CN103169666B - 卤酚类化合物固体分散体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卤酚类化合物固体分散体的制备方法和应用，属于医药制剂技术领域。包括以下步骤：按质量比为1:1-1:12，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，用有机溶剂溶解，使2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料完全溶解混匀，60-70℃水浴加热，蒸发除去有机溶剂至粘稠状，置于-20℃冰箱中冷冻2h，取出置于真空干燥箱中干燥24h，待脆化后，粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。本发明制备方法简便，所制备的固体分散体水溶性好、溶出速度快，可更好的用于临床。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种卤酚类化合物固体分散体的制备方法和应用。
背景技术
动脉粥样硬化是中老年人最常见的疾病之一，它是引起缺血性心脑血管疾病的病理基础，是直接危害人类健康的常见病和多发病。
目前，应用具有保护血管内皮细胞、控制炎症、调节血脂、抗氧化以及抗血小板等作用的治疗药物成为抑制动脉粥样硬化病变形成和稳定斑块的主要策略。海洋是生命之源，海洋生物中富含多种生物活性成分，如从海藻中提取到的卤酚类化合物具有显著的抗肿瘤、抗菌、降低血脂、降血糖、抗氧化和抗血栓等生物活性，受到了国内外学者的广泛关注。
卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮对H2O2氧化损伤血管内皮细胞具有显著的保护作用，对动脉粥样硬化等心脑血管疾病的防治有重要应用前景。然而该化合物存在溶解性差、生物利用度低的缺陷，极大地限制了对其开发和利用。固体分散技术能够增加难溶性药物的溶出速度，提高药物的生物利用度，实现药物的高效、速效。
发明内容
本发明是为了解决卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮溶解性差、生物利用度低的问题，而提供了一种水溶性好、溶出速度快的卤酚类化合物固体分散体的制备方法和应用。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
按质量比为1:1-1:12，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，用有机溶剂溶解，使2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料完全溶解混匀，60-70 ℃水浴加热，蒸发除去有机溶剂至粘稠状，置于-20 ℃冰箱中冷冻2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。
一种卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
按质量比为1:1-1:12，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，将载体材料于60-70 ℃水浴加热熔融后，加入预先用有机溶剂溶解的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，水浴加热除去有机溶剂，迅速置于冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化后，将固化物置于-20 ℃冰箱中冷冻放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。
一种卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
按质量比为1:1-1:12，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，先将载体材料于60-70 ℃水浴加热熔融，待载体完全熔融后加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20 ℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎，过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。
进一步地，所述的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料的质量比为1:9。
所述的载体材料为亲水性高分子材料，优选PEG4000、PEG6000、PVPK30、或Poloxemer188。
所述的有机溶剂为无水乙醇、甲醇、或者丙酮。
进一步地，本发明还进一步提供了卤酚类化合物的固体分散体在制备治疗和预防高血脂、心脑血管疾病药物方面的应用。
所述的药物剂型为滴丸、片剂、胶囊、或颗粒剂。
本发明所述的卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体溶解度测定结果显示：与2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药相比，2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体在水中的溶解度均明显提高，并且随着载体材料比例的增加，溶解度有逐渐增大的趋势。其中，当活性成分与载体材料的质量比为1:9时，2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体在水中的溶解度约为原料药的40倍。
本发明所述的卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体及其制剂溶出度测定结果表明：与2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药相比，卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体及其制剂的溶出速度及程度均有明显提高，如图1所示。
对本发明所制的卤酚类化合物固体分散体进行DSC分析，结果显示，2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药在215 ℃附近有一强的吸热峰，该峰为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮的熔点峰。在2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体中，2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮的吸热峰消失，表明在固体分散体中2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮以无定型状态存在。
更进一步的大鼠体内药代动力学研究比较，结果表明：大鼠分别灌胃给予100 mg·kg-1的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体与2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药后，与原料药组相比， 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体组的C max 及AUC均显著提高（P＜0.05），如图3所示。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有本发明所述的固体分散体和其他药效学上可接受的载体或辅料。所述的药物组合物包括滴丸、片剂、胶囊、颗粒剂。化合物与亲水性载体形成的固体分散体可制成滴丸，或与其他赋型剂混合制成片剂、胶囊、颗粒等高效口服制剂，更好的用于临床。
本发明制备方法简便，所制备的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体水溶性好、溶出速度快，可更好的用于临床。
附图说明
图1为本发明卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体和2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药的溶出曲线图；
图2 为以PVPK30为载体材料的卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体的DSC曲线图；
图3为卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮制剂的溶出曲线图；
图4 为大鼠灌胃（100 mg·kg-1）给予卤酚类化合物2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体及原料药的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1：
称取1.0034 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和1.0075 g PVPK30，分别用无水乙醇溶解，待完全溶解后，将二者混匀，于65℃水浴加热蒸发除去无水乙醇至粘稠状，置于-20 ℃冰箱中冷冻2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例2：
称取1.0034 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和6.0005 g PVPK30，分别用甲醇溶解，待完全溶解后，将二者混匀，于60℃水浴加热蒸发除去甲醇至粘稠状，置于-20 ℃冰箱中冷冻2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例3：
称取1.0034 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和9.0035 g PVPK30，分别用无水乙醇溶解，待完全溶解后，将二者混匀，于70 ℃水浴加热蒸发除去无水乙醇至粘稠状，置于-20 ℃冰箱中冷冻2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例4：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和1.0025 g PEG6000，将PEG6000于60 ℃水浴加热熔融，待PEG6000完全熔融后加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20 ℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎过80目筛，得浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例5：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和6.0015 g PEG6000，将PEG6000于70 ℃水浴加热熔融，待PEG6000完全熔融后加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎过80目筛，得浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例6：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和9.0025 g PEG6000，将PEG6000于70 ℃水浴加热熔融，待PEG6000完全熔融后加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20 ℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎过80目筛，得浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例7：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和6.0025 g PEG4000，将PEG4000于60 ℃水浴加热熔融，待PEG4000完全熔融后加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20 ℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎过80目筛，得浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例8：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和9.0032 g PEG4000，将PEG4000于70 ℃水浴加热熔融，待PEG4000完全熔融后加入2，5’-二溴-4，5，2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20 ℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎过80目筛，得浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例9：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和3.0021 g Poloxemer188，将Poloxemer188于65 ℃水浴加热熔融，待完全熔融后，加入预先用少量甲醇溶解2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，水浴加热除去甲醇，迅速置于冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化后，将固化物置于-20 ℃冰箱中冷冻放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例10：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和9.0051 g Poloxemer188，将Poloxemer188于70 ℃水浴加热熔融，待完全熔融后，加入预先用少量丙酮溶解2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，水浴加热除去丙酮，迅速置于冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化后，将固化物置于-20 ℃冰箱中冷冻放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例11：
称取1.0045 g 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和12.0041 g Poloxemer188，将Poloxemer188于70 ℃水浴加热熔融，待完全熔融后，加入预先用少量丙酮溶解2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，水浴加热除去丙酮，迅速置于冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化后，将固化物置于-20 ℃冰箱中冷冻放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体，置于干燥器中保存。
实施例12：
取实施例3所制的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体100 g、乳糖200 g、微晶纤维素200 g、5 g硬脂酸镁，均过80目筛，按等量递加法混合均匀后，采用粉末直接压片法压制成片，即得2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮片剂。
实施例13：
取实施例10所制的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体100 g，硬脂酸镁10 g，按等量递加法混合均匀，直接填充于空胶囊中，即得2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮胶囊剂。
实施例14：
取PEG6000 6.5045 g，于70℃水浴上加热熔融，待其完全熔融后，加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮1.0034 g，充分搅拌混匀，将熔融物倒入滴丸器中，保温5 min后，滴入二甲基硅油冷凝液中，成型后取出，擦去滴丸表面的二甲基硅油，置于真空干燥器干燥24 h后即得2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮滴丸剂。
实施例15：
取实施例8所制的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体20 g，糖粉100 g，粉碎过100目筛，按等量递加法混匀，加入70%乙醇少许，制成软材，过14目筛制粒，干燥后过筛整粒，即得2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮颗粒剂，所制的颗粒剂可以填充于空胶囊中。
实施例16：溶解度测定
分别取过量的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药、2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体于具塞三角烧瓶中，加入10 mL去离子水，置于37 ℃水浴中振荡72 h后，取5 mL饱和水溶液于5000 r·min-1离心15 min，取上清液用0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液于261 nm波长下测定吸光度，计算不同样品在37℃水中的溶解度。结果表明：与2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药相比， 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体在水中的溶解度显著提高，并且随着载体比例的增加，溶解度也逐渐增，以PVPK30为载体材料时溶解度增加最大，当活性成分与载体材料质量比为1:9时，2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体在水中的溶解度为360 mg·L-1，约为原料药的80倍。
实施例17：溶出度测定
参照 2010 年版《中华人民共和国药典》二部附录 XC 溶出度测定第二法测定实施例1-11所制的固体分散体的溶出度。转速为100 r·min-1，温度( 37 ± 0. 5) ℃，溶出介质为900 mL煮沸脱气 15 min 放冷至室温的蒸馏水, 称取实施例1-11所制的固体分散体适量，分别置于装有溶出介质的杯中，分别于0，5，10，20，30，45，60，120 min 时取样6.0 mL， 同时补充同温同体积的新鲜溶出介质， 样品用0.45 μm的微孔滤膜滤过， 取续滤液作为供试品液。另精密称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮对照品适量，用无水乙醇溶解制成浓度为1.0 mg·mL-1的对照品溶液，精密量取适量，加蒸馏水稀释制成系列浓度的标准液，照紫外-可见分光光度法，在261 nm波长处测定吸光度，以质量浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，用最小二乘法进行线性回归，得到回归方程；同法测定供试品液，测定结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积释放百分率，绘制溶出曲线。结果如图1所示。
结果表明：与2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药相比，2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体的溶出速度与程度均有显著提高，其中以PVPK30为载体材料时效果最好，当药物与PVP K30重量比为1:9时， 2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体在20 min内累积释放量达到了98.5%以上。
实施例18：
参照 2010 年版《中华人民共和国药典》二部附录 XC 溶出度测定第一法测定实施例12-14所制的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮制剂的溶出度，如图3所示。结果表明：本发明所制的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮制剂30 min的溶出度远远大于采用2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药制成的制剂，高出约40%。说明本发明提供的药剂能够提高药物的溶出速度，利于药物的吸收利用。
实施例19：
DSC分析
以空铝钳为参比物，另一铝钳放入约5 mg 样品， 升温速度 10 ℃·min-1，扫描范围40 ~ 300 ℃， 分别对2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体及其原料药进行 DSC 分析。 结果如图2所示。结果表明：2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药在215℃附近有一个特征吸热峰，物理混合物中2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮的特征吸热峰仍存在，在2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮固体分散体中其特征吸热峰消失，表明2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮在固体分散体中以无定型状态存在。
实施例20：
大鼠体内试验
根据上述研究结果，选取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮与载体PVPK30（按质量比1:9）制备的固体分散体为受试药物，进行大鼠体内药动学试验。取SD大鼠，雄性，12只，体重180-220 g，每组6只，以2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮原料药为参比样品，按100 mg·kg-1剂量灌胃给药，于不同时间点大鼠眼眶静脉丛采集血样，用HPLC法测定血药浓度，结果用DAS软件处理，计算药代动力学参数。以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘制血药浓度-时间曲线，结果如图4所示。
Claims (5)
1.一种卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按质量比为1:9，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，用有机溶剂溶解，使2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料完全溶解混匀，60-70 ℃水浴加热，蒸发除去有机溶剂至粘稠状，置于-20 ℃冰箱中冷冻2 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后，粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。
2.一种卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
按质量比为1:9，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，将载体材料于60-70 ℃水浴加热熔融后，加入预先用有机溶剂溶解的2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，水浴加热除去有机溶剂，迅速置于冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化后，将固化物置于-20 ℃冰箱中冷冻放置4 h，取出置真空干燥箱中放置24 h，待脆化后粉碎过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。
3.一种卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按质量比为1:9，分别称取2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮和载体材料，先将载体材料于60-70 ℃水浴加热熔融，待载体完全熔融后加入2,5’-二溴-4,5,2’-三羟基二苯甲酮，搅拌均匀，迅速置于冰水浴上，快速搅拌使固化，将固化物置于-20 ℃冰箱冷冻4 h，取出置于真空干燥箱中干燥24 h，待脆化后取出粉碎，过80目筛，得到浅黄色粉末，即为固体分散体。
4.根据权利要求1或2或3所述的卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的载体材料为PEG4000、PEG6000、PVPK30或Poloxemer188。
5.根据权利要求1或2所述的卤酚类化合物的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为无水乙醇、甲醇、或者丙酮。
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| CN101444494A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-03 | 江苏大学 | 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 |
| CN102423308A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-04-25 | 山西医科大学 | 两种溴酚类化合物及其可药用盐在制备保护心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 |
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2012
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101444494A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-03 | 江苏大学 | 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 |
| CN102423308A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-04-25 | 山西医科大学 | 两种溴酚类化合物及其可药用盐在制备保护心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 |
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