WO2010012131A1

WO2010012131A1 - 含有莪术油的药物组合物的制药用途

Info

Publication number: WO2010012131A1
Application number: PCT/CN2008/002051
Authority: WO
Inventors: 陈容; 康晓飞; 潘路; 殷栋二; 冯仲异
Original assignee: Chen Rong; Kang xiao-fei; Pan Lu; Yin dong-er; Feng Zhong-Yi
Priority date: 2008-07-28
Filing date: 2008-12-23
Publication date: 2010-02-04
Also published as: CN101422585A; CN101422585B

Description

含有莪术油的药物组合物的制药用途技术领域

本发明涉及含有莪术油和冰片的药物組合物，在制备用于预防或治疗人乳头瘤病毒（HPV)感染、轻或中度宫颈鳞状上皮内瘤变（例如 CIN I 、 CIN n ) 、宫颈癌、乳头瘤等病变的药物中的应用。背景技术

人乳头瘤病毒（HPV )感染是近年来发病率逐年上升的性传播疾病，其中高危型 HPV ( HR-HPV )感染与宫颈鳞状上皮内瘤变（CIN)、宫颈癌、阴茎癌、食道癌、口腔癌、皮肤癌等密切相关。

正常女性 H P V感染率为 5 % ~ 46 %，其感染率因被检测人群的年龄、性活跃状态、检测技术敏感性等不同而各异。性生活年龄越早、性伴侣越多，感染率越高。已有资料显示， HPV感染的高峰年龄是 18- 28岁，到 35岁后约有 5-10%的妇女呈 HR- HPV持续感染状态； HPV感染的人群分布情况如下：正常人群约 14% , 性活跃者约 30%, 癌前病变 CIN II、 CINm者约 88% ，宫颈癌者约 99%。

HPV感染的持续时间平均为 8-14个月， 90%以上的感染病例在 2年内可自然消退；约有 1°/。的感染者出现外生殖道湿疣， 5%-10%的感染者发展为 CIN。影响 HPV感染转归的主要因素有感染 HPV的亚型、持续时间等。

HPV有 100多种亚型，不同亚型引起不同的癌症或疾病。不同地区的人群会感染不同的亚型；相同地区的不同个体感染的亚型也不同，大约 74%的人只感染一种亚型， 21%的人同时感染 2种亚型，同时感染 3-4 种亚型的人只占 5%。在这 100多种亚型中，约有 35种亚型涉及生殖道感染，其中 20种与肿瘤相关。 HR-HPV感染是引发宫颈癌的关键因素，主要包括如下 13种亚型： HPV16、 18、 31、 33、 35、 39、 45、 51、 52、 56、 58、 59、 68亚型，它们与宫颈癌、宫颈鳞状上皮内瘤变（CIN )的发生密切相关；低危型 HPV (LR-HPV)感染则与乳头瘤等良性病变有关，如 HPV6、 11、 42、 43、 44、 53、 56等亚型，常引发乳头瘤等良性病变，如生殖道（尖锐）湿疣等。在上述高危型 HPV亚型中， HPV16、 18亚型感染较普遍，无明显地区差异； HPV16感染主要引发宫颈鳞状上皮细胞癌（约占 51% )；而 HPV18主要引发宫颈腺癌（约占 56 % )和宫颈腺鳞癌（占 39 % )； HPV45在非洲西部常见； HPV39、 59仅在美洲的中、南部出现； HPV16、 52、 58亚型在中国妇女中检出率较高。

宫颈癌是除乳腺癌之外的妇科癌症第二大杀手，全球新发病例 46 万 /年，亚洲占一半， 23. 5万 /年。 80 %的宫颈癌发生在发展中国家，每年死于宫颈癌的患者近 20万人。中国新发病例 13万 /年，死于宫颈癌 4-5万 /年，发病年龄〉 35岁，高峰年龄 45-49岁，发病率和死亡率有增长趋势，趋于年轻化。最小的宫颈癌患者只有 17岁！中国中西部部分地区农村发病率与死亡率居高不下，例如，甘肃武都、山西阳城等县宫颈癌死亡率 36/10万，高于世界平均水平（8/10万）。然而，宫颈癌是目前唯一病因明确的可防可治的癌症：宫颈持续感染 HR - HPV 8-10 年即可发展成宫颈癌，因此清除 HR- HPV是预防宫颈癌、阻断宫颈癌病程的决定因素。

人类是 HPV的唯一宿主，因而无法在体外和动物模型中进行培养扩增实验，只能凭临床疗效判定。这使得预防或治疗 HPV感染的药物研发受到极大限制，造成在全世界范围内尚无疗效确切的防治 HP V感染的药物。虽然国外已研制了能够预防 HPV16、 18亚型感染的疫苗，但是该疫苗存在以下缺陷：仅能用于 9- 24岁无性生活未感染 HPV16、 18的女性，并且对 ΗΡ 6、 18亚型之外的其他各种亚型感染无预防和治疗作用。

近十几年来，中医药治疗女性生殖道 HPV感染取得了一定的成效，但大多使用多味中药组成复方，成分复杂；因此，仍然需要开发成份简单、疗效确切的药物组合物来预防或治疗 HPV感染以及其诱发的良性或恶性病变，特别是针对致宫颈癌的高危型 HPV感染，更是急需开发疗效确切的临床用药。发明内容

本发明提供了含有莪术油和冰片的组合物用于制备预防或治疗 HPV 感染、宫颈鳞状上皮内瘤变、乳头瘤、宫颈癌等 HPV感染引起的各种病变的药物的用途。

本发明所使用的药物组合物含有莪术油和水片 ,并且任选的含有透皮吸收促进剂。附图说明

图 1示出了本发明的组合物栓剂和干扰素对 CIN I 、 CIN H和生殖道（尖锐）湿疣的治疗效果比较。具体实施方式

本发明使用含有莪术油和冰片的组合物预防或治疗 HPV感染。所述 HPV感染可以是高危型人乳头瘤病毒亚型的感染，例如 HPV16、 18、 31、 33、 39、 45、 51、 52、 56、 58和 /或 68亚型感染，或者是低危型人乳头瘤病毒亚型的感染，例如 ΗΡ 1、 53、 66和 /或 CP8304亚型感染。

本发明中含有莪术油和水片的组合物也可用于预防或治疗例如 CIN I 、 CIN n等宫颈鳞状上皮内瘤变、例如生殖道（尖锐）湿疣等的乳头瘤、宫颈癌等。

本发明使用的组合物中除含有莪术油和水片外，还可含有透皮吸收促进剂。优选地，所述组合物以重量百分比计含有莪术油 0. 3 ~ 29. 0%、水片 0. 3 ~ 27%和透皮吸收促进剂 0. 1 ~ 10. 0%; 更优选地，所述组合物含有莪术油 3. 5 - 15. 0%、水片 3. 0 ~ 14. 5%和透皮吸收促进剂 0. 5 ~ 5. 0%; 再更优选地，所述组合物含有莪术油 4. 7 ~ 10. 0%、水片 3. 0 ~ 9. 0°/。和透皮吸收促进剂 1. 0 ~ 3. 0%。

用于本发明的透皮吸收促进剂可选自月桂氮卓酮、二甲基亚砜、十四烷醇、辛酸、油酸中的一种或多种。

本发明所述组合物还可含有任何药学上可接受的辅料。本发明所述的組合物可被制成各种药物剂型，例如栓剂、泡沫剂、胶嚢剂（软胶嚢剂、硬胶嚢剂、微嚢剂）、泡腾片、粘膜霜剂、凝胶剂、膜剂、软膏剂、溶液剂、气雾剂、滴丸、片剂或注射剂等。由于 HPV感染人体后一般不经血流扩散，因而通常不会产生系统感染，而仅在局部引起病变；因此，本发明的组合物的给药途径优选为局部给药。例如对于阴道途径给药时，须保证药物在阴道的棘层、颗粒层、基底层均达到一定的治疗浓度。本发明所述组合物的各种剂型可通过任何本领域已知的方法制备，根据具体剂型确定其制备方法。本发明所述组合物的各种剂型的示例组成及制备将在下文详细描述。

1. 栓剂本发明所述组合物的栓剂可含有例如以下的一种或多种水溶性栓剂基质：甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇、聚山梨酯和硬脂酸聚烃氧酯等。

制法：

(1)将基质置于化料罐中，加热，搅拌至基质完全溶解，然后加入透皮吸收促进剂，搅拌均匀；

(2) 取莪术油、水片，将它们混匀；

(3)将（1)、（2)二步骤所得混合物转移合并至调配罐中，混匀、灌装、冷冻即得。

2. 泡沫剂

本发明所述组合物的泡沫剂可含有助溶剂、保湿剂、乳化剂、稀释剂、抛射剂等赋形剂。助溶剂可选自药学上常用的司盘类或吐温类中的一种或多种。保湿剂可选自药学上常用的甘油、山梨糖、丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。乳化剂可选自药学上常用的大豆磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯类中的一种或多种。稀释剂可选自纯化水或注射用水。抛射剂可选自丙烷、正丁烷、异丁烷中的至少一种。

制备方法包括以下步骤：

( 1 )将莪术油、水片与助溶剂、保湿剂及乳化剂混合，并搅拌均匀备用；

( 2 ) 向（1 ) 液中加入稀释剂，搅拌均匀；

( 3 )将（ 2 ) 液灌入耐压容器并加入适量抛射剂。

3. 胶嚢剂（例如软胶嚢剂、硬胶嚢剂）

1、软胶嚢剂

本发明所述组合物的软胶嚢剂可含有例如聚乙二醇 400、聚乙二醇 4000等的稀释剂：。

( 1 )胶嚢内容物的制备：

将莪术油、水片与稀释剂混合，加热搅拌使它们完全溶解，匀质后备用。

( 2 ) 嚢皮组成

嚢皮一般由胶料、增塑剂、附加剂和水构成，其组成比例通常为：胶料 30 ~ 50⁰/₀ 增塑剂

水

附加剂

胶料可以是皮胶、骨胶等，优选地使用骨胶。增塑剂例如可自丙二醇、丙三醇（甘油）、聚乙二醇类等的一种或多种。水可选自纯化水或注射用水。附加剂可选自抗氧剂、崩解剂、遮光剂中的一种或多种。

( 3) 嚢皮胶液的制备：

取胶料，加入适量的水使其吸水溶胀。另将增塑剂及余下的水置于溶胶桶中均勾混合。加入溶胀的胶料和附加剂，搅拌，熔融，保温，在真空（真空度通常为 - 0.08MPa) 下脱气，加入稀释剂（例如聚乙二醇 400 ) ，混匀，保温待用。

(4)软胶嚢的制备：

A 滴制法：将制备好的内容物及嚢皮胶液分别加入滴丸机的贮槽中，经喷头将包好的油丸滴入液状石蜡冷却剂中，按常规方法收集胶丸，并整丸与干燥即得。

B 压制法：将制备好的内容物及嚢皮胶液分别加入软胶嚢机中压制成胶丸，经整丸、干燥、洗丸、检丸后即得。

2、硬胶嚢剂

本发明所述组合物的硬胶嚢剂可含有稀释剂、粘合剂或润湿剂、润滑剂等赋型剂。稀释剂可选自药学上常用的淀粉、糊精、乳糖及维晶纤维素类中的一种或多种。粘合剂或润湿剂可选自純化水、 30% ~ 70°/。乙醇、 1 (wt) °/。左右的羧甲基纤维素钠浆液、 2~ 10 (wt) %淀粉浆、 0.5~ 1 (wt) %PVP乙醇溶液等中的一种或多种。润滑剂可选自药学上常用的硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类等中的一种或多种。

制备方法包括以下步骤：

( 1)取莪术油，制成羟丙基- β环糊精包合物，加入透皮吸收促进剂、赋型剂，用粘合剂或润湿剂制成软材，过 16目筛制得颗粒，于 50 Ό下干燥。

( 2)加入过 80目筛的冰片和硬脂酸镁适量，混合均匀，过 18 目筛整粒，按常规方法分装于相应型号的胶嚢壳中即得。

4. 阴道用泡腾片

本发明所述组合物的阴道用泡腾片可含有充填剂（稀释剂）、粘合剂或润湿剂、酸性辅料、碱性辅料、润滑剂等赋型剂。充填剂（稀释剂）可选自药学上常用的可溶性淀粉、糊精、乳糖、聚乙二醇、低取代羟丙基纤维素及维晶纤维素类中的一种或多种。粘合剂或润湿剂可选自纯化水、 30% ~ 70°/。乙醇、 1%左右的羧甲基纤维素钠浆液、2 ~ 10%淀粉浆、0. 5 ~ /oPVP乙醇溶液等中的一种或多种。润滑剂可选自药学上常用的硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类等中的一种或多种。酸性辅料可选自枸橼酸、酒石酸、磷酸二氢钠、焦硫酸二氢二钠、亚硫酸氢钠等中的一种或多种。碱性辅料可选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠等中的一种或多种。

制备方法包括以下步骤：

( 1 )取莪术油制成羟丙基环糊精包合物备用。

( 2 )取（1 )中制备的一半莪术油包合物，使其与透皮吸收促进剂、碱性辅料、填充剂、粘合剂混合均匀制粒，在 50°C ~ 60°C下干燥后备用。

( 3 )取冰片粉碎，过 80目筛后备用。

( 4 )取另一半莪术油包合物与酸性辅料、填充剂、粘合剂混合均匀制粒，在 50Ό ~ 60°C下干燥后备用。

( 5 )将（2 )及（4 )制备的颗粒与水片细粉、润滑剂混合均匀后，按常规压片方法压片即得。

5. 阴道用粘膜霜剂

本发明所述组合物的阴道用粘膜霜剂可含有高级脂肪醇、脂肪酸酯、保湿剂、乳化剂、抗氧剂、防腐剂、溶剂等赋型剂。高级脂肪醇可选自十八醇、十六醇中的一种或多种。脂肪酸酯可选自十八酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯和半合成脂肪酸脂等中的一种或多种。保湿剂可选自丙二醇、丙三醇中的一种或多种。乳化剂可选自吐温 -60、吐温- 80、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种。抗氧剂可选自维生素 E、二叔丁基对甲苯酚和羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。防腐剂可选自尼泊金类的甲酯、乙酯和丙酯中的一种或多种。溶剂可以是纯化水或注射用水。

制备方法包括以下步骤：

( 1 )将莪术油、冰片、透皮吸收促进剂、高级脂肪醇、脂肪酸酯和乳化剂加热，保温备用。 (2)将保湿剂、抗氧剂、防腐剂、水加热备用。

( 3 )在搅拌下将（ 2 )液加至（ 1 )液中，继续搅拌乳化，调节 PH 值至 3~ 6, 继续冷却后，用勾质机进行勾质，冷却至常温即得。

6. 阴道凝胶剂

本发明所述组合物的阴道凝胶剂可含有凝胶辅料、辅料溶胀剂、 pH 调节剂等赋型剂。凝胶辅料可选自卡波姆、海藻酸、羧甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。辅料溶胀剂可选自水（纯化水、注射用水）、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙二醇等常用溶剂中的一种或多种。 pH调节剂可选自氢氧化钠、氢氧化鉀、氢氧化铝、三乙醇胺等常用碱性物质中的一种或多种。

制备方法包括以下步骤：

(1 )取凝胶辅料用溶胀剂溶胀，静置 48小时，待完全溶胀后用 pH调节剂调节 pH值至 4~ 6, 得凝胶基质备用。

(2)取莪术油、水片、透皮吸收促进剂，溶于聚乙二醇类溶剂中，搅拌均勾，得混合液备用。

( 3)将（1) 、（2) 混合均匀，即得凝胶剂。

7. 阴道用膜剂

本发明所述组合物的阴道用膜剂可含有膜剂辅料，包括成膜材料、抗氧剂、保湿剂和增塑剂等。成膜材料可选自纤维素、明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。抗氧剂阴道用膜剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或多种。保湿剂阴道用膜剂选自丙二醇和丙三醇中的一种或多种。增塑剂阴道用膜剂选自丙三醇、三醋酸甘油酯和山梨酸中的一种或多种。

制备方法包括以下步骤：

( 1 )将成膜材料用水浸泡，并在热水浴内使之完全溶解备用；

(2)取莪术油、；水片、透皮吸收促进剂溶解于适量乙醇中备用；

( 3 )将（ 1 ) 液与（ 2 ) 液混合，搅拌均匀，同时按比例加入抗氧剂、保湿剂、增塑剂，混匀后脱气除泡，涂敷成膜，干燥后分切成药膜即得。由于 HPV以活体人类作为唯一宿主，因而无法在体外和动物模型中进行培养扩增实验；并且，由于 HPV感染和治疗的复杂性，离体试验无法代替临床结果，也不能由体外实验结果直接推断临床疗效。此外， HPV 亚型众多，各亚型在病毒表型、生长特性、致病性、对药物的敏感性以及临床预后等各方面都存在差异。本申请验证了含莪术油和冰片的组合物对各种亚型的 HPV感染患者的疗效。以下实施例举例证明了本发明使用的组合物的治疗效果。

制备实施例 1 :

组成：莪术油： 82g 冰片： 75g 聚氧乙烯硬脂酸酯： 1551g 聚山梨酯 80 ： 75g

制法：

(1) 将水溶性栓剂基质聚氧乙烯硬脂酸酯加热，搅拌至完全溶解，搅拌均匀；

(2) 取莪术油与聚山梨酯混匀

(3) 水片用适量乙醇溶解，加入（2 ) 中，混匀；

(4) 将（1)、（2 )和（3)所得混合物转移合并至调配罐中，混匀、灌装、冷冻，制成 1000粒，即得。制备实施例 2:

组成：莪术油： 82g 冰片： 75g 聚乙二醇 4000: 200g 硬脂酸聚烃氧（40 ) 酯： 1200g 月桂氮卓酮： 17. 5g 制法：

(1)将水溶性栓剂基质硬脂酸聚烃氧（40 )酯加热，搅拌至完全溶解，然后加入月桂氮卓酮，搅拌均匀；

(2) 取莪术油与聚乙二醇 4000混匀；

(3) 水片用适量乙醇溶解，加入（2 ) 中，混匀；

(4) 将（1)、（2 )和（3)所得混合物转移合并至调配罐中，混匀、灌装、冷冻，制成 1000粒，即得。实施例 1 : 本发明组合物对各种 HPV亚型感染的治疗效果

为研究本发明使用的药物组合物对 HPV亚型感染的治疗效果，本申请以本发明的组合物为治疗药物在全国 6家大型医院开展了多中心临床试验，检测了中国妇女感染的 15种 HPV亚型在用药前后的转阴情况。具体试验方法如下所述。

受试者接受宫颈 TCT检测及 HPV亚型测定。 TCT采用宫颈脱落细胞学检测液基法（英硕力公司）。采用核酸分子快速杂交技术（凯普生物科技有限公司）测定 HPV的感染亚型。

治疗组：给予患者制备实施例 1的栓剂，于经期后第一天开始，每晚使用 2粒，连用 16天，患者均按要求接受全程治疗及追踪观察，并使用工具避孕。治疗后 4个月第一次复诊，如亚型转阴即为治愈（出组），如亚型仍为阳性，在治疗后第 8个月第二次复诊，以最后一次复诊的情况作为结果判定疗效。

结果：出组时亚型为阴性，则证明治疗成功；若出组时亚型仍为阳性则判为无效。复诊过程出现再感染患者，则需要判别病人现在感染的 HPV亚型与先前感染是否相同。

复查： HPV亚型检测及分型。

对照组：不使用任何药物，患者均按要求接受全程追踪随访观察，病例入组后第 4、 8个月分别做一次复诊，观察 HPV感染转阴情况；复查： HPV亚型检测及分型。

疗效判定标准

痊愈：出组时原亚型转阴；

有效：出组时原亚型数目减少；

无效：出组时原亚型仍为阳性。

下表 1中示出了上述栓剂治疗 HPV感染的结果。

表 1: HPV各病毒亚型转归情况分析

5 39 7 6 85. 7 3 1 33. 3

6 45 2 2 100. 0 4 3 75. 0

7 51 2 2 100. 0 2 1 50. 0

8 52 26 11 42. 3 17 10 58. 8

9 53 18 15 83. 3 8 4 50. 0

10 56 3 3 100. 0 1 0 0. 0

11 58 33 28 84. 8 11 3 27. 3

12 Π 3 3 100. 0 2 2 100. 0

13 66 9 7 77. 8 4 3 75. 0

14 68 12 11 91. 7 7 3 42. 9

CP

15 9 8 88. 9 3 1 33. 3

8304

合计 196 143 73. 0 101 49 48. 5 表 1的结果表明：不用药的空白组自然转阴率为 48. 5%, 与文献报导相应群体的自然转阴率相吻合。使用本发明栓剂組的转阴率高达

73. 0%, 经统计学分析，与空白组相比， P<0. 01，差异非常显著。

以上临床实验研究充分证明：本发明的药物组合物可有效治疗妇女常见的 "高危型人乳头瘤病毒" （HR-HPV )例如 HPV16、 18、 31、 33、 39、 45、 51、 52、 56、 58、 68等亚型的感染和 "低危型人乳头瘤病毒" ( LR-HPV )例如 HPV11、 53、 66、 CP8304等亚型的感染。

实施例 2: 本发明组合物对 CIN I、 CIN n和生殖道（尖锐）湿疣的治疗效果研究

为了进一步验证本发明組合物对于 HPV导致的 CIN I、 CIN H、生殖道（尖锐）湿疣等病变的疗效，在北京的五家大型医院进行了多中心临床验证。以本发明制备实施例 1的栓剂为治疗药物，干扰素栓剂作为阳性对照药。结果表明，本发明栓剂组对生殖道（尖锐）湿疣的治疗有效率（74. 4% )优于干扰素组（66. 7%)，两者对 CIN I的治疗效果相当，而在干扰素组对 CIN n基本无效的情况下，本发明栓剂组对 CIN II仍有一定疗效（30. 0% ) , 具体比较参见附图 1。

实施例 3: 含有透皮吸收促进剂的本发明组合物的抗 HPV作用研究申请人以上述制备实施例 1和 2的栓剂为例，对本发明中含透皮吸收促进剂的组合物与不含透皮吸收促进剂的组合物进行了临床试验比较（试验方法如实施例 1中所述）。两组结果经统计学分析， P<0. 01 , 差异非常显著，结果见表 2

表 2: 含透皮吸收促进剂的栓剂与不含透皮吸收促进剂的栓剂的治疗结果比较

本发明的药物组合物中可加入合成的透皮吸收促进剂 ,它可与该组合物中同样具有促透剂作用的莪术油内的倍半萜类成份以及冰片发挥协同作用，不仅改善了制剂的外观，而且特别在局部给药途径中显示出增强透皮吸收的作用，从而极大地提高了药物组合物的抗 HPV作用。

Claims

权利要求

1、含有莪术油和水片的组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗 HPV感染、宫颈鳞状上皮内瘤变、乳头瘤或宫颈癌。

2、根据权利要求 1所述的用途，其中所述 HPV感染为高危型人乳头瘤病毒亚型的感染或低危型人乳头瘤病毒亚型的感染。

3、根据权利要求 2所述的用途，其中所述高危型人乳头瘤病毒亚型为 HPV16、 18、 31、 33、 39、 45、 51、 52、 56、 58或 68亚型；所述低危型人乳头瘤病毒亚型为 HPV11、 53、 66或 CP8304亚型。

4、根据权利要求 1所述的用途，其中所述宫颈鳞状上皮内瘤变为 CIN I或 CIN n。

5、根据权利要求 1所述的用途，其中所述乳头瘤为生殖道（尖锐）湿 L

6、根据权利要求 1-5任一项所述的用途，其中所述组合物进一步含有透皮吸收促进剂。

7、根据权利要求 6所述的用途，其中所述组合物含有下迷重量比的物质： 0. 3 ~ 29. 0%莪术油、 0. 3 ~ 27%冰片和 0. 1 ~ 10. 0%透皮吸收促进剂；优选地含有 3. 5 ~ 15. 0%莪术油、 3. 0 ~ 14. 5°/。水片和 0. 5 ~ 5. 0°/。透皮吸收促进剂；再更优选地含有 4. 7 ~ 10. 0%莪术油、 3. 0 ~ 9. 01；水片、 1. 0 ~ 3. 0%透皮吸收促进剂。

8、根据权利要求 6或 7所述的用途，其中所述透皮吸收促进剂选自月桂氮卓酮、二甲基亚砚、十四烷醇、辛酸和油酸中的一种或多种。

9、根据权利要求 1-8任一项所述的用途，其中药物被制备成栓剂、泡沫剂、胶嚢剂、泡腾片、粘膜霜剂、凝胶剂、膜剂、软膏剂、溶液剂、气雾剂、滴丸、片剂或注射剂。