增溶剂、崩解剂和防水包衣剂的情况下降低药物的含量。另外，在常规片剂的情况下，随着水分含量降低，硬度增加，因此，崩解时间也趋于增加，但是在使用本发明的药物组合物的片剂的情况下，由于水分含量得以保持，硬度不增加，因此，具有即使在不使用崩解剂等的情况下，崩解所需要的时间也恒定在30分钟以内(不受储存温度和持续时间的影响)的优点。

同时，在本发明中，术语“骨关节病”是指所有类型的骨疾病，其中，包括关节炎和骨质疏松症。骨关节病的特征在于抑制关节炎的炎症反应、破骨细胞的分化和骨吸收，但是不限于此。

此外，本发明的用于预防或治疗骨关节病的组合物可以制备成食品，特别是功能性食品组合物，并且可以包含通过将紫花野菊提取物与糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒，并且糊精类化合物的详细描述按照药物组合物中描述的那些。

除了紫花野菊提取物颗粒之外，食品组合物可以包含通常添加的成分，并且可以包含常见成分，例如蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养素和调味料。此外，食品组合物还可以包含食品可接受的补充添加剂，食品组合物可以配制成丸剂、散剂、颗粒剂、浸剂、片剂、胶囊剂或饮品的形式。此外，在本发明中，食品是指包含一种或更多种营养素的天然产品或加工产品，优选指通过加工过程可以直接摄取的状态，更优选食品、食品添加剂、保健功能食品、饮品等。

此外，可以规定，根据本发明的组合物的具体患者的剂量水平可以根据患者的体重、年龄和性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的严重程度等而变化。

下文中，将提出优选实施例以帮助理解本发明。然而，下面的实施例仅是对本发明的说明，并且对于本领域技术人员显而易见的是，可以在本发明的范围和技术思想以内进行各种改变和修改，并且自然地，这些改变和修改覆盖所附的权利要求书。

[实施例1]紫花野菊提取物颗粒的制备

首先，将紫花野菊和同属的全株用蒸馏水洗涤并用研磨机细磨，然后在100℃至120℃的沸水中加热2至3小时，得到粘性液体紫花野菊提取物(当加热时，安装冷却器以保持预定温度并防止蒸汽损失)，向得到的紫花野菊提取物中加入约60重量％的麦芽糖糊精，然后研磨并粉末颗粒化以制备紫花野菊提取物颗粒。

[试验例1]紫花野菊提取物中包含的蒙花苷成分的含量的评价

为了确认根据紫花野菊提取物与麦芽糖糊精的混合的稳定性，将在实施例1中制备的紫花野菊提取物颗粒(紫花野菊提取物40重量％+麦芽糖糊精60重量％)分别在25℃、35℃和40℃下放置9个月，然后随时间评价蒙花苷成分的含量，其结果示于下面表1中。

[表1]

作为通过上述方法评价蒙花苷成分的含量的结果，如上面表1中所示，在储存条件(25℃)、中等加速条件(35℃)和加速条件(40℃)的所有条件下，可以确认，9个月后的蒙花苷含量与初始测量相比保持在97％以上(即，可以确认，没有显著差异)。由此可知，紫花野菊提取物与麦芽糖糊精之间的相容性没有问题。

[试验例2]紫花野菊提取物的水分含量的评价

为了确认根据紫花野菊提取物与麦芽糖糊精的混合的另一稳定性，将在实施例1中制备的紫花野菊提取物颗粒(紫花野菊提取物40重量％+麦芽糖糊精60重量％)分别在25℃、35℃和40℃下放置9个月，然后随时间评价水分含量，其结果示于下面表2中。

[表2]

作为通过上述方法评价水分含量的结果，如上面表2所示，在储存条件(25℃)、中等加速条件(35℃)和加速条件(40℃)的全部条件下，可以确认，9个月的水分含量从初始测量稳定地保持在约2％至3％。即，可以看出，根据与麦芽糖糊精的混合的紫花野菊提取物的水分含量没有降低或增加，基于此，将紫花野菊提取物与麦芽糖糊精以适当的比例混合。此外，可以确认，在天然提取物的情况下，重要的是通过表现出水分性能，保持一定水平的水分含量，这也是令人满意的。

[实施例2]包含紫花野菊提取物的药物组合物(未成品)的制备

根据下面表3的组成，制备包含紫花野菊提取物的药物组合物(800mg)，该组合物确保水分稳定性同时使添加剂最小化，并且所述组合物的具体特性和性能如下。

-即使在除去增溶剂和崩解剂例如碳酸氢钠之后用于确保一定时间的稳定性并在30分钟以内完成崩解的目的的组合物。

-基于总重量，使用50％以上的结晶纤维素，目的是确保易受水分影响的天然提取物的稳定性。

-不使用防水包衣基底以使蒙花苷和水分含量的变化最小。

-当考虑片剂尺寸等时，通过将初始成品组合物的总重量设定为800mg，可以降低总重量同时保持稳定性的组合物。

[表3]

[实施例3]包含紫花野菊提取物的药物组合物(成品)的制备

根据下面表4的组成，即使在保持实施例2中制备的药物组合物(未成品)的特性和性能不变的情况下，在保持稳定性的同时降低总重量来制备包含紫花野菊提取物的药物组合物(600mg)。换句话说，通过主要降低结晶纤维素和包衣基质的比率或含量来制备确保原料的稳定性的组合物。

[表4]

[试验例3]成品中包含的蒙花苷成分的含量的评价

为了确认在实施例3中制备的包含紫花野菊提取物的药物组合物(600mg，成品)的稳定性，将成品(600mg)分别在25℃、35℃和40℃下放置9个月，然后随时间评价蒙花苷成分的含量，其结果示于下面表5中。

[表5]

作为通过上述方法对成品中包含的蒙花苷成分的含量进行评价的结果，如上面表5所示，在储存条件(25℃)、中等加速条件(35℃)和加速条件(40℃)下的所有条件下，可以确认，蒙花苷含量9个月没有表现出显著变化(即，可以确认，含量没有显著增加或减少)，并且考虑到试验过程中出现的误差，可以看出，成品中蒙花苷的含量实际上没有变化。换言之，可以确认成品在不同条件下的稳定性。

[试验例4]成品中水分含量的评价

为了确认在实施例3中制备的包含紫花野菊提取物的药物组合物(600mg，成品)的另一稳定性，将成品(600mg)分别在25℃、35℃和40℃下放置9个月，然后随时间评价水分含量，其结果示于下面表6中。

[表6]

作为通过上述方法评价成品中包含的水分含量的结果，如上面表6所示，即使添加了添加剂，可以看出，在储存条件(25℃)、中等加速条件(35℃)和加速条件(40℃)的所有条件下，随时间流逝水分含量也趋于降低。即，由于紫花野菊提取物颗粒(紫花野菊提取物+麦芽糖糊精)的水分含量的评价中没有变化(参见上面的试验例2)，因此上述结果是由于最终成品中包含的赋形剂吸收水分的事实，并且吸收的水分蒸发。通过这些结果和蒙花苷含量的评价(试验例3)，可以看出，水分含量的变化不影响紫花野菊提取物中活性成分例如蒙花苷的含量。

[试验例5]成品的崩解(分散度)的评价

为了确认在实施例3中制备的包含紫花野菊提取物的药物组合物(600mg，成品)的稳定性，将成品(600mg)分别在25℃、35℃和40℃下放置9个月，然后随时间评价崩解(分散度)，其结果示于下面表7中。

[表7]

作为通过上述方法评价成品的崩解的结果，如表7所示，可以确认，崩解以与初始测量时间相同的水平，即，20分钟以内完成，而不受储存温度和时间的影响，并且可以看出，这与在使用天然提取物的情况下，随着水分含量降低，硬度增加，并且崩解时间增加的结果不同。

Claims (17)

1.一种药物组合物，包含通过将紫花野菊(Chrysanthemum zawadskii)提取物和糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述糊精类化合物选自麦芽糖糊精、环糊精和它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述糊精类化合物是麦芽糖糊精。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于所述颗粒的总重量，所述糊精类化合物的含量为50重量％至70重量％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物的总重量，包含50重量％至70重量％的结晶纤维素。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，不包含增溶剂和崩解剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的崩解时间为30分钟以内。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不包含防水包衣剂，并且即使不包含防水包衣剂也具有防水效果。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，将所述糊精类化合物和液体紫花野菊提取物混合然后干燥并研磨以制备所述紫花野菊提取物颗粒。

11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述赋形剂是润滑剂，并且所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁和它们的混合物。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成选自片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、口服液、乳剂、糖浆剂和冻干制剂的形式。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制成片剂的形式。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述片剂包括包衣层，并且所述包衣层包含水性包衣剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述水性包衣剂包含选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基纤维素中的纤维素类化合物。

16.一种食品组合物，包含通过将紫花野菊提取物和糊精类化合物混合并将混合物颗粒化而得到的紫花野菊提取物颗粒。

17.根据权利要求16所述的食品组合物，其中，所述食品组合物用于预防或改善关节炎疾病。