CN101422585B - 含有莪术油的药物组合物的制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了药物组合物在预防和治疗各类HPV病毒亚型感染、宫颈鳞状上皮内瘤变、乳头瘤、宫颈癌等各种疾病中的新的制药用途，尤其是高危型HPV亚型感染的疾病。其中药物被制备成药剂学范畴的各种常规剂型，经临床验证，本发明的药物组合物对于多种HPV感染相关疾病具有显著的预防和治疗作用。

Description

含有莪术油的药物组合物的制药用途

(一)技术领域

本发明涉及含有莪术油的药物组合物的制药用途，具体涉及含有莪术油、冰片、透皮吸收促进剂等的药物制剂在治疗中国妇女常见的高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)——HPV16、18、31、33、39、45、51、52、56、58、68等11种亚型感染、低危型人乳头瘤病毒(LR-HPV)——HPV11、53、66、CP8304等4种亚型感染，轻、中度“宫颈鳞状上皮内瘤变”——CINI、CINII，预防宫颈癌，治疗乳头瘤等良性病变，如生殖道(尖锐)湿疣等方面的新医药用途。

(二)背景技术

人乳头瘤病毒(HPV)感染是近年来发病率逐年上升的性传播疾病，高危型HPV(HR-HPV)感染与宫颈鳞状上皮内瘤变(CIN)、宫颈癌、阴茎癌、食道癌、口腔癌、皮肤癌等密切相关。“宫颈癌”是目前唯一病因明确的可防治的癌症：宫颈持续感染HR-HPV 8-10年即可发展成宫颈癌，清除HR-HPV是阻断病程、预防宫颈癌的决定因素。

正常女性HPV感染率5％～46％不等，其感染率因被检测人群的年龄、性活跃状态、检测技术敏感性等不同而各异。性生活年龄越早、性伴侣越多，感染率越高。据国外资料，HPV感染的高峰年龄是18-28岁，到35岁后约有5-10％的妇女呈HR-HPV持续感染状态，其分布情况为正常人群约14％，性活跃者约30％，癌前病变CINII、CINIII者约88％，宫颈癌者约99％。

HPV感染的持续时间平均为8～14个月，90％以上的感染病例在2年内可自然消退；约有1％的感染者出现外生殖道湿疣，5％～10％的感染者发展为CIN；影响HPV感染转归的主要因素：感染HPV的亚型、持续时间等。

“宫颈癌”是除乳腺癌之外的妇科癌症第二大杀手，全球新发病例46万/年，亚洲占一半，23.5万/年，80％发生在发展中国家，每年死于宫颈癌的患者近20万人。我国新发病例13万/年，死于宫颈癌4-5万/年，发病年龄＞35岁，高峰年龄45～49岁，发病率和死亡率有增长趋势，趋于年轻化，我国年龄最小的宫颈癌患者只有17岁；中西部部分地区农村发病率与死亡率居高不下，甘肃武都、山西阳城等县，宫颈癌死亡率36/10万，高于世界平均水平(8/10万)。

HPV有100多种亚型、不同亚型引起不同的癌症或疾病、治疗方法也不同.不同地区的人群会感染不同的亚型；相同地区的不同个体感染的亚型也不同、大约74％的人只感染一种亚型，21％的人同时感染2种亚型，同时感染3-4种亚型的只占5％.在这100多种亚型中，约有35种亚型涉及生殖道感染，其中20种与肿瘤相关.HR-HPV感染是引发宫颈癌的关键因素，主要包括如下13种亚型：HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68亚型，它们与宫颈癌、宫颈鳞状上皮内瘤变(CIN)的发生密切相关；低危型HPV(LR-HPV)感染则与乳头瘤等良性病变有关，如HPV6，11，42，43，44等亚型，常引发乳头瘤等良性病变，如生殖道(尖锐)湿疣等.在上述高危型HPV亚型中，16、18型感染较普遍，无明显地区差异；HPV16感染主要引发宫颈鳞状上皮细胞癌(约占51％)；而HPV18主要引发宫颈腺癌(约占56％)、和宫颈腺鳞癌(占39％)；HPV45在非洲西部常见；HPV39、59仅在美洲的中、南部出现；HPV16，52，58亚型在中国妇女中检出率较高.

人类是HPV的唯一宿主，因而无法在体外和动物模型中进行培养扩增实验，只能凭临床疗效判定，这使得预防或治疗HPV感染的药物研发受到极大限制，造成在全世界范围内尚无疗效确切的防治HPV感染的药物；虽然国外已研制了能够预防HPV16、18亚型感染的疫苗，但是存在以下缺陷：仅能用于9-24岁无性生活未感染HPV16、18的女性，但是对16、18亚型之外的亚型感染无预防和治疗作用。

近十几年来，中医药治疗女性生殖道HPV感染取得了一定的成效，但大多使用多味中药组成复方，成分复杂；因此，仍然需要开发成分简单、疗效确切的药物组合物来预防或治疗宫颈HPV感染以及其诱发的良性或恶性病变，特别是针对致宫颈癌的高危型HPV感染，更是急需开发疗效确切的临床用药。

(三)发明内容

本发明提供了一种药物组合物来治疗宫颈HPV感染，尤其是高危型HPV亚型感染的疾病。本发明的组合物含有药物有效成份和药学上可接受的辅料，其中药物有效成分仅为莪术油和冰片，药物组合物的剂型为栓剂、泡沫剂、胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊剂、微囊剂)、泡腾片、粘膜霜剂、凝胶剂、膜剂、软膏剂、气雾剂、滴丸、片剂、注射剂等常用剂型，药学上可接受的辅料分别为上述剂型常规使用的辅料。

由于HPV以活体人类作为唯一宿主，因而无法在体外和动物模型中进行培养扩增实验，并且由于HPV感染和治疗的复杂性，离体试验也无法代替临床结果，也不能由体外实验结果直接推断临床疗效；同时由于HPV亚型众多，各亚型在病毒表型、生长特性、致病性、对药物的敏感性以及临床预后等各方面都存在差异，因而也不能由某种亚型的体外实验推断其它亚型的体外和临床效果。因而本申请人通过锐意研究，验证了以莪术油和冰片为药效成份的组合物对各种亚型的HPV感染患者的疗效，以下试验例表明了本发明组合物的治疗结果。

试验例一：本发明组合物对各种HPV亚型感染的治疗效果

为了进一步研究中国妇女感染的HPV亚型及本药物组合物治疗效果，申请人以本发明组合物为治疗药物在全国6家大型医院开展了多中心临床验证，检测出中国妇女感染的15种HPV亚型及用药前后的转阴情况，结果见表1。

表1：各病毒亚型转归情况分析

表1的结果表明：不用药的空白组自然转阴率为48.5％，与文献报导相应群体的自然转阴率相吻合。使用本发明栓剂组的转阴率高达73.0％，经统计学分析，P＜0.01，差别非常显著。通过以上临床实验研究充分证明：本发明的药物组合物可有效治疗中国妇女常见的“高危型人乳头瘤病毒”(HR-HPV)中的HPV16、18、31、33、39、45、51、52、56、58、68、等11种亚型的感染和“低危型人乳头瘤病毒”(LR-HPV)中的HPV11、53、66、CP8304等4种亚型的感染；进而有效治疗尖锐湿疣和轻、中度“宫颈鳞状上皮内瘤变”(CINI、CINII)，进一步可以预防和治疗宫颈癌。

试验例二：在本发明组合物中加入透皮吸收促进剂的研究

根据HPV感染的特点，人体感染HPV后，不经血流扩散，通常不会产生系统感染，仅在局部引起病变，因此给药途径应以局部给药为主，但必须保证药物能在阴道的棘层、颗粒层、基底层有一定的浓度。

因此，在本发明的药物组合物中加入了合成的透皮吸收促进剂(以下简称促透剂)，与处方中莪术油所含倍半萜类成分，以及冰片等天然促透剂发挥协同作用，不仅改善了制剂的外观、而且增强了透皮吸收作用，极大地提高了药物组合物的抗HPV作用.

为此，申请人对本发明中加入促透剂的组合物与未加促透剂的组合物进行了临床验证比较，验证结果经统计学分析，P＜0.01，差别非常显著，结果见表2。

表2：加入促透剂的栓剂与未加促透剂的栓剂的治疗结果比较

治疗结果	未加促透剂的栓剂	加促透剂的栓剂
			N(例)	39	42
用药前HPV感染人数	39	42
			痊愈人数(痊愈率％)	17(43.6％)	29(69.0％)
显效人数(显效率％)	1(2.6％)	2(4.8％)
			有效人数(有效率％)	3(7.7％)	2(4.8％)
总有效人数(总有效率％)	21(53.8％)	33(78.6％)
			无效人数(无效率％)	18(46.2％)	9(21.4％)

试验例三、本发明组合物对CINI、CINII、湿疣的治疗效果研究

为了进一步验证本发明组合物对于HPV导致的CINI、CINII、湿疣等病变的疗效，申请人委托北京的五家大型医院进行了多中心临床验证，仍然以本发明组合物中的栓剂为治疗药物，干扰素栓为阳性对照药，结果表明，本发明栓剂组对湿疣的治疗有效率(74.4％)优于干扰素组(66.7％)，两者对CIN I的治疗效果相当，而在干扰素组对CINII基本无效的情况下，本发明栓剂组仍有一定疗效(30.0％)，详见附图1。

(四)附图说明

图1：本发明组合物栓剂和干扰素对CINI、CINII、湿疣的治疗效果比较。

(五)具体实施方式

本发明的组合物含有药物有效成分和药学上可接受的赋形剂，其中药物有效成分仅为莪术油和冰片，药物组合物的剂型为：1.栓剂、2.泡沫剂、3.胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊剂、微囊剂)、4.泡腾片、5.粘膜霜剂、6.凝胶剂、7.膜剂，此外还有软膏剂、气雾剂、滴丸、片剂、注射剂等，药学上可接受的赋形剂分别为上述剂型常规使用的辅料。

本发明组合物主要包含如下重量百分比的组分：

莪术油：0.3～29.0％；冰片：0.3～27％；透皮吸收促进剂：0.1～10.0％。

优选的莪术油：3.5～15.0％；冰片：3.0～14.5％；促透剂0.5～5.0％。

再优选的莪术油：4.7～10.0％；冰片：3.0～9.0％；促透剂1.0～3.0％。

其中促透剂选自月桂氮卓酮、二甲基亚砜、十四烷醇、辛酸、油酸中的一种或多种。

具体实施例如下：

实施例1：栓剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

栓剂基质(水溶性)    适量至100％

制法：

(1)将基质置化料罐中，加热，搅拌至基质完全溶解，加促透剂，搅拌均匀；

(2)取莪术油、冰片、混匀。

(3)将(1)、(2)二步骤所得物转移合并至调配罐中、混匀、灌装、冷冻即得。

实施例2：泡沫剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

助溶剂、保湿剂、乳化剂、稀释剂、抛射剂等赋型剂适量至100％

其中助溶剂选自药学上常用的司盘类或吐温类中的一种或多种。

保湿剂选自药学上常用的甘油、山梨糖、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种；乳化剂选自药学上常用的大豆磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯类中的一种或多种；稀释剂选自纯化水或注射用水；抛射剂选自丙烷、正丁烷、异丁烷中的至少一种。

制备方法包括以下步骤：

(1)将莪术油、冰片与助溶剂、保湿剂及乳化剂混合搅拌均匀备用；

(2)将(1)液、搅拌均匀后，加入稀释剂搅拌均匀；

(3)将(2)液灌入耐压容器并加入适量抛射剂即得。

实施例3：胶囊剂(软胶囊、硬胶囊)

1、软胶囊剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

稀释剂        适量至100.0％

稀释剂选自聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯类的一种或多种。

(1)囊皮内容物的制备方法：

将主药莪术油、冰片与稀释剂混合，加热搅拌使完全溶解，匀质后备用。

(2)囊皮组成

囊皮一般由胶料、增塑剂、附加剂和水制成，其组成比例为：

胶料      30～50％

增塑剂    8～20％

水        30～50％

附加剂    0.1～3％

胶料选自皮胶、骨胶等，由于骨胶的质量优于皮胶，且符合药用标准，故本案选用骨胶。

增塑剂一般选自丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇类等的一种或多种。

水选自纯化水或注射用水。

附加剂选自抗氧剂、崩解剂、遮光剂中的一种或多种。

(3)囊皮胶液的制备方法：

取胶料，加入适量的水使其吸水溶胀。另将增塑剂及余下的水置溶胶桶混合均匀，加入溶胀的胶料和附加剂，搅拌，熔融，保温，真空(真空度为-0.08MPa)脱气，加入聚乙二醇400，混匀，保温待用。

(4)软胶囊的制备：

A滴制法：将制备好的内容物及囊皮胶液分别加入滴丸机的贮槽中，经喷头将包好的油丸滴入液状石蜡冷却剂中，按常规方法收集胶丸，并整丸与干燥即得。

B压制法：将制备好的内容物及囊皮胶液分别加入软胶囊机中压制成胶丸，经整丸、干燥、洗丸、检丸后即得。

2、硬胶囊剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

粘合剂或润湿剂、润滑剂等赋型剂适量至100％％

赋型剂选自药学上常用的淀粉、糊精、乳糖及维晶纤维素类中的一种或多种。

粘合剂或润湿剂选自纯化水、30％～70％乙醇、1(wt)％左右的羧甲基纤维素钠浆液、2～10(wt)％淀粉浆、0.5～1(wt)％PVP乙醇溶液等中的一种。

润滑剂选自药学上常用的硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类等中的一种或多种。

制备方法包括以下步骤：

(1)取处方量的莪术油，制成羟丙基-β环糊精包合物，加入处方量的促透剂、赋型剂，用粘合剂或润湿剂制成软材，过16目筛制得颗粒，于50℃下干燥。

(2)加入过80目筛处方量的冰片和硬脂酸镁适量，混合均匀过18目筛整粒，按常规方法分装于相应型号的胶囊壳中即得。

实施例4：阴道用泡腾片

内容物除上述主要成份及重量百分比不变外，还包括：

充填剂(稀释剂)、粘合剂或润湿剂、酸性辅料、碱性辅料、润滑剂等赋型剂适量至100.0％

其中充填剂(稀释剂)选自药学上常用的可溶性淀粉、糊精、乳糖、聚乙二醇、低取代羟丙基纤维素及维晶纤维素类中的一种或多种。

粘合剂或润湿剂选自纯化水、30％～70％乙醇、1％左右的羧甲基纤维素钠浆液、2～10％淀粉浆、0.5～1％PVP乙醇溶液等中的一种。

润滑剂选自药学上常用的硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类等中的一种或多种。

酸性辅料选自枸橼酸、酒石酸、磷酸二氢钠、焦硫酸二氢二钠、亚硫酸氢钠等中的一种或多种。

碱性辅料选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠等中的一种或多种。

制备方法包括以下步骤：

(1)取处方量的莪术油制成羟丙基-β环糊精包合物备用。

(2)取(1)中制备的莪术油包合物一半、透皮吸收剂与碱性辅料、填充剂、粘合剂混合均匀制粒，在50℃～60℃下干燥后备用。

(3)取处方量的冰片粉碎，过80目筛后备用。

(4)取另一半莪术油包合物与酸性辅料、填充剂、粘合剂混合均匀制粒，在50℃～60℃下干燥后备用。

(5)将(2)及(4)制备的颗粒与冰片细粉、润滑剂混合均匀后，按常规压片方法压片即得。

实施例5：阴道用粘膜霜剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

高级脂肪醇、脂肪酸酯、保湿剂、乳化剂、抗氧剂、防腐剂、溶剂等赋型剂适量至100.0％

其中的高级脂肪醇选自十八醇、十六醇中的一种或多种。

其中脂肪酸酯选自十八酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯和半合成脂肪酸脂等中的一种或多种。

保湿剂选自丙二醇、丙三醇中的一种或多种。

乳化剂选自吐温-60、吐温-80、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种。

抗氧剂选自维生素E、二叔丁基对甲苯酚和羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。

防腐剂选自尼泊金类的甲酯、乙酯和丙酯中的一种或多种。

溶剂选自纯化水和注射用水中的一种。

制备方法包括以下步骤：

(1)将莪术油、冰片、透皮吸收剂、高级脂肪醇、脂肪酸酯和乳化剂加热、保温备用。

(2)将保湿剂、抗氧剂、防腐剂、水加热备用。

(3)在搅拌下将(2)液加至(1)液中，继续搅拌乳化，调节PH值至3～6，继续冷却后，用均质机进行均质，冷却至常温即得。

实施例6：阴道凝胶剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

凝胶辅料、辅料溶胀剂、pH调节剂等赋型剂适量至100.0％

其中凝胶辅料选自卡波姆、海藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等常用凝胶辅料中的一种或多种。

辅料溶胀剂选自水(纯化水、注射用水)、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙二醇等常用溶剂中的一种或两种。

pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、三乙醇胺等常用碱性物质中的一种或两种。

制备方法包括以下步骤：

(1)取凝胶辅料用溶胀剂溶胀，静置48小时，待完全溶胀后用pH调节剂调节pH值至4～6，得凝胶基质备用。

(2)取处方量的莪术油、冰片、透皮吸收剂，溶于聚乙二醇类溶剂中，搅拌均匀，得主药混合液备用。

(3)将(1)、(2)混合均匀，即得凝胶剂。

实施例7：阴道用膜剂

内容物除上述主要成分及重量百分比不变外，还包括：

膜剂辅料        适量至100.0％

其中辅料包括成膜材料、抗氧剂、保湿剂和增塑剂等。

成膜材料选自纤维素、明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或两种。

抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或两种。

保湿剂选自丙二醇和丙三醇中的一种或两种。

增塑剂选自丙三醇、三醋酸甘油酯和山梨酸中的一种或两种。

制备方法包括以下步骤：

(1)将成膜材料用水浸泡，并在热水浴内使之完全溶解备用；

(2)取处方量的莪术油、冰片、透皮吸收剂溶解于适量乙醇中备用；

(3)将(1)液与(2)液混合，搅拌均匀，同时按比例加入抗氧剂、保湿剂、增塑剂，混匀后脱气除泡，涂敷成膜，干燥后分切成药膜即得。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备治疗HPV感染、宫颈鳞状上皮内瘤变以及宫颈癌药物中的应用，所述的药物组合物的有效成分含有下述重量百分比的成分：莪术油：3.5～15.0％；冰片：3.0～14.5％；透皮吸收促进剂：0.5～5.0％。

2.根据权利要求1所述的用途，其中HPV感染为高危型人乳头瘤病毒亚型的感染或低危型人乳头瘤病毒亚型的感染。

3.根据权利要求2所述的用途，其中高危型人乳头瘤病毒亚型为HPV16、18、31、33、39、45、51、52、56、58、68亚型；低危型人乳头瘤病毒亚型为HPV11、53、66、CP8304亚型。

4.根据权利要求1所述的用途，其中宫颈鳞状上皮内瘤变为CINI、CINII。

5.根据权利要求1所述的用途，其中透皮吸收促进剂选自月桂氮卓酮、二甲基亚砜、十四烷醇、辛酸、油酸中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的用途，其中的组合物可以制备成药剂学范畴的栓剂、凝胶剂、膜剂、软膏剂，胶囊剂、泡沫剂、片剂、溶液剂。

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