KR102111115B1 - 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 - Google Patents
천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가하여, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되고, 약제화 시 함습 등에 대한 다양한 안정성을 확보할 수 있는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함한다.
Description
본 발명은 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가하여, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되고, 약제화 시 함습 등에 대한 다양한 안정성을 확보할 수 있는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
관절염(arthritis)은 여러 가지 원인에 의해 관절에 염증이 생기고 관절이 손상되는 질환으로서, 주요 증상은 관절 부위에서의 염증에 의한 관절 손상과 이에 수반되는 통증이다. 그러나 관절에 통증이 있다고 하여 모두 관절염이라고 할 수는 없으며, 붓거나 열감이 동반되어야 관절염이라고 할 수 있다. 이와 같은 관절염은 적어도 100 가지 이상의 형태로 분류되고 있으며, 이 중 가장 빈번히 발병하는 것은 퇴행성 관절염(osteoarthritis, OA)과 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)이다.
상기 퇴행성 관절염은, 윤활 관절에서 연골과 주위골에 퇴행성 변화가 나타나 생기는 관절염으로서, 주로 체중을 많이 받는 무릎(슬)관절, 엉덩이(고)관절 등에 심한 통증과 운동 장애가 나타나며, 장기간 방치할 경우에는 관절의 변형까지 초래하는 가장 흔한 관절 질환이다. 특히, 퇴행성 관절염은 신진대사 및 세포 재생 능력이 저하되어 있는 고 연령층에서 흔하게 발생하는 퇴행성 질환으로, 근본적인 치료는 거의 불가능하고, 외과적 수술, 약물 요법 및 물리 치료 등이 시행되고 있으나, 일부 보조요법을 제외하면 많은 부작용이 동반되어 새로운 치료제의 개발이 절실하다.
상기 류마티스 관절염은, 전신성 염증질환으로 활막에 비세균성 염증 반응이 만성적으로 나타나는 자가면역질환으로서, 이로 인해 활막이 증식되고 활액의 양이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하는 특징을 가진다. 또한, 류마티스 관절염은 관절뿐만 아니라 몸의 여러 부분에 영향을 미치므로 류마티스성 질환으로 불리기도 한다. 이의 원인과 관련하여, 면역 반응을 일으키는 정확한 요인에 대해서는 아직 알려지지 않았으나, 자가면역반응이 이 질환의 만성화와 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, 염증성 매개체들과 사이토카인의 국소적인 방출과 함께 T 세포가 중요한 역할을 하여 결과적으로 관절을 파괴하는 지속적인 자가면역반응으로서, 나타나는 주요 증상은 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력쇠약을 동반한다. 조사에 의하면, 전 인구의 1% 정도가 이 질환을 앓고 있으며 다양한 연령에서 나타날 수 있지만 특히 30-40대가 일반적이다.
그밖에, 골다공증(Osteoporosis)은 뼈 미세구조의 질적인 변화로 인해 뼈의 통합성과 강도가 약화되어 척추와 대퇴, 요골 등의 골절 위험도가 증가되는 대사성 질환으로서, 생활 수준의 향상 및 의학 발전에 따라 평균 수명이 길어지면서 노인 인구 또한 증가하고 있고, 이에 따라 골다공증 또한 지속적으로 증가하고 있다. 정상적인 뼈는 파골세포에 의한 골 재흡수와 그에 따른 조골세포에 의한 새로운 골기질 형성, 그 이후의 무기질화 과정이 끊임없이 반복적으로 일어나는 활발한 대사 기관으로, 평균적인 뼈의 대사과정은 3~4개월의 주기를 가진다. 출생하고 성장기를 지나 성인이 될 때까지 뼈 생성이 뼈 재흡수보다 많아서 골량은 점점 증가하게 되며, 30대에 최대의 골량을 형성하게 된다. 그 이후 연령이 증가하면서 뼈의 형성보다는 재흡수가 늘면서 해마다 0.4~2%의 골밀도가 줄어들게 된다. 특히, 여성의 경우, 폐경 후 에스트로겐이 감소하면서 파골세포에 의한 뼈 재흡수가 폐경 전에 비해 매우 많아져 해마다 1~5%의 빠른 뼈 손실을 겪게 된다.
현대에 와서 관절염은 식습관의 변화와 교통의 발달로 인한 비만 환자의 급증으로 그 연령층이 낮아지고 광범위해진 일반적인 질환임에도 불구하고, 아직까지 관절염 발병 기전이 명확하지 않아 선택적인 치료 약물 또한 부족한 실정이다. 따라서, 관절염의 치료목적은 관절의 염증 과 통증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지하는데 있다. 관절염에 대한 근본적인 치료법이 없으므로 기초 치료법으로 물리 운동 요법을 행하고, 적당한 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)을 사용하여 염증을 완화시키며, 염증이 심하면 금염(gold salt) 요법 또는 페니실라민(penicillamine) 요법을 실시하고 있다. 상기의 방법이 효능이 없으면 스테로이드(steroid) 제제를 사용하며, 난치성인 경우 면역 억제제를 사용하고, 변형 관절염으로 이행되면 수술요법을 실시한다.
관절염에 대한 소염 진통 작용을 위해 사용되는 비 스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)은 주로 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제하여 염증반응에 관여하는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 억제함으로써 항염증 작용을 나타내며, 그 중 인도메타신(indomethacin)과 페닐부타존 (phenylbutazone)의 경우 다른 NSAIDs에 비해 강력한 항염증 효과를 가지고 있다. 인도메타신은 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성을 가장 강력하게 억제하는 약물 중에 하나로 경구 투여로 잘 흡수되나, 이러한 약물은 NSAIDs에서 나타나는 일반적인 위장관에 대한 부작용 이외에 현기증, 정신 착란, 드물게는 환각증을 동반한 정신병이 보고되어 있을 만큼 심한 독성을 갖고 있어, 고용량에서 환자의 33%가 투약을 중지해야 하는 등 많은 부작용을 갖고 있다. 페닐부타존 역시 사용 초기 다른 NSAIDs에 비해 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍성 관절염 치료에 효과적으로 사용되어 왔으나, 과립구 감소증이나 재생 불량성 빈혈 등을 일으키는 혈액학적 이상을 포함하는 심한 독성 때문에 현재 사용되지 않고 있다.
이러한 NSAIDs에 비해 스테로이드 제제는 환자에게 사용할 수 있는 가장 빠른 방법으로, 항염증 효과가 빠르고 극적으로 나타나며 환자에게 쾌감을 주는 약물로 알려져 있다. 그러나, 이 약물은 널리 알려진 것과 같이 세균 감염에 대한 저항력을 약하게 하고, 당뇨병의 악화, 쿠싱(Cushing) 증후군, 부신 부전증, 정신 기능장애 등을 일으키는 등 독성이 매우 심각할 뿐만 아니라 치료를 시작하면 중지하기가 어렵기 때문에, 사용상 주의를 요하는 등 가능하면 금해야 하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 합성 항 염증제는 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로, 앞서 언급한 바와 같이, 효력이 강하면서도 비교적 부작용이 적은 항염증제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다. 이와 관련하여, 오래 전부터 민간에서 사용되어 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 우수한 평가를 받고 있는 한방 제제와 천연물 제제의 경우, 관절염 치료 소재로의 개발 가능성이 보다 높다는 이점을 가진다.
이 중, 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura)는 국화과에 속하는 것으로서, 대한민국 전역에 야생하고 있으며, 동속으로는 바위 구절초, 산 구절초, 포천 구절초, 및 서홍 구절초 등이 있다. 민간에서는 주로 부인병의 냉증, 월경통, 월경불순 등에 효과가 있는 것으로 사용되어져 왔으며, 구절초 추출물을 이용한 골다공증 및 관절염을 포함한 골관절질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 특허문헌 또한 존재한다.
즉, 대한민국 특허등록 제10-1183573호는 '구절초 추출물을 유효성분으로 함유하는 골관절질환 예방 및 치료용 조성물'에 관한 것으로서, 구절초 추출물이 관절의 염증을 감소시키고 염증성 매개체들과 사이토카인(cytokine)의 발현을 억제하며, 더 나아가 콜라겐 유도 관절염 질환 동물 모델에서 우수한 관절염의 예방 또는 치료효과가 있음은 물론, 관절염 뿐만 아니라 골다공증에 중요한 역할을 하는 파골세포의 분화 및 골다공증에서 문제가 되는 파골세포에 의한 골 재흡수가 구절초 추출물에 의해 억제되는 기전까지도 확인하여, 관절염 및 골다공증을 포함한 골관절 질환 예방 및 치료에 상기 추출물을 적용하는 내용을 개시하고 있다.
하지만, 상기 문헌을 포함한 대부분의 천연 추출물은, 약제화 시 가용화제나 붕해제 등의 첨가제들과 함께 혼합되는데, 이 경우, 천연 추출물에 함유된 활성 성분의 함량이 감소하는 등 천연 추출물과 첨가제의 혼합 시, 그리고, 이후의 완제 보관 시 등에 있어 안정성이 저하되는 문제가 있다. 또한, 천연 추출물은 그 자체의 함습 안정성이 매우 낮아, 약제의 표면에 방습코팅 처리를 해야 하며, 이에 따라, 완제의 총 중량이 높아지는 등의 문제점까지도 가지고 있다.
따라서, 천연 추출물, 즉, 구절초 추출물에 최소한의 첨가제만을 부가하더라도 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되고, 또한, 약제의 표면에 방습코팅 처리를 하지 않거나 최소한으로 하더라도 추출물의 수분 함량을 안정적으로 유지시킬 수 있는 신규한 약제학적 조성물의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명의 목적은, 골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가하여, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물을 약제화 할 시 함습에 대한 안정성을 확보할 수 있는, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 점성 있는 액상의 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 덱스트린계 화합물을 혼합시켜 과립화 함으로써 안정성 확보 및 약제화 시 혼합성의 개선이 가능한, 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 골관절 질환 등의 예방 및 치료에 효과적이나 함습에 취약한 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 소수의 첨가제만을 부가한 것으로서, 추출물 내 활성 성분의 함량이 안정적으로 유지되는 장점을 가진다. 또한, 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물을 약제화 할 시 함습에 대한 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 점성 있는 액상의 구절초 또는 동속 근연식물의 전초 추출물에 덱스트린계 화합물을 혼합시켜 과립화 함으로써 안정성 확보 및 약제화 시 혼합성의 개선이 가능하다는 장점도 가진다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함한다.
상기 구절초는 한국에서 자생하는 자원식물로서 국화과 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. latilobum Kitamura)를 의미하며, 구체적으로는 구절초(Chrysanthemu zawadskii (or sibirium) var. latilobum), 또는 동속 근연식물인 포천 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. tenuisectum), 한라 구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. coreanum), 낙동 구절초(Chrysanthemum zawadskii subsp. Naktongense) 및 바위 구절초(Chrysanthemum zawadskii var. alpinum)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하고, 꽃, 잎, 줄기 및 뿌리 등 사용 부위에 대한 특별한 제한은 없다.
본 발명에 있어, '추출물'이란 천연물로부터 분리시킬 수 있는 활성 성분을 의미하는 것으로서, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용한 추출 과정에 의해 제조하며, 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매의 추출액, 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화시킨 모든 형태를 포함한다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출 과정을 거친 추출액을 분획한 것도 포함한다.
또한, 상기 추출물의 제조에 이용되는 용매는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저가 알코올, 에틸아세테이트 등의 극성용매와 헥산 또는 디클로로메탄의 비극성용매와 같은 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물 또는 물과 에탄올의 혼합용매이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 있어서 상기 구절초 추출물은 첨가제 혼합 열탕 추출법 또는 첨가제 혼합 용매 추출법에 의하여 추출시킨 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 천연물 추출법 등 천연물로부터 유효성분을 추출해 낼 수 있는 방법이라면 특별한 제한은 없다.
예를 들어, 상기 첨가제 혼합 열탕 추출법을 통한 구절초 추출물의 제조방법은, 1) 구절초를 증류수로 세척하여 분쇄기로 잘게 분쇄하는 단계, 2) 상기 분쇄시킨 구절초를 열탕에서 가열하여 점성 있는 액상 형태의 구절초 추출물을 얻는 단계 및 3) 상기 얻어진 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 첨가한 후 분쇄하여 분말 과립화시킨 구절초 추출물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 첨가제 혼합 열탕 추출법의 가장 큰 특징은 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 일정 비율로 첨가한 것으로서, 일반적인 천연 추출물은 점성 액상 형태를 가지고 있어, 보관의 안정성 향상과 정제 또는 캡슐 등의 제형으로 보다 쉽게 만들기 위하여 첨가제를 혼합하는 것이 바람직하다. 이에, 본 출원인은 상기와 같이 얻어진 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 첨가 및 혼합시킨 후 건조 및 분쇄 공정을 통하여 상기 구절초 추출물을 분말 과립화하였으며, 이를 통하여, 상당 기간 경과하더라도 상기 구절초 추출물 내에 함유된 리나린(Linarin) 등의 활성 성분(또는, 유효성분)의 함량을 변화 없이 유지시킬 수 있다.
한편, 천연 추출물의 경우 함습 특성을 가지고 있고, 따라서, 일정 수준의 수분 함량을 유지하는 것이 바람직하나 지금까지는 이의 어려움이 있었다. 하지만 본 발명에서는, 상기와 같이 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합시킴으로써 수분 함량이 크게 증가하거나 감소하지 않고 적정 상태로 유지되도록 하였다.
상기 덱스트린계 화합물은, 기본적으로 점도 높은 성상(예를 들어, 물엿과 같은 형태)을 가지는 구절초 추출물을 과립(granule)의 성상으로 만들어 주는 역할을 하는 것으로서, 상기 구절초 추출물 과립 총 중량에 대하여 50 내지 70 중량%, 바람직하게는 55 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 약 60 중량%일 수 있다. 한편, 본 명세서 있어서 '과립'이란 미분말(powder)이 포함된 것일 수 있으며, 구체적으로, 과립 입자와 미분말 입자가 혼합된 형태일 수도 있고, 미분말 입자가 응집되어 형성된 것일 수도 있음을 밝힌다. 이때, 상기 과립 입자의 크기는, 당업계에서 일반적으로 제조하는 의약품의 입자 크기일 수 있는 등, 안정성 개선이라는 본 발명의 취지를 달성할 수만 있다면 그 입자의 크기에는 특별한 제한이 없다.
만일, 상기 덱스트린계 화합물의 함량이 상기 구절초 추출물 과립 총 중량에 대하여 50 중량% 미만이면, 기존 대비 습한(수분을 많이 함유한) 과립이나 분말 성상으로 원료물질이 만들어져, 이를 이용하여 완제의약품을 제조할 경우 원료의 결합성이 증가하고, 천연물 추출물의 조해성 방지 효과가 줄어들면서, 붕해 시간이 지연되는 현상이 나타날 수 있다. 또한, 상기 덱스트린계 화합물의 함량이 상기 구절초 추출물 과립 총 중량에 대하여 70 중량%를 초과할 경우에는, 구절초 추출물의 비율이 상대적으로 감소하여 포뮬레이션 시험 시 많은 양의 혼합물(구절초 추출물 + 덱스트린계 화합물)을 사용하게 되고, 그로 인하여 완제의약품 제조 시 타정성이 떨어지고 붕해 시간 등이 달라지는 문제가 발생할 우려가 있다.
이와 같은 덱스트린계 화합물로는 말토덱스트린, 사이클로덱스트린, 이들과 유사 또는 동일한 물성 및 특성을 가지는 덱스트린계 화합물 및 이들의 혼합물을 예시할 수 있고, 경제적인 측면에서 말토덱스트린을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
그밖에, 상기 1) 단계는 구절초 100 g에 대하여 물 1.0ℓ를 첨가하는 것이 바람직하고, 2) 단계에서는 구절초를 100 내지 120 ℃의 열탕에서 2 내지 3 시간 동안 가열하여 추출하는 것이 바람직하며, 이때, 일정한 온도를 유지하고 증기로의 손실을 막기 위하여 냉각기를 설치하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 상기 첨가제 혼합 용매 추출법을 통한 구절초 추출물의 제조방법은, 1) 구절초를 저급 알코올에 침지시키고 초음파 추출기로 추출하여 구절초 추출물을 얻는 단계 및 2) 상기 얻어진 구절초 추출물에 덱스트린계 화합물을 첨가한 후 분쇄하여 분말 과립화시킨 구절초 추출물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
이 때, 구절초를 저급 알코올에 침지시켜 반복 추출함으로써 관절염 및 골다공증의 예방 및 치료 효과를 나타내는 구절초의 알코올 추출물을 얻는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 상기 1) 단계에서 저급알코올은 10 내지 95 % 농도의 에탄올을 사용하는 것이 바람직하며, 초음파 추출기를 2 내지 3주 동안 처리하여 추출물을 얻는 것이 바람직하다. 그밖에, 상기 덱스트린계 화합물의 첨가량 등은, 상기 첨가제 혼합 열탕 추출법 항목에서 설명한 바와 동일하므로 구체적인 설명은 생략하도록 한다.
상기 약제학적 조성물은, 전술한 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 및 덱스트린계 화합물) 이외에 결정셀룰로오스를 더 포함한 것일 수 있다. 상기 결정셀룰로오스는 후술할 활택제와 함께 사용되어 함습에 대한 안정성을 확보할 수 있는 성분이며, 따라서, 본 발명에 따른 구절초 추출물의 약제화 시 정제 코팅은 방습코팅이 아닌 일반코팅에 해당한다. 상기 결정셀룰로오스는 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 50 내지 70 중량%, 바람직하게는 50 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이상 60 중량% 미만의 함량으로 사용할 수 있고, 만일 정제의 크기 등을 고려하였을 때 초기 완제 조성물의 총 중량이 다소 높은 경우에는, 상기 결정셀룰로오스와 후술할 활택제의 함량 또는 중량을 낮출 수 있다. 즉, 정제의 크기를 고려하여 첨가제 비율을 조절할 수 있다.
만일, 상기 결정셀룰로오스의 함량이 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 50 중량% 미만이면, 기존 조성물 대비 붕해 시간이 지연되는 현상이 발생할 수 있고, 또한, 조해성 방지 효과가 낮아져 수분 함량 증가로 인한 안정성 변화가 나타날 수 있다. 또한, 상기 결정셀룰로오스의 함량이 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 70 중량%를 초과하는 경우에는, 결정셀룰로오스의 함량 증가로 인하여 동일한 중량의 혼합물 중에 활성성분의 비율이 상대적으로 줄어들게 되며, 과량의 혼합물로 정제를 만들어야 하기 때문에 정제 크기가 달라질 수 있다. 또한, 이 상태에서 정제 크기를 유지할 시 타정압을 증가시켜야 하며, 이로 인해 경도가 증가하여 붕해에 영향을 미칠 수도 있다. 또한, 타정 시 표면이 매끄럽지 않고 결합력이 줄어들어, 마손도가 증가하고 결국 타정성 및 코팅 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있으나, 가용화제 및 붕해제는 포함하지 않는다.
상기 부형제는 활택제일 수 있으며, 상기 활택제로는 이산화규소, 스테아린산마그네슘 및 이들의 혼합물 등 당업계에서 통용되는 활택제를 예시할 수 있으나, 이산화규소와 스테아린산마그네슘을 함께 적용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 상기 활택제는 본 발명의 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 2 내지 4 중량%의 함량으로 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물은, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 및 동결건조제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제형화 할 수 있으나, 본 발명의 취지를 고려할 때 정제의 형태로 제형화 하는 것이 가장 바람직할 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 정제의 형태로 제형화 할 경우, 상기 정제는 코팅층을 포함하며, 상기 코팅층은 수계 코팅제만을 포함한 것일 수 있다. 즉, 전술한 바와 같이, 본 발명이 결정셀룰로오스 및 활택제 등을 특정 함량으로 적용하여 함습에 대한 안정성을 확보함에 따라, 기존의 방습 코팅제는 포함하지 않는다(즉, 상기 약제학적 조성물은 방습 코팅제를 포함하지 않아도 방습 효과를 가지며, 상기 방습 효과는 덱스트린계 화합물, 결정셀룰로오스 및 활택제 중 어느 하나 이상에 의하여 발현된 것일 수 있다).
상기 수계 코팅제는 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 글리세린지방산에스테르, 이산화티타늄, 락색소 및 이들과 유사 또는 동일한 물성과 특성을 가지는 물질을 포함한 것일 수 있으며, 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 이들과 유사한 성질을 가지는 셀룰로오스계 화합물 등으로 대체할 수 있다. 그밖에, 상기 수계 코팅제는, 필요에 따라, 가용화제, 가소제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 희석제 중 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
이상의 구성 성분들을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은, 전술한 장점들 이외에 다양한 이점을 가진다. 먼저, 본 발명의 약제학적 조성물은, 기존과 달리 가용화제, 붕해제 및 방습 코팅제를 사용하지 않음으로써 약제의 함량을 감소시킬 수 있다. 또한, 일반적인 정제의 경우, 수분 함량이 감소할수록 경도가 증가하고, 이에 따라, 붕해 시간 또한 길어지는 경향을 나타내나, 본 발명의 약제학적 조성물을 이용한 정제의 경우에는, 수분 함량이 유지됨에 따라 경도가 증가하지 않고, 이에 따라, 붕해제 등을 사용하지 않아도 붕해에 소요되는 시간이 30 분 이내로 일정하다는 장점을 가진다(보관 온도 및 기간에 영향을 받지 않는다).
한편, 본 발명에서 골관절 질환이란 모든 종류의 골질환을 의미하고, 그 중 특히 관절염 및 골다공증을 포함한 것을 의미한다. 관절염의 염증반응 및 파골세포의 분화 및 골재흡수를 억제하는 것을 특징으로 하나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 골관절 질환 예방 또는 치료용 조성물은 식품, 특히 기능성 식품 조성물로 제조할 수 있고, 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함한 것일 수 있으며, 상기 덱스트린계 화합물에 대한 구체적인 설명은 약제학적 조성물 항목에서 설명한 바를 준용한다.
상기 식품 조성물은, 상기 구절초 추출물 과립 이외에, 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제 등 통상의 것을 예시할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물에는 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 제제화(製劑化) 할 수 있다. 아울러, 본 발명에 있어서 식품이라 함은, 영양소를 하나 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하는 것으로서, 바람직하게는 가공의 공정을 거쳐 직접 섭취가 가능한 상태의 것이며, 더욱 바람직하게는 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품 및 음료 등을 의미한다.
그밖에, 본 발명에 따른 조성물의 특정 환자에 대한 투여용량 수준은, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화시킬 수 있음을 명시한다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부한 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예 1] 구절초 추출물 과립의 제조
먼저, 구절초 및 동속식물 전초를 증류수로 세척하여 분쇄기로 잘게 분쇄한 후, 100~120 ℃의 열탕에서 약 2~3 시간 동안 가열하여 점성 있는 액상 형태의 구절초 추출물을 얻었으며(가열 시, 일정한 온도를 유지하고 증기 손실을 방지하기 위하여 냉각기를 설치함), 상기 얻어진 구절초 추출물에 말토덱스트린을 60 중량%의 수준으로 첨가한 후 분쇄하여 분말 과립화시킨 구절초 추출물 과립을 제조하였다.
[시험예 1] 구절초 추출물에 포함된 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가
구절초 추출물과 말토덱스트린의 혼합에 따른 안정성을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 40 wt% + 말토덱스트린 60 wt%)을 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 개월 | Linarin 함량(%) | |||
| 25 ℃ | 35 ℃ | 40 ℃ | ||
| 구절초 추출물 과립 (구절초 추출물 40 wt% + 말토덱스트린 60 wt%) |
0 | 0.977 | 0.977 | 0.977 |
| 1 | 0.977 | 0.977 | 0.973 | |
| 2 | 0.968 | 0.953 | 0.971 | |
| 3 | 0.958 | 0.973 | 0.968 | |
| 4 | 0.968 | 0.971 | 0.965 | |
| 5 | 0.968 | 0.966 | 0.959 | |
| 6 | 0.966 | 0.962 | 0.955 | |
| 7 | 0.948 | 0.961 | 0.953 | |
| 8 | 0.954 | 0.956 | 0.950 | |
| 9 | 0.952 | 0.952 | 0.951 | |
상기와 같은 방법을 통하여 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행한 결과, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 9 개월 경과 시의 리나린 함량이 최초 측정(initial) 시 대비 97 % 이상 유지되는 것을 확인할 수 있었다(즉, 유의한 차이가 없음을 확인). 이로부터, 구절초 추출물과 말토덱스트린 간의 호환성(compatibility)에 문제가 없음을 알 수 있었다.
[시험예 2] 구절초 추출물의 수분 함량 평가
구절초 추출물과 말토덱스트린의 혼합에 따른 또 다른 안정성을 확인하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조한 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 40 wt% + 말토덱스트린 60 wt%)을 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 수분 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 개월 | 수분 함량(%) | |||
| 25 ℃ | 35 ℃ | 40 ℃ | ||
| 구절초 추출물 과립 (구절초 추출물 40 wt% + 말토덱스트린 60 wt%) |
0 | 2.85 | 2.85 | 2.85 |
| 1 | 2.74 | 2.78 | 2.91 | |
| 2 | 3.58 | 2.93 | 2.94 | |
| 3 | 2.87 | 2.85 | 2.87 | |
| 4 | 2.63 | 2.71 | 2.76 | |
| 5 | 2.76 | 2.83 | 2.92 | |
| 6 | 2.55 | 2.62 | 2.63 | |
| 7 | 2.53 | 2.63 | 2.53 | |
| 8 | 2.48 | 2.39 | 2.32 | |
| 9 | 2.36 | 2.32 | 2.30 | |
상기와 같은 방법을 통하여 수분 함량 평가를 진행한 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 9 개월 간의 수분 함량이 최초 측정(initial) 시부터 꾸준히 2~3 % 수준으로 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 말토덱스트린과의 혼합에 따른 구절초 추출물의 수분 함량 감소나 증가는 보이지 않았으며, 이를 토대로, 구절초 추출물과 말토덱스트린은 적절한 비율로 혼합된 것을 알 수 있었다. 아울러, 천연 추출물의 경우 함습 특성을 나타내고 있어 일정 수준의 수분 함량을 유지하는 것이 중요한데, 이 또한 만족함을 확인할 수 있었다.
[실시예 2] 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(미 완제)의 제조
하기 표 3의 조성에 따라, 첨가제를 최소화 하면서도 함습 안정성이 확보된 구절초 추출물을 함유한 약제학적 조성물(800 mg)을 제조하였으며, 본 조성물의 구체적인 특징 및 특성은 다음과 같다.
- 가용화제 및 중탄산나트륨 등의 붕해제를 배제하고도 일정 기간 안정성을 확보하고 붕해가 30분 이내에 완료하고자 하는 목적의 조성물.
- 수분에 취약한 천연 추출물의 안정성 확보를 위하여 결정셀룰로오스를 총 중량 대비 50 % 이상으로 사용.
- 리나린(Linarin) 및 수분의 함량 변화가 최소화 되도록 방습코팅 기제를 사용하지 않음.
- 초기 완제 조성물의 총 중량을 800 mg으로 설정하여, 정제 크기 등을 고려 시 안정성을 유지하면서 총 중량은 낮출 수 있는 조성물.
| 성분명 | 중량(mg) | 비율(%) | |
| 정제 |
구절초 추출물 과립 | 250.00 | 31.25 |
| 결정셀룰로오스 | 502.00 | 62.75 | |
| 이산화규소 (활택제) | 14.40 | 1.80 | |
| 스테아린산마그네슘 (활택제) | 9.60 | 1.20 | |
| 코팅 |
HPMC | 16.55 | 2.07 |
| 글리세린지방산에스테르 | 4.97 | 0.62 | |
| 이산화티타늄 | 1.66 | 0.21 | |
| 락색소 | 0.82 | 0.11 | |
| 합계 | 800 | 100 | |
[실시예 3] 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(완제)의 제조
하기 표 4의 조성에 따라, 상기 실시예 2로부터 제조한 약제학적 조성물(미 완제)의 특징 및 특성을 그대로 보유하면서도, 안정성은 유지한 채 총 중량은 낮춘 구절초 추출물을 함유한 약제학적 조성물(600 mg)을 제조하였다. 즉, 다시 말해, 주로 결정셀룰로오스와 코팅 기제의 비율 또는 함량을 낮춰 원료의 안정성을 확보하고자 하는 조성물을 제조하였다.
| 구분 | 성분명 | 중량, mg | 비율, % |
| 정제 |
구절초 추출물 과립 | 250.00 | 41.67 |
| 결정셀룰로오스 | 314.00 | 52.33 | |
| 이산화규소 (활택제) | 10.80 | 1.80 | |
| 스테아린산마그네슘 (활택제) | 7.20 | 1.20 | |
| 코팅 |
HPMC | 12.41 | 2.07 |
| 글리세린지방산에스테르 | 3.73 | 0.62 | |
| 이산화티타늄 | 1.24 | 0.21 | |
| 락색소 | 0.62 | 0.10 | |
| 합계 | 600 | 100 | |
[시험예 3] 완제에 포함된 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가
상기 실시예 3에서 제조한 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(600 mg, 완제)의 안정성을 확인하기 위하여, 완제(600 mg)를 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 개월 | Linarin 함량(%) | |||
| 25 ℃ | 35 ℃ | 40 ℃ | ||
| 완제, 600 mg |
0 | 0.375 | 0.375 | 0.375 |
| 1 | 0.359 | 0.361 | 0.374 | |
| 2 | 0.367 | 0.379 | 0.366 | |
| 3 | 0.354 | 0.368 | 0.366 | |
| 4 | 0.362 | 0.363 | 0.364 | |
| 5 | 0.370 | 0.359 | 0.363 | |
| 6 | 0.363 | 0.368 | 0.363 | |
| 7 | 0.368 | 0.374 | 0.363 | |
| 8 | 0.367 | 0.365 | 0.361 | |
| 9 | 0.366 | 0.367 | 0.356 | |
상기와 같은 방법을 통하여, 완제에 함유된 리나린(Linarin) 성분의 함량 평가를 진행한 결과, 상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 리나린 함량은 9 개월 동안 유의한 변화를 나타내지 않았으며(즉, 뚜렷한 함량 증감은 없음을 확인), 시험 시 발생한 오차를 감안한다면, 사실상 완제에 함유된 리나린의 함량 변화는 없음을 알 수 있었다. 즉, 다시 말해, 다양한 조건 하에서의 완제 안정성을 확인할 수 있었다.
[시험예 4] 완제에 포함된 수분 함량 평가
상기 실시예 3에서 제조한 구절초 추출물을 포함한 약제학적 조성물(600 mg, 완제)의 또 다른 안정성을 확인하기 위하여, 완제(600 mg)를 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 수분 함량 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| 개월 | 수분 함량(%) | |||
| 25 ℃ | 35 ℃ | 40 ℃ | ||
| 완제, 600 mg |
0 | 3.38 | 3.38 | 3.38 |
| 1 | 3.29 | 3.42 | 3.43 | |
| 2 | 3.75 | 3.39 | 3.00 | |
| 3 | 3.33 | 3.30 | 3.43 | |
| 4 | 2.75 | 2.76 | 2.58 | |
| 5 | 3.48 | 3.29 | 3.22 | |
| 6 | 2.74 | 2.55 | 2.65 | |
| 7 | 2.83 | 2.79 | 2.56 | |
| 8 | 2.07 | 2.00 | 2.24 | |
| 9 | 1.81 | 1.82 | 1.90 | |
상기와 같은 방법을 통하여, 완제에 함유된 수분 함량 평가를 진행한 결과, 첨가제가 추가되었음에도 상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 기간이 경과할수록 보관 조건(25 ℃), 중간가속 조건(35 ℃) 및 가속 조건(40 ℃) 모두에서 수분 함량이 감소하는 경향을 나타내는 것을 알 수 있었다. 즉, 즉 구절초 추출물 과립(구절초 추출물 + 말토덱스트린)의 수분 함량 평가 시에는 변화가 없었기 때문에(상기 시험예 2 참조), 상기와 같은 결과는 최종 완제에 포함시킨 부형제가 수분을 흡수하고 흡수된 수분은 기화된 것에 기인한 것이며, 이의 결과와 상기 리나린 함량 평가(시험예 3)를 통해서는, 수분 함량의 변화가 리나린 등 구절초 추출물 내 활성 성분의 함량에는 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.
[시험예 5] 완제의 붕해도(분산도) 평가
상기 실시예 3에서 제조한 구절초 추출물을 함유한 약제학적 조성물(600 mg, 완제)의 안정성을 확인하기 위하여, 완제(600 mg)를 9개월 동안 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃ 각각에 방치시켜 기간 경과에 따른 붕해도(분산도) 평가를 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
| 개월 | 붕해 소요시간 | |||
| 25 ℃ | 35 ℃ | 40 ℃ | ||
| 완제, 600 mg |
0 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 |
| 1 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 2 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 3 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 4 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 5 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 6 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 7 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 8 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
| 9 | 20분 이내 | 20분 이내 | 20분 이내 | |
상기와 같은 방법을 통하여, 완제의 붕해도를 평가한 결과, 상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 보관 온도 및 기간에 영향을 받지 않고 최초 측정(initial) 시와 동등한 수준, 즉, 20 분 이내에 붕해가 완료되는 것을 확인할 수 있었으며, 이는, 천연 추출물을 이용할 경우 수분 함량이 감소할수록 경도가 증가하여 붕해 시간이 길어지던 것과 상이한 결과임을 알 수 있다.
Claims (17)
- 구절초 추출물과 덱스트린계 화합물을 혼합하여 과립화한 구절초 추출물 과립을 포함하며,
가용화제 및 붕해제를 별도로 포함하지 않고,
상기 과립 총 중량에 대하여 덱스트린계 화합물이 50 중량% 초과 내지 70 중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 덱스트린계 화합물은 말토덱스트린, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 덱스트린계 화합물은 말토덱스트린인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 50 내지 70 중량%의 결정셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 붕해 시간은 30 분 이내인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 방습 코팅제를 포함하지 않으며, 상기 방습 코팅제를 포함하지 않아도 방습 효과를 가지는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 덱스트린계 화합물과 액상의 구절초 추출물을 혼합한 후 건조 및 분쇄시켜 구절초 추출물 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 부형제는 활택제이고, 상기 활택제는 이산화규소, 스테아린산마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 및 동결건조제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 정제는 코팅층을 포함하고, 상기 코팅층은 수계 코팅제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 14에 있어서, 상기 수계 코팅제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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