WO2020262838A1 - 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 - Google Patents

천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2020262838A1
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이종훈
임수환
김점용
박선규
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition with improved stability comprising a natural product extract, and more specifically, only a few additives to the extract of Gujeolcho or a plant close to the genus that are effective in preventing and treating bone and joint diseases, etc.
  • a pharmaceutical composition with improved stability including a natural product extract, that can stably maintain the content of the active ingredient in the extract and secure various stability against moisture during pharmaceutical formulation.
  • Arthritis is a disease in which joints are inflamed and damaged due to various causes, and the main symptoms are joint damage due to inflammation in the joint area and accompanying pain. However, even if there is pain in the joint, it cannot be called arthritis, and it can be called arthritis only when it is accompanied by swelling or fever. Such arthritis is classified into at least 100 or more types, and the most frequently onset of these are osteoarthritis (OA) and rheumatoid arthritis (RA).
  • OA osteoarthritis
  • RA rheumatoid arthritis
  • the degenerative arthritis is arthritis in which degenerative changes appear in the cartilage and surrounding bones in the lubricating joint, and severe pain and movement disorders appear in the knee (knee) joint, hip (hip) joint, etc., which receive a large amount of weight. It is the most common joint disease that causes joint deformity. In particular, degenerative arthritis is a degenerative disease that is common in older age groups with decreased metabolism and cell regeneration ability. Fundamental treatment is almost impossible. Surgical surgery, drug therapy, and physical therapy are being performed, but some adjuvant therapy. Except for these, many side effects are accompanied, and the development of new treatments is urgent.
  • the rheumatoid arthritis is an autoimmune disease in which a non-bacterial inflammatory reaction is chronically shown on the synovial membrane as a systemic inflammatory disease, and as a result, the synovial membrane proliferates and the amount of synovial fluid increases, resulting in swelling and pain in the joint.
  • rheumatoid arthritis affects not only joints but also various parts of the body, so it is also called rheumatoid disease.
  • the exact factor that causes the immune response is not yet known, but it is known that the autoimmune response plays an important role in the chronicization and progression of this disease.
  • T cells play an important role along with local release of inflammatory mediators and cytokines, resulting in a continuous autoimmune reaction that destroys joints.
  • the main symptoms that appear are fatigue, weakness, pain, etc., and fever as arthritis progresses. And physical weakness. According to the survey, about 1% of the population suffers from this disease, and it can appear at various ages, but especially in the 30s and 40s.
  • osteoporosis is a metabolic disease in which bone integrity and strength are weakened due to qualitative changes in bone microstructure, increasing the risk of fractures such as spine, femur, and radius.
  • fractures such as spine, femur, and radius.
  • the elderly population is also increasing, and accordingly, osteoporosis is also continuously increasing.
  • Normal bone is an active metabolic organ in which bone resorption by osteoclasts, the formation of new bone matrix by osteoblasts, and subsequent mineralization process constantly and repeatedly, the average bone metabolism process takes 3-4 months. Have. From birth and growth to adulthood, bone production is more than bone resorption, so bone mass increases gradually, and the maximum bone mass is formed in the 30s.
  • arthritis is a common disease with a lower age group and widespread due to the rapid increase in obesity patients due to changes in dietary habits and the development of transportation.However, the mechanism of arthritis onset is not yet clear, so selective treatment drugs are also insufficient. Therefore, the therapeutic purpose of arthritis is to reduce joint inflammation and pain, and to prevent joint deformation. Since there is no fundamental cure for arthritis, physical exercise therapy is used as a basic treatment, and inflammation is relieved with appropriate nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). If inflammation is severe, gold salt therapy or penicillamine Therapy is being conducted. If the above method is ineffective, a steroid agent is used, if it is refractory, an immunosuppressant is used, and if it is transformed into arthritis, surgical therapy is performed.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs used for anti-inflammatory analgesic action against arthritis show anti-inflammatory action by inhibiting the production of prostaglandin, which is involved in the inflammatory response mainly by inhibiting cyclooxygenase.
  • indomethacin and phenylbutazone have strong anti-inflammatory effects compared to other NSAIDs.
  • Indomethacin is one of the most potent inhibitors of the production of prostaglandins that cause inflammation, and is well absorbed by oral administration.However, these drugs are accompanied by dizziness, confusion, and rarely hallucinations in addition to side effects on the gastrointestinal tract, which are common in NSAIDs.
  • Phenylbutazone has also been effectively used in the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and acute gouty arthritis compared to other NSAIDs in the early stages of use, but is not currently used due to severe toxicity including hematologic abnormalities that cause granulocytopenia and aplastic anemia.
  • steroids are the fastest method available to patients, have anti-inflammatory effects quickly and dramatically, and are known as drugs that give patients pleasure.
  • this drug is not only very toxic, such as deteriorating diabetes, Cushing's syndrome, adrenal insufficiency, mental dysfunction, etc., and stopping when treatment is started. Because it is difficult to do, it is known that it should be avoided if possible, such as requiring caution in use.
  • synthetic anti-inflammatory drugs are often accompanied by various side effects, and as mentioned above, the development of anti-inflammatory drugs having strong effects and relatively few side effects is constantly required.
  • herbal formulations and natural products that have been used in the private sector for a long time, have abundant clinical experience, and have been evaluated excellently in terms of safety, have the advantage of having a higher possibility of development as materials for treating arthritis.
  • Gujeolcho Chrysanthemum zawadskii var.latilobum Kitamura .
  • chrysanthemum family belongs to the chrysanthemum family, and is wild all over Korea.
  • it has been mainly used as being effective for gynecological coldness, menstrual pain, and menstrual impurities, and there is also a patent document on a composition for the prevention and treatment of osteoarthritis including osteoporosis and arthritis using Gujeolcho extract.
  • Korean Patent Registration No. 10-1183573 relates to'a composition for preventing and treating bone and joint diseases containing Gujeolcho extract as an active ingredient', wherein Gujeolcho extract reduces joint inflammation, inflammatory mediators and cytokines Suppresses the expression of, and furthermore, has excellent arthritis prevention or treatment effects in animal models of collagen-induced arthritis disease, as well as osteoclast differentiation that plays an important role in osteoporosis as well as arthritis and osteoclasts that are a problem in osteoporosis.
  • the contents of applying the extract to the prevention and treatment of osteoarthritis including arthritis and osteoporosis are disclosed.
  • the natural extracts are mixed with additives such as solubilizers or disintegrants during pharmaceutical formulation, in this case, mixing of natural extracts and additives such as decreasing the content of the active ingredient contained in the natural extract.
  • additives such as solubilizers or disintegrants
  • mixing of natural extracts and additives such as decreasing the content of the active ingredient contained in the natural extract.
  • stability is deteriorated during storage and the subsequent storage of the finished product.
  • the natural extract has a very low moisture-resistance stability of itself, and thus requires a moisture-proof coating treatment on the surface of the drug, and thus, has problems such as an increase in the total weight of the finished product.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition with improved stability, including a natural product extract, which can secure stability against moisture when medicamenting an extract of Gujeolcho or a plant close to the genus.
  • Another object of the present invention is to obtain stability by mixing and granulating a dextrin-based compound in a viscous liquid Gujeolcho or an outpost extract of a plant close to the same genus, thereby ensuring stability and improving the blendability during pharmaceutical formulation, improving stability including natural extracts It is to provide a pharmaceutical composition prepared.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Gujeolcho extract granules granulated by mixing Gujeolcho extract and a dextrin-based compound.
  • the present invention provides a food composition
  • a food composition comprising Gujeolcho extract granules obtained by mixing and granulating Gujeolcho extract and a dextrin compound.
  • the pharmaceutical composition with improved stability comprising a natural product extract according to the present invention is effective in preventing and treating bone and joint diseases, but adding only a few additives to the extract of Gujeolcho or plant close to the genus, which is vulnerable to moisture. It has the advantage that the content of the active ingredient is stably maintained. In addition, stability against moisture can be secured when medicament of Gujeolcho or an outpost extract of a plant close to the genus, as well as stability by mixing and granulating a dextrin-based compound in a viscous liquid Gujeolcho or an outpost extract of a plant close to the genus It also has the advantage that it is possible to improve the blendability when securing and drugging.
  • the gujeolcho is a resource plants growing wild in Korea Asteraceae gujeolcho (Chrysanthemum zawadskii var. Latilobum Kitamura) the meaning and, specifically, gujeolcho (Chrysanthemu zawadskii (or sibirium) var . Latilobum), or dongsok closely related plants of Fortune gujeolcho (Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum ), Halla Gujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii subsp. coreanum ), Nakdong Gujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii subsp. Naktongense ) and rock gujeolcho ( Chrysanthemum zawadskii var. There are no special restrictions on the areas of use such as leaves, stems and roots.
  • the term'extract' refers to an active ingredient that can be separated from a natural product, and is prepared by an extraction process using water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof, and is composed of water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof. It includes an extract, a dry powder thereof, or any form formulated using the same. In addition, the extract includes a fraction of the extract obtained through the extraction process.
  • the solvent used in the preparation of the extract may be water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof, and specifically, a low-cost alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as water, methanol, ethanol, a polar solvent such as ethyl acetate, and hexane Or it may be an organic solvent such as a nonpolar solvent of dichloromethane or a mixed solvent thereof, preferably water, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, or a mixed solvent thereof, more preferably water or a mixture of water and ethanol It is a solvent, but is not limited thereto.
  • the Gujeolcho extract is preferably extracted by an additive-mixed hot water extraction method or an additive-mixed solvent extraction method, but is not limited thereto, and a method capable of extracting the active ingredient from natural products, such as a conventional natural product extraction method, has special restrictions. There is no.
  • the manufacturing method of Gujeolcho extract through the additive-mixed hot water extraction method includes: 1) washing Gujeolcho with distilled water and pulverizing it finely with a grinder, 2) heating the pulverized Gujeolcho in hot water to heat Gujeolcho in a viscous liquid form. And 3) adding a dextrin-based compound to the obtained Gujeolcho extract and pulverizing to prepare a Gujeolcho extract granulated with powder.
  • the biggest feature of the additive-mixed hot water extraction method is that a dextrin-based compound is added to the Gujeolcho extract in a certain ratio, and the general natural extract has a viscous liquid form, improving storage stability and making it easier to form tablets or capsules. It is preferable to mix additives for this purpose. Accordingly, the present applicant added and mixed a dextrin-based compound to the Gujeolcho extract obtained as described above, and then powdered and granulated the Gujeolcho extract through a drying and pulverizing process.Through this, even if a considerable period elapsed, the Lina contained in the Gujeolcho extract The content of active ingredients (or active ingredients) such as Linrin can be maintained without change.
  • the dextrin-based compound basically serves to make a Gujeolcho extract having a high viscosity property (for example, in the form of starch syrup) into a granule shape, and is from 50 to 50 to the total weight of the Gujeolcho extract granules. 70% by weight, preferably 55 to 65% by weight, more preferably about 60% by weight.
  • 'granules' may be those containing powder, and specifically, it is revealed that granular particles and fine powder particles may be mixed, or may be formed by agglomeration of fine powder particles.
  • the size of the granular particles is not particularly limited as long as it can achieve the gist of the present invention of improving stability, such as may be the size of a pharmaceutical product generally manufactured in the art.
  • the raw material is made into granules or powders that are moist (containing a lot of moisture) compared to the existing ones, and the finished drug is manufactured using this In this case, the binding properties of raw materials are increased, the effect of preventing the deliquescent effect of the natural product extract is reduced, and the disintegration time may be delayed.
  • the content of the dextrin-based compound exceeds 70% by weight based on the total weight of the Gujeolcho extract granules, the proportion of Gujeolcho extract is relatively reduced, and a large amount of mixture (Gujeolcho extract + dextrin compound) during the formulation test ) Is used, and there is a concern that there is a problem in that tabletting properties are deteriorated and the disintegration time is different when manufacturing the finished drug product.
  • dextrin-based compounds examples include maltodextrin, cyclodextrin, and dextrin-based compounds having similar or the same physical properties and properties as these, and mixtures thereof, and it may be preferable to use maltodextrin from an economic point of view. .
  • step 1) 1.0 l of water is preferably added to 100 g of Gujeolcho, and in step 2), it is preferable to extract Gujeolcho by heating in a hot water at 100 to 120° C. for 2 to 3 hours, at this time, It may be desirable to install a cooler to maintain a constant temperature and prevent loss to steam.
  • the manufacturing method of Gujeolcho extract through the additive mixed solvent extraction method includes the steps of 1) immersing Gujeolcho in lower alcohol and extracting with an ultrasonic extractor to obtain Gujeolcho extract and 2) adding a dextrin-based compound to the obtained Gujeolcho extract It may include the step of preparing a Gujeolcho extract obtained by pulverizing and granulating powder.
  • an alcohol extract of Gujeolcho showing the preventive and therapeutic effect of arthritis and osteoporosis by repeatedly extracting Gujeolcho by immersing it in lower alcohol, and more preferably, the lower alcohol concentration in step 1) is 10 to 95%. It is preferable to use ethanol, and it is preferable to obtain an extract by treating the ultrasonic extractor for 2 to 3 weeks. In addition, since the addition amount of the dextrin-based compound is the same as described in the section on the additive mixing hot water extraction method, a detailed description will be omitted.
  • the pharmaceutical composition may further contain crystalline cellulose in addition to the above-described Gujeolcho extract granules (Gujeolcho extract and dextrin compound).
  • the crystalline cellulose is a component capable of securing stability against moisture by being used together with a lubricant to be described later, and therefore, when the Gujeolcho extract according to the present invention is pharmaceuticalized, the tablet coating corresponds to a general coating, not a moisture-proof coating.
  • the crystalline cellulose may be used in an amount of 50 to 70% by weight, preferably 50 to 65% by weight, more preferably 50% by weight or more and less than 60% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the total weight of the initial finished composition is somewhat high when considering the size of, the content or weight of the crystalline cellulose and a lubricant to be described later may be lowered. That is, the additive ratio can be adjusted in consideration of the size of the tablet.
  • the disintegration time may be delayed compared to the existing composition, and the deliquescent preventing effect is lowered, resulting in an increase in moisture content. Stability changes may occur.
  • the content of the crystalline cellulose exceeds 70% by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention, the proportion of the active ingredient in the mixture of the same weight is relatively reduced due to the increase in the content of the crystalline cellulose, and excess
  • the tablet size may vary because a tablet must be made from a mixture of
  • the tableting pressure must be increased, which may increase the hardness, which may affect disintegration.
  • the surface is not smooth and the bonding force is reduced, so that the degree of wear and tear may increase, resulting in tabletting and coating problems.
  • the pharmaceutical composition with improved stability including the natural product extract according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable excipient, but does not contain a solubilizing agent and a disintegrant.
  • the excipient may be a lubricant, and as the lubricant, a lubricant commonly used in the art, such as silicon dioxide, magnesium stearate, and mixtures thereof, may be exemplified, but it may be preferable to apply silicon dioxide and magnesium stearate together.
  • the lubricant may be used in an amount of 2 to 4% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition with improved stability comprising a natural product extract according to the present invention is selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, and freeze-dried preparations.
  • a natural product extract according to the present invention is selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, and freeze-dried preparations.
  • it may be formulated in the form of a tablet, considering the purpose of the present invention, it may be most preferable to formulate it in the form of a tablet.
  • the tablet may include a coating layer, and the coating layer may include only a water-based coating agent. That is, as described above, as the present invention secures stability against moisture by applying a crystalline cellulose and a lubricant in a specific amount, the existing moisture-proof coating agent is not included (that is, the pharmaceutical composition includes a moisture-proof coating agent. It has a moisture-proof effect even if it is not included, and the moisture-proof effect may be expressed by any one or more of a dextrin-based compound, a crystalline cellulose, and a lubricant).
  • the water-based coating agent may include, for example, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), glycerin fatty acid ester, titanium dioxide, lac pigment, and materials having similar or the same physical properties and properties, and the hydroxypropylmethylcellulose May be replaced with methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a cellulose-based compound having properties similar to these.
  • the water-based coating agent may further include any one or more of a solubilizing agent, a plasticizer, a binder, a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent and a diluent, if necessary.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprising the above components has various advantages in addition to the above-described advantages.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can reduce the content of the drug by not using a solubilizing agent, a disintegrant, and a moisture-proof coating agent, unlike the conventional one.
  • the moisture content decreases, the hardness increases, and thus, the disintegration time tends to increase.
  • the hardness increases as the moisture content is maintained. Does not increase, and thus, the time required for disintegration is constant within 30 minutes without using a disintegrant or the like (it is not affected by storage temperature and duration).
  • osteoarthritis refers to all kinds of bone diseases, and among them, arthritis and osteoporosis are included. It is characterized in that it suppresses the inflammatory reaction of arthritis, the differentiation of osteoclasts, and bone resorption, but is not limited thereto.
  • composition for preventing or treating bone and joint diseases of the present invention may be prepared as a food, particularly a functional food composition, and may include Gujeolcho extract granules granulated by mixing Gujeolcho extract and a dextrin compound, and the dextrin compound A detailed description of is applied mutatis mutandis as described in the pharmaceutical composition section.
  • the food composition in addition to the Gujeolcho extract granules, may include ingredients that are commonly added, and may include ordinary ones such as proteins, carbohydrates, fats, nutrients and seasonings.
  • the food composition may further include a food supplementary additive acceptable for food, and the food composition may be formulated in the form of a pill, powder, granule, pill, tablet, capsule, or beverage.
  • the term food in the present invention means a natural product or processed product containing one or more nutrients, preferably in a state that can be directly ingested through a process of processing, and more preferably food, food additive , And means functional food and beverages.
  • the dosage level of the composition according to the present invention for a specific patient can be changed according to the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, disease severity, etc. do.
  • Gujeolcho and plantain outposts were washed with distilled water and pulverized with a grinder, and then heated in a hot water at 100 ⁇ 120°C for about 2 ⁇ 3 hours to obtain a viscous liquid extract of Gujeolcho (when heated, at a constant temperature).
  • a cooler was installed), and maltodextrin was added to the obtained Gujeolcho extract at a level of 60% by weight, and then pulverized to prepare granules of Gujeolcho extract granulated with powder.
  • the Gujeolcho extract granules (Gujeolcho extract 40 wt% + maltodextrin 60 wt%) prepared in Example 1 were used at 25°C, 35°C and 40°C for 9 months. Each was left to evaluate the content of the linarin component according to the lapse of time, and the results are shown in Table 1 below.
  • the Gujeolcho extract granules prepared in Example 1 (Gujeolcho extract 40 wt% + maltodextrin 60 wt%) were prepared at 25° C., 35° C. and The moisture content was evaluated over a period of time by leaving it at each of 40° C., and the results are shown in Table 2 below.
  • composition of Table 3 a pharmaceutical composition (800 mg) containing Gujeolcho extract having moisture stability while minimizing additives was prepared, and specific characteristics and characteristics of the composition are as follows.
  • composition for the purpose of securing stability for a certain period of time even without disintegrating agents such as solubilizing agent and sodium bicarbonate, and disintegrating within 30 minutes.
  • crystalline cellulose is used in an amount of 50% or more of the total weight.
  • composition of Table 4 a pharmaceutical composition containing Gujeolcho extract with lower total weight while maintaining stability while retaining the characteristics and properties of the pharmaceutical composition (unfinished) prepared from Example 2 (600 mg) was prepared. That is, in other words, a composition for securing the stability of raw materials was prepared mainly by lowering the ratio or content of the crystalline cellulose and the coating base.

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Abstract

골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가하여, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되고, 약제화 시 함습 등에 대한 다양한 안정성을 확보할 수 있는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함한다.

Description

천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물
본 출원은 2019년 06월 26일자 한국 특허 출원 제10-2019-0076519호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가하여, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되고, 약제화 시 함습 등에 대한 다양한 안정성을 확보할 수 있는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
관절염(arthritis)은 여러 가지 원인에 의해 관절에 염증이 생기고 관절이 손상되는 질환으로서, 주요 증상은 관절 부위에서의 염증에 의한 관절 손상과 이에 수반되는 통증이다. 그러나 관절에 통증이 있다고 하여 모두 관절염이라고 할 수는 없으며, 붓거나 열감이 동반되어야 관절염이라고 할 수 있다. 이와 같은 관절염은 적어도 100 가지 이상의 형태로 분류되고 있으며, 이 중 가장 빈번히 발병하는 것은 퇴행성 관절염(osteoarthritis, OA)과 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)이다.
상기 퇴행성 관절염은, 윤활 관절에서 연골과 주위골에 퇴행성 변화가 나타나 생기는 관절염으로서, 주로 체중을 많이 받는 무릎(슬)관절, 엉덩이(고)관절 등에 심한 통증과 운동 장애가 나타나며, 장기간 방치할 경우에는 관절의 변형까지 초래하는 가장 흔한 관절 질환이다. 특히, 퇴행성 관절염은 신진대사 및 세포 재생 능력이 저하되어 있는 고 연령층에서 흔하게 발생하는 퇴행성 질환으로, 근본적인 치료는 거의 불가능하고, 외과적 수술, 약물 요법 및 물리 치료 등이 시행되고 있으나, 일부 보조요법을 제외하면 많은 부작용이 동반되어 새로운 치료제의 개발이 절실하다.
상기 류마티스 관절염은, 전신성 염증질환으로 활막에 비세균성 염증 반응이 만성적으로 나타나는 자가면역질환으로서, 이로 인해 활막이 증식되고 활액의 양이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하는 특징을 가진다. 또한, 류마티스 관절염은 관절뿐만 아니라 몸의 여러 부분에 영향을 미치므로 류마티스성 질환으로 불리기도 한다. 이의 원인과 관련하여, 면역 반응을 일으키는 정확한 요인에 대해서는 아직 알려지지 않았으나, 자가면역반응이 이 질환의 만성화와 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, 염증성 매개체들과 사이토카인의 국소적인 방출과 함께 T 세포가 중요한 역할을 하여 결과적으로 관절을 파괴하는 지속적인 자가면역반응으로서, 나타나는 주요 증상은 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력쇠약을 동반한다. 조사에 의하면, 전 인구의 1% 정도가 이 질환을 앓고 있으며 다양한 연령에서 나타날 수 있지만 특히 30-40대가 일반적이다.
그밖에, 골다공증(Osteoporosis)은 뼈 미세구조의 질적인 변화로 인해 뼈의 통합성과 강도가 약화되어 척추와 대퇴, 요골 등의 골절 위험도가 증가되는 대사성 질환으로서, 생활 수준의 향상 및 의학 발전에 따라 평균 수명이 길어지면서 노인 인구 또한 증가하고 있고, 이에 따라 골다공증 또한 지속적으로 증가하고 있다. 정상적인 뼈는 파골세포에 의한 골 재흡수와 그에 따른 조골세포에 의한 새로운 골기질 형성, 그 이후의 무기질화 과정이 끊임없이 반복적으로 일어나는 활발한 대사 기관으로, 평균적인 뼈의 대사과정은 3~4개월의 주기를 가진다. 출생하고 성장기를 지나 성인이 될 때까지 뼈 생성이 뼈 재흡수보다 많아서 골량은 점점 증가하게 되며, 30대에 최대의 골량을 형성하게 된다. 그 이후 연령이 증가하면서 뼈의 형성보다는 재흡수가 늘면서 해마다 0.4~2%의 골밀도가 줄어들게 된다. 특히, 여성의 경우, 폐경 후 에스트로겐이 감소하면서 파골세포에 의한 뼈 재흡수가 폐경 전에 비해 매우 많아져 해마다 1~5%의 빠른 뼈 손실을 겪게 된다.
현대에 와서 관절염은 식습관의 변화와 교통의 발달로 인한 비만 환자의 급증으로 그 연령층이 낮아지고 광범위해진 일반적인 질환임에도 불구하고, 아직까지 관절염 발병 기전이 명확하지 않아 선택적인 치료 약물 또한 부족한 실정이다. 따라서, 관절염의 치료목적은 관절의 염증 과 통증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지하는데 있다. 관절염에 대한 근본적인 치료법이 없으므로 기초 치료법으로 물리 운동 요법을 행하고, 적당한 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)을 사용하여 염증을 완화시키며, 염증이 심하면 금염(gold salt) 요법 또는 페니실라민(penicillamine) 요법을 실시하고 있다. 상기의 방법이 효능이 없으면 스테로이드(steroid) 제제를 사용하며, 난치성인 경우 면역 억제제를 사용하고, 변형 관절염으로 이행되면 수술요법을 실시한다.
관절염에 대한 소염 진통 작용을 위해 사용되는 비 스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)은 주로 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제하여 염증반응에 관여하는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제함으로써 항염증 작용을 나타내며, 그 중 인도메타신(indomethacin)과 페닐부타존 (phenylbutazone)의 경우 다른 NSAIDs에 비해 강력한 항염증 효과를 가지고 있다. 인도메타신은 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성을 가장 강력하게 억제하는 약물 중에 하나로 경구 투여로 잘 흡수되나, 이러한 약물은 NSAIDs에서 나타나는 일반적인 위장관에 대한 부작용 이외에 현기증, 정신 착란, 드물게는 환각증을 동반한 정신병이 보고되어 있을 만큼 심한 독성을 갖고 있어, 고용량에서 환자의 33%가 투약을 중지해야 하는 등 많은 부작용을 갖고 있다. 페닐부타존 역시 사용 초기 다른 NSAIDs에 비해 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍성 관절염 치료에 효과적으로 사용되어 왔으나, 과립구 감소증이나 재생 불량성 빈혈 등을 일으키는 혈액학적 이상을 포함하는 심한 독성 때문에 현재 사용되지 않고 있다.
이러한 NSAIDs에 비해 스테로이드 제제는 환자에게 사용할 수 있는 가장 빠른 방법으로, 항염증 효과가 빠르고 극적으로 나타나며 환자에게 쾌감을 주는 약물로 알려져 있다. 그러나, 이 약물은 널리 알려진 것과 같이 세균 감염에 대한 저항력을 약하게 하고, 당뇨병의 악화, 쿠싱(Cushing) 증후군, 부신 부전증, 정신 기능장애 등을 일으키는 등 독성이 매우 심각할 뿐만 아니라 치료를 시작하면 중지하기가 어렵기 때문에, 사용상 주의를 요하는 등 가능하면 금해야 하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 합성 항 염증제는 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로, 앞서 언급한 바와 같이, 효력이 강하면서도 비교적 부작용이 적은 항염증제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다. 이와 관련하여, 오래 전부터 민간에서 사용되어 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 우수한 평가를 받고 있는 한방 제제와 천연물 제제의 경우, 관절염 치료 소재로의 개발 가능성이 보다 높다는 이점을 가진다.
이 중, 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura)는 국화과에 속하는 것으로서, 대한민국 전역에 야생하고 있으며, 동속으로는 바위 구절초, 산 구절초, 포천 구절초, 및 서홍 구절초 등이 있다. 민간에서는 주로 부인병의 냉증, 월경통, 월경불순 등에 효과가 있는 것으로 사용되어져 왔으며, 구절초 추출물을 이용한 골다공증 및 관절염을 포함한 골관절질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 특허문헌 또한 존재한다.
즉, 대한민국 특허등록 제10-1183573호는 '구절초 추출물을 유효성분으로 함유하는 골관절질환 예방 및 치료용 조성물'에 관한 것으로서, 구절초 추출물이 관절의 염증을 감소시키고 염증성 매개체들과 사이토카인(cytokine)의 발현을 억제하며, 더 나아가 콜라겐 유도 관절염 질환 동물 모델에서 우수한 관절염의 예방 또는 치료효과가 있음은 물론, 관절염 뿐만 아니라 골다공증에 중요한 역할을 하는 파골세포의 분화 및 골다공증에서 문제가 되는 파골세포에 의한 골 재흡수가 구절초 추출물에 의해 억제되는 기전까지도 확인하여, 관절염 및 골다공증을 포함한 골관절 질환 예방 및 치료에 상기 추출물을 적용하는 내용을 개시하고 있다.
하지만, 상기 문헌을 포함한 대부분의 천연 추출물은, 약제화 시 가용화제나 붕해제 등의 첨가제들과 함께 혼합되는데, 이 경우, 천연 추출물에 함유된 활성 성분의 함량이 감소하는 등 천연 추출물과 첨가제의 혼합 시, 그리고, 이후의 완제 보관 시 등에 있어 안정성이 저하되는 문제가 있다. 또한, 천연 추출물은 그 자체의 함습 안정성이 매우 낮아, 약제의 표면에 방습코팅 처리를 해야 하며, 이에 따라, 완제의 총 중량이 높아지는 등의 문제점까지도 가지고 있다.
따라서, 천연 추출물, 즉, 구절초 추출물에 최소한의 첨가제만을 부가하더라도 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되고, 또한, 약제의 표면에 방습코팅 처리를 하지 않거나 최소한으로 하더라도 추출물의 수분 함량을 안정적으로 유지시킬 수 있는 신규한 약제학적 조성물의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명의 목적은, 골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가하여, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물을 약제화 할 시 함습에 대한 안정성을 확보할 수 있는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 점성 있는 액상의 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 덱스트린계 화합물을 혼합시켜 과립화 함으로써 안정성 확보 및 약제화 시 혼합성의 개선이 가능한, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가한 것으로서, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되는 장점을 가진다. 또한, 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물을 약제화 할 시 함습에 대한 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 점성 있는 액상의 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 덱스트린계 화합물을 혼합시켜 과립화 함으로써 안정성 확보 및 약제화 시 혼합성의 개선이 가능하다는 장점도 가진다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함한다.
상기 구절초는 한국에서 자생하는 자원식물로서 국화과 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura)를 의미하며, 구체적으로는 구절초(Chrysanthemu zawadskii (or sibirium) var. latilobum), 또는 동속 근연식물인 포천 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum), 한라 구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. coreanum), 낙동 구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. Naktongense) 및 바위 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. alpinum)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하고, 꽃, 잎, 줄기 및 뿌리 등 사용 부위에 대한 특별한 제한은 없다.
본 발명에 있어, '추출물'이란 천연물로부터 분리시킬 수 있는 활성 성분을 의미하는 것으로서, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용한 추출 과정에 의해 제조하며, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매의 추출액, 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화시킨 모든 형태를 포함한다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출 과정을 거친 추출액을 분획한 것도 포함한다.
또한, 상기 추출물의 제조에 이용되는 용매는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저가 알코올, 에틸아세테이트 등의 극성용매와 헥산 또는 디클로로메탄의 비극성용매와 같은 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물 또는 물과 에탄올의 혼합용매이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 있어서 상기 구절초 추출물은 첨가제 혼합 열탕 추출법 또는 첨가제 혼합 용매 추출법에 의하여 추출시킨 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 천연물 추출법 등 천연물로부터 유효성분을 추출해 낼 수 있는 방법이라면 특별한 제한은 없다.
예를 들어, 상기 첨가제 혼합 열탕 추출법을 통한 구절초 추출물의 제조방법은, 1) 구절초를 증류수로 세척하여 분쇄기로 잘게 분쇄하는 단계, 2) 상기 분쇄시킨 구절초를 열탕에서 가열하여 점성 있는 액상 형태의 구절초 추출물을 얻는 단계 및 3) 상기 얻어진 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 첨가한 후 분쇄하여 분말 과립화시킨 구절초 추출물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 첨가제 혼합 열탕 추출법의 가장 큰 특징은 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 일정 비율로 첨가한 것으로서, 일반적인 천연 추출물은 점성 액상 형태를 가지고 있어, 보관의 안정성 향상과 정제 또는 캡슐 등의 제형으로 보다 쉽게 만들기 위하여 첨가제를 혼합하는 것이 바람직하다. 이에, 본 출원인은 상기와 같이 얻어진 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 첨가 및 혼합시킨 후 건조 및 분쇄 공정을 통하여 상기 구절초 추출물을 분말 과립화하였으며, 이를 통하여, 상당 기간 경과하더라도 상기 구절초 추출물 내에 함유된 리나린(Linarin) 등의 활성 성분(또는, 유효성분)의 함량을 변화 없이 유지시킬 수 있다.
한편, 천연 추출물의 경우 함습 특성을 가지고 있고, 따라서, 일정 수준의 수분 함량을 유지하는 것이 바람직하나 지금까지는 이의 어려움이 있었다. 하지만 본 발명에서는, 상기와 같이 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합시킴으로써 수분 함량이 크게 증가하거나 감소하지 않고 적정 상태로 유지되도록 하였다.
상기 덱스트린계 화합물은, 기본적으로 점도 높은 성상(예를 들어, 물엿과 같은 형태)을 가지는 구절초 추출물을 과립(granule)의 성상으로 만들어 주는 역할을 하는 것으로서, 상기 구절초 추출물 과립 총 중량에 대하여 50 내지 70 중량%, 바람직하게는 55 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 약 60 중량%일 수 있다. 한편, 본 명세서 있어서 '과립'이란 미분말(powder)이 포함된 것일 수 있으며, 구체적으로, 과립 입자와 미분말 입자가 혼합된 형태일 수도 있고, 미분말 입자가 응집되어 형성된 것일 수도 있음을 밝힌다. 이때, 상기 과립 입자의 크기는, 당업계에서 일반적으로 제조하는 의약품의 입자 크기일 수 있는 등, 안정성 개선이라는 본 발명의 취지를 달성할 수만 있다면 그 입자의 크기에는 특별한 제한이 없다.
만일, 상기 덱스트린계 화합물의 함량이 상기 구절초 추출물 과립 총 중량에 대하여 50 중량% 미만이면, 기존 대비 습한(수분을 많이 함유한) 과립이나 분말 성상으로 원료물질이 만들어져, 이를 이용하여 완제의약품을 제조할 경우 원료의 결합성이 증가하고, 천연물 추출물의 조해성 방지 효과가 줄어들면서, 붕해 시간이 지연되는 현상이 나타날 수 있다. 또한, 상기 덱스트린계 화합물의 함량이 상기 구절초 추출물 과립 총 중량에 대하여 70 중량%를 초과할 경우에는, 구절초 추출물의 비율이 상대적으로 감소하여 포뮬레이션 시험 시 많은 양의 혼합물(구절초 추출물 + 덱스트린계 화합물)을 사용하게 되고, 그로 인하여 완제의약품 제조 시 타정성이 떨어지고 붕해 시간 등이 달라지는 문제가 발생할 우려가 있다.
이와 같은 덱스트린계 화합물로는 말토덱스트린, 사이클로덱스트린, 이들과 유사 또는 동일한 물성 및 특성을 가지는 덱스트린계 화합물 및 이들의 혼합물을 예시할 수 있고, 경제적인 측면에서 말토덱스트린을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
그밖에, 상기 1) 단계는 구절초 100 g에 대하여 물 1.0ℓ를 첨가하는 것이 바람직하고, 2) 단계에서는 구절초를 100 내지 120 ℃의 열탕에서 2 내지 3 시간 동안 가열하여 추출하는 것이 바람직하며, 이때, 일정한 온도를 유지하고 증기로의 손실을 막기 위하여 냉각기를 설치하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 상기 첨가제 혼합 용매 추출법을 통한 구절초 추출물의 제조방법은, 1) 구절초를 저급 알코올에 침지시키고 초음파 추출기로 추출하여 구절초 추출물을 얻는 단계 및 2) 상기 얻어진 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 첨가한 후 분쇄하여 분말 과립화시킨 구절초 추출물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
이 때, 구절초를 저급 알코올에 침지시켜 반복 추출함으로써 관절염 및 골다공증의 예방 및 치료 효과를 나타내는 구절초의 알코올 추출물을 얻는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 상기 1) 단계에서 저급알코올은 10 내지 95 % 농도의 에탄올을 사용하는 것이 바람직하며, 초음파 추출기를 2 내지 3주 동안 처리하여 추출물을 얻는 것이 바람직하다. 그밖에, 상기 덱스트린계 화합물의 첨가량 등은, 상기 첨가제 혼합 열탕 추출법 항목에서 설명한 바와 동일하므로 구체적인 설명은 생략하도록 한다.
상기 약제학적 조성물은, 전술한 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 및 덱스트린계 화합물) 이외에 결정셀룰로오스를 더 포함한 것일 수 있다. 상기 결정셀룰로오스는 후술할 활택제와 함께 사용되어 함습에 대한 안정성을 확보할 수 있는 성분이며, 따라서, 본 발명에 따른 구절초 추출물의 약제화 시 정제 코팅은 방습코팅이 아닌 일반코팅에 해당한다. 상기 결정셀룰로오스는 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 50 내지 70 중량%, 바람직하게는 50 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이상 60 중량% 미만의 함량으로 사용할 수 있고, 만일 정제의 크기 등을 고려하였을 때 초기 완제 조성물의 총 중량이 다소 높은 경우에는, 상기 결정셀룰로오스와 후술할 활택제의 함량 또는 중량을 낮출 수 있다. 즉, 정제의 크기를 고려하여 첨가제 비율을 조절할 수 있다.
만일, 상기 결정셀룰로오스의 함량이 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 50 중량% 미만이면, 기존 조성물 대비 붕해 시간이 지연되는 현상이 발생할 수 있고, 또한, 조해성 방지 효과가 낮아져 수분 함량 증가로 인한 안정성 변화가 나타날 수 있다. 또한, 상기 결정셀룰로오스의 함량이 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 70 중량%를 초과하는 경우에는, 결정셀룰로오스의 함량 증가로 인하여 동일한 중량의 혼합물 중에 활성성분의 비율이 상대적으로 줄어들게 되며, 과량의 혼합물로 정제를 만들어야 하기 때문에 정제 크기가 달라질 수 있다. 또한, 이 상태에서 정제 크기를 유지할 시 타정압을 증가시켜야 하며, 이로 인해 경도가 증가하여 붕해에 영향을 미칠 수도 있다. 또한, 타정 시 표면이 매끄럽지 않고 결합력이 줄어들어, 마손도가 증가하고 결국 타정성 및 코팅 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있으나, 가용화제 및 붕해제는 포함하지 않는다.
상기 부형제는 활택제일 수 있으며, 상기 활택제로는 이산화규소, 스테아린산마그네슘 및 이들의 혼합물 등 당업계에서 통용되는 활택제를 예시할 수 있으나, 이산화규소와 스테아린산마그네슘을 함께 적용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 활택제는 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 2 내지 4 중량%의 함량으로 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 및 동결건조제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제형화 할 수 있으나, 본 발명의 취지를 고려할 때 정제의 형태로 제형화 하는 것이 가장 바람직할 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 정제의 형태로 제형화 할 경우, 상기 정제는 코팅층을 포함하며, 상기 코팅층은 수계 코팅제만을 포함한 것일 수 있다. 즉, 전술한 바와 같이, 본 발명이 결정셀룰로오스 및 활택제 등을 특정 함량으로 적용하여 함습에 대한 안정성을 확보함에 따라, 기존의 방습 코팅제는 포함하지 않는다(즉, 상기 약제학적 조성물은 방습 코팅제를 포함하지 않아도 방습 효과를 가지며, 상기 방습 효과는 덱스트린계 화합물, 결정셀룰로오스 및 활택제 중 어느 하나 이상에 의하여 발현된 것일 수 있다).
상기 수계 코팅제는 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 글리세린지방산에스테르, 이산화티타늄, 락색소 및 이들과 유사 또는 동일한 물성과 특성을 가지는 물질을 포함한 것일 수 있으며, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 이들과 유사한 성질을 가지는 셀룰로오스계 화합물 등으로 대체할 수 있다. 그밖에, 상기 수계 코팅제는, 필요에 따라, 가용화제, 가소제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 희석제 중 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
이상의 구성 성분들을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은, 전술한 장점들 이외에 다양한 이점을 가진다. 먼저, 본 발명의 약제학적 조성물은, 기존과 달리 가용화제, 붕해제 및 방습 코팅제를 사용하지 않음으로써 약제의 함량을 감소시킬 수 있다. 또한, 일반적인 정제의 경우, 수분 함량이 감소할수록 경도가 증가하고, 이에 따라, 붕해 시간 또한 길어지는 경향을 나타내나, 본 발명의 약제학적 조성물을 이용한 정제의 경우에는, 수분 함량이 유지됨에 따라 경도가 증가하지 않고, 이에 따라, 붕해제 등을 사용하지 않아도 붕해에 소요되는 시간이 30 분 이내로 일정하다는 장점을 가진다(보관 온도 및 기간에 영향을 받지 않는다).
한편, 본 발명에서 골관절 질환이란 모든 종류의 골질환을 의미하고, 그 중 특히 관절염 및 골다공증을 포함한 것을 의미한다. 관절염의 염증반응 및 파골세포의 분화 및 골재흡수를 억제하는 것을 특징으로 하나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 골관절 질환 예방 또는 치료용 조성물은 식품, 특히 기능성 식품 조성물로 제조할 수 있고, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함한 것일 수 있으며, 상기 덱스트린계 화합물에 대한 구체적인 설명은 약제학적 조성물 항목에서 설명한 바를 준용한다.
상기 식품 조성물은, 상기 구절초 추출물 과립 이외에, 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제 등 통상의 것을 예시할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물에는 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 제제화(製劑化) 할 수 있다. 아울러, 본 발명에 있어서 식품이라 함은, 영양소를 하나 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하는 것으로서, 바람직하게는 가공의 공정을 거쳐 직접 섭취가 가능한 상태의 것이며, 더욱 바람직하게는 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품 및 음료 등을 의미한다.
그밖에, 본 발명에 따른 조성물의 특정 환자에 대한 투여용량 수준은, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화시킬 수 있음을 명시한다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부한 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예 1] 구절초 추출물 과립의 제조
먼저, 구절초 및 동속식물 전초를 증류수로 세척하여 분쇄기로 잘게 분쇄한 후, 100~120 ℃의 열탕에서 약 2~3 시간 동안 가열하여 점성 있는 액상 형태의 구절초 추출물을 얻었으며(가열 시, 일정한 온도를 유지하고 증기 손실을 방지하기 위하여 냉각기를 설치함), 상기 얻어진 구절초 추출물에 말토덱스트린을 60 중량%의 수준으로 첨가한 후 분쇄하여 분말 과립화시킨 구절초 추출물 과립을 제조하였다.
[시험예 1] 구절초 추출물에 포함된 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가
구절초 추출물과 말토덱스트린의 혼합에 따른 안정성을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 40 wt% + 말토덱스트린 60 wt%)을 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
개월 Linarin 함량(%)
25 ℃ 35 ℃ 40 ℃
구절초 추출물 과립(구절초 추출물 40 wt%+말토덱스트린 60 wt%) 0 0.977 0.977 0.977
1 0.977 0.977 0.973
2 0.968 0.953 0.971
3 0.958 0.973 0.968
4 0.968 0.971 0.965
5 0.968 0.966 0.959
6 0.966 0.962 0.955
7 0.948 0.961 0.953
8 0.954 0.956 0.950
9 0.952 0.952 0.951
상기와 같은 방법을 통하여 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행한 결과, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 9 개월 경과 시의 리나린 함량이 최초 측정(initial) 시 대비 97 % 이상 유지되는 것을 확인할 수 있었다(즉, 유의한 차이가 없음을 확인). 이로부터, 구절초 추출물과 말토덱스트린 간의 호환성(compatibility)에 문제가 없음을 알 수 있었다.
[시험예 2] 구절초 추출물의 수분 함량 평가
구절초 추출물과 말토덱스트린의 혼합에 따른 또 다른 안정성을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 40 wt% + 말토덱스트린 60 wt%)을 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 수분 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
개월 수분 함량(%)
25 ℃ 35 ℃ 40 ℃
구절초 추출물 과립(구절초 추출물 40 wt%+말토덱스트린 60 wt%) 0 2.85 2.85 2.85
1 2.74 2.78 2.91
2 3.58 2.93 2.94
3 2.87 2.85 2.87
4 2.63 2.71 2.76
5 2.76 2.83 2.92
6 2.55 2.62 2.63
7 2.53 2.63 2.53
8 2.48 2.39 2.32
9 2.36 2.32 2.30
상기와 같은 방법을 통하여 수분 함량 평가를 진행한 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 9 개월 간의 수분 함량이 최초 측정(initial) 시부터 꾸준히 2~3 % 수준으로 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 말토덱스트린과의 혼합에 따른 구절초 추출물의 수분 함량 감소나 증가는 보이지 않았으며, 이를 토대로, 구절초 추출물과 말토덱스트린은 적절한 비율로 혼합된 것을 알 수 있었다. 아울러, 천연 추출물의 경우 함습 특성을 나타내고 있어 일정 수준의 수분 함량을 유지하는 것이 중요한데, 이 또한 만족함을 확인할 수 있었다.
[실시예 2] 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(미 완제)의 제조
하기 표 3의 조성에 따라, 첨가제를 최소화 하면서도 함습 안정성이 확보된 구절초 추출물을 함유한 약제학적 조성물(800 mg)을 제조하였으며, 본 조성물의 구체적인 특징 및 특성은 다음과 같다.
- 가용화제 및 중탄산나트륨 등의 붕해제를 배제하고도 일정 기간 안정성을 확보하고 붕해가 30분 이내에 완료하고자 하는 목적의 조성물.
- 수분에 취약한 천연 추출물의 안정성 확보를 위하여 결정셀룰로오스를 총 중량 대비 50 % 이상으로 사용.
- 리나린(Linarin) 및 수분의 함량 변화가 최소화 되도록 방습코팅 기제를 사용하지 않음.
- 초기 완제 조성물의 총 중량을 800 mg으로 설정하여, 정제 크기 등을 고려 시 안정성을 유지하면서 총 중량은 낮출 수 있는 조성물.
성분명 중량(mg) 비율(%)
정제 구절초 추출물 과립 250.00 31.25
결정셀룰로오스 502.00 62.75
이산화규소 (활택제) 14.40 1.80
스테아린산마그네슘 (활택제) 9.60 1.20
코팅 HPMC 16.55 2.07
글리세린지방산에스테르 4.97 0.62
이산화티타늄 1.66 0.21
락색소 0.82 0.11
합계 800 100
[실시예 3] 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(완제)의 제조
하기 표 4의 조성에 따라, 상기 실시예 2로부터 제조한 약제학적 조성물(미 완제)의 특징 및 특성을 그대로 보유하면서도, 안정성은 유지한 채 총 중량은 낮춘 구절초 추출물을 함유한 약제학적 조성물(600 mg)을 제조하였다. 즉, 다시 말해, 주로 결정셀룰로오스와 코팅 기제의 비율 또는 함량을 낮춰 원료의 안정성을 확보하고자 하는 조성물을 제조하였다.
구분 성분명 중량, mg 비율, %
정제 구절초 추출물 과립 250.00 41.67
결정셀룰로오스 314.00 52.33
이산화규소 (활택제) 10.80 1.80
스테아린산마그네슘 (활택제) 7.20 1.20
코팅 HPMC 12.41 2.07
글리세린지방산에스테르 3.73 0.62
이산화티타늄 1.24 0.21
락색소 0.62 0.10
합계 600 100
[시험예 3] 완제에 포함된 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가
상기 실시예 3에서 제조한 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(600 mg, 완제)의 안정성을 확인하기 위하여, 완제(600 mg)를 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
개월 Linarin 함량(%)
25 ℃ 35 ℃ 40 ℃
완제, 600 mg 0 0.375 0.375 0.375
1 0.359 0.361 0.374
2 0.367 0.379 0.366
3 0.354 0.368 0.366
4 0.362 0.363 0.364
5 0.370 0.359 0.363
6 0.363 0.368 0.363
7 0.368 0.374 0.363
8 0.367 0.365 0.361
9 0.366 0.367 0.356
상기와 같은 방법을 통하여, 완제에 함유된 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행한 결과, 상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 리나린 함량은 9 개월 동안 유의한 변화를 나타내지 않았으며(즉, 뚜렷한 함량 증감은 없음을 확인), 시험 시 발생한 오차를 감안한다면, 사실상 완제에 함유된 리나린의 함량 변화는 없음을 알 수 있었다. 즉, 다시 말해, 다양한 조건 하에서의 완제 안정성을 확인할 수 있었다.
[시험예 4] 완제에 포함된 수분 함량 평가
상기 실시예 3에서 제조한 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(600 mg, 완제)의 또 다른 안정성을 확인하기 위하여, 완제(600 mg)를 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 수분 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
개월 수분 함량(%)
25 ℃ 35 ℃ 40 ℃
완제, 600 mg 0 3.38 3.38 3.38
1 3.29 3.42 3.43
2 3.75 3.39 3.00
3 3.33 3.30 3.43
4 2.75 2.76 2.58
5 3.48 3.29 3.22
6 2.74 2.55 2.65
7 2.83 2.79 2.56
8 2.07 2.00 2.24
9 1.81 1.82 1.90
상기와 같은 방법을 통하여, 완제에 함유된 수분 함량 평가를 진행한 결과, 첨가제가 추가되었음에도 상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 기간이 경과할수록 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 수분 함량이 감소하는 경향을 나타내는 것을 알 수 있었다. 즉, 즉 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 + 말토덱스트린)의 수분 함량 평가 시에는 변화가 없었기 때문에(상기 시험예 2 참조), 상기와 같은 결과는 최종 완제에 포함시킨 부형제가 수분을 흡수하고 흡수된 수분은 기화된 것에 기인한 것이며, 이의 결과와 상기 리나린 함량 평가(시험예 3)를 통해서는, 수분 함량의 변화가 리나린 등 구절초 추출물 내 활성 성분의 함량에는 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.
[시험예 5] 완제의 붕해도(분산도) 평가
상기 실시예 3에서 제조한 구절초 추출물을 함유한 약제학적 조성물(600 mg, 완제)의 안정성을 확인하기 위하여, 완제(600 mg)를 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 붕해도(분산도) 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
개월 붕해 소요시간
25 ℃ 35 ℃ 40 ℃
완제, 600 mg 0 20분 이내 20분 이내 20분 이내
1 20분 이내 20분 이내 20분 이내
2 20분 이내 20분 이내 20분 이내
3 20분 이내 20분 이내 20분 이내
4 20분 이내 20분 이내 20분 이내
5 20분 이내 20분 이내 20분 이내
6 20분 이내 20분 이내 20분 이내
7 20분 이내 20분 이내 20분 이내
8 20분 이내 20분 이내 20분 이내
9 20분 이내 20분 이내 20분 이내
상기와 같은 방법을 통하여, 완제의 붕해도를 평가한 결과, 상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 보관 온도 및 기간에 영향을 받지 않고 최초 측정(initial) 시와 동등한 수준, 즉, 20 분 이내에 붕해가 완료되는 것을 확인할 수 있었으며, 이는, 천연 추출물을 이용할 경우 수분 함량이 감소할수록 경도가 증가하여 붕해 시간이 길어지던 것과 상이한 결과임을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 덱스트린계 화합물은 말토덱스트린, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 덱스트린계 화합물은 말토덱스트린인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 과립 총 중량에 대하여 덱스트린계 화합물이 50 내지 70 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 50 내지 70 중량%의 결정셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 가용화제 및 붕해제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 붕해 시간은 30 분 이내인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 방습 코팅제를 포함하지 않으며, 상기 방습 코팅제를 포함하지 않아도 방습 효과를 가지는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 덱스트린계 화합물과 액상의 구절초 추출물을 혼합한 후 건조 및 분쇄시켜 구절초 추출물 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 6에 있어서, 상기 부형제는 활택제이고, 상기 활택제는 이산화규소, 스테아린산마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 및 동결건조제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 정제는 코팅층을 포함하고, 상기 코팅층은 수계 코팅제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 수계 코팅제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  16. 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하는 식품 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 식품 조성물은 관절염 질환 예방용 또는 개선용인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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