CN102727483B - 一种含有莪术烯和冰片的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种含有莪术烯和冰片的药物组合物，该药物组合物含有吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯，冰片的药物组合物。该药物组合物成分明确，质量可控；该药物组合物控制莪术烯的重量份，减少药物的刺激性；本发明所述的药物组合物可以用于制备栓剂，软膏剂、胶囊剂、泡腾片、凝胶剂、洗剂、膜剂或泡沫剂；本发明所述的药物组合物对HR-HPV和/或LR-HPV等疾病均有很好的作用，适于临床广泛应用。

Description

一种含有莪术烯和冰片的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯、冰片的药物组合物。

背景技术

近十几年来，以保妇康栓(主要成分为莪术油和冰片)为代表的中药被广泛应用于女性生殖道等疾病的治疗(比如HPV感染)，并取得了很好的疗效；因此，在此基础上针对活性成分开发新的药物组合物来预防治疗HPV感染以及其诱发的良性或恶性病变等疾病，特别是对至宫颈癌的HR-HPV感染具有重要意义。

莪术，为姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎。后者习称“温莪术”。蓬莪术含挥发油1.5％～2％，以莪术酮含量最高，其次为莪术醇、莪术烯醇、莪术二醇等。此外尚含有莪术多糖。广西莪术含挥发油1％～1.2％，油中含20余种成分，含量最高为樟脑、约17.7％，桉油精约7.5％，并含姜烯、莪术醇、芳姜黄烯、芳姜酮、莪术双酮等。温郁金含挥发油1.4％～2.0％，油中含20余种主成分，主要为莪术醇，莪术双酮、吉马烯、吉马酮等，近报道从中分出α-，β-，δ-榄香烯，其中β-榄香烯为主要抗肿瘤活性成分。

《3个品种莪术挥发油化学成分的比较》(中草药，第36卷第12期，1785～1787)对上述三个产地的莪术进行了比较，指出不同品种莪术虽然有很多共有成分，但质量分数差别较大；莪术烯在不同产地莪术挥发油中的量均较高，特别是常用的温莪术的挥发油中的莪术烯高达21.10％。

莪术烯(英文名Curzerene)，化学名：6-甲二叉甲基-4，5，6，7-四氢-3，6-二甲基-5-异丙烯基-反式-苯并呋喃，分子式为C₁₅H₂₀O，分子量为216.32，结构式如下：

莪术油主要活性成分之一的呋喃二烯在100℃或100℃以上长时间加热过程中发生周环化得到莪术烯。经家兔阴道刺激性实验证实，莪术烯具有刺激性。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种药物组合物及其制剂。

本发明的目的是提供一种药物组合物，该组合物对HR-HPV和/或LR-HPV感染有效。

本发明的目的是提供一种药物组合物，该组合物对阴道炎有效。

本发明的目的是提供一种药物组合物，该药物组合物中控制莪术烯的用量。

本发明的目的是提供一种含有该药物组合物的制剂。

本发明的目的是提供一种含有该药物组合物的制剂，所得制剂的刺激性较小。

本发明的目的是提供一种含有该药物组合物的制剂在抗HPV病毒中的应用。

本发明的目的是提供一种含有该药物组合物的制剂在治疗阴道炎中的应用。

具体而言，本发明提供了：

一种药物组合物，其特征药物组合物包含吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯、冰片。

上述所述的药物组合物，包含以下重量份的成分：

吉马酮              5-16重量份；

呋喃二烯            10-40重量份；

莪术二酮            5-25重量份；

β-榄香烯           4-11重量份；

莪术醇              1-10重量份；

莪术烯              1重量份-小于4重量份(1重量份至小于4重量份)；

冰片                30-90重量份。

上述所述的冰片选自天然冰片和/或合成冰片。

上述所述的药物组合物制备成阴道给药制剂或直肠给药制剂。

所述制剂包括栓剂，软膏剂、胶囊剂、泡腾片、凝胶剂、洗剂、膜剂或泡沫剂。

上述所述的药物组合物在制备预防和/或治疗人乳头瘤病毒感染的药物中的应用。

其中人乳头瘤病毒感染包含高危型人乳头瘤病毒感染和/或低危型人乳头瘤病毒感染。

上述所述的药物组合物在制备预防和/或治疗阴道炎、宫颈糜烂、宫颈癌的药物中的应用。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、本方明所述的药物组合物成分明确，质量可控；

2、本发明所述的药物组合物不受原料产地的限制，适合工业大生产；

3、本发明所述的药物组合物对HR-HPV和/或LR-HPV、宫颈疾病等均有很好的治疗作用，适于临床广泛应用。

药理学试验

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

莪术油购自江西吉安华美香料提炼厂，根据中国药典2010版第一部的要求检测吉马酮含量为12.3％。

吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯购自上海顺勃生物有限公司。

冰片购自天津利朗化工科技有限公司。

试验例1：阴道刺激性实验

动物：健康性成熟雌性大耳白家兔30只，体重2.5～3.0kg。

试验药物：

药物1组：保妇康栓，海南碧凯药业有限公司生产，每粒重1.74g，其中含莪术油88mg，冰片75mg，其余成分为基质。

药物2组：实施例1所得栓剂(含莪术烯1mg/粒)。

药物3组：向实施例1所述的处方中再添加2g莪术烯，按实施例1所述方法制备的栓剂(含莪术烯3mg/粒)。

药物4组：向实施例1所述的处方中再添加3g莪术烯，按实施例1所述方法制备的栓剂(含莪术烯4mg/粒)。

试验方法：

雌兔30只，随机分为6组，分别为空白组、机械刺激组、药物1组、药物2组、药物3组、药物4组。每天定时以消毒的玻璃套管将栓剂缓缓推入阴道深处(机械刺激组只使用玻璃套管不加药物)，给药前用消毒过的玻璃套管刺激使其排尿，给药后将家兔仰卧位固定10min后放回，连续给药7天，给药量为8mg活性成分/kg。于末次试验后24h内将雌兔处死解剖，肉眼观察并记录阴道充血和炎症情况。取阴道组织，以10％甲醛液固定，分成上、中、下三段，制成5μm石蜡包埋切片，常规染色进行组织学炎症刺激程度判定染色，光镜下观察。按Eckstein标准，以充血、水肿、炎症细胞浸润及上皮细胞坏死4项指标评分。每项刺激程度分别判定为0～4分，0分为无刺激反应，4分为严重损伤，总分在0～8分为可接受，9～10分为边缘值，≥11分为不可接受。

试验结果：肉眼观察6组雌兔阴道均未见异常。各组雌兔阴道溃疡、浸润、水肿和充血评分及总分值见表1。

表1：雌兔阴道刺激实验结果

试验结论：从上表可知全部实验组的总分均在可接受的范围内；其中药物2组的总分低于机械刺激组(P＜0.05)；且明显低于药物1组(P＜0.01)；药物3组的总分数与机械刺激组接近，低于药物1组(P＜0.05)；药物4组的总分低于药物1组(P＜0.05)；但高于机械刺激组。

试验例2：对HPV E6、E7基因抑制作用的影响

试验材料

(1)细胞系：

CaSki细胞系，HPV16阳性的人宫颈癌细胞株，由中国医学科学院基础医学研究所生物物理室提供；

H8细胞系，人宫颈鳞状上皮永生化细胞系，HPV16阳性细胞株，由中国医学科学院基础医学研究所生物物理室提供；

SiHa细胞系，HPV16阳性细胞株，由上海锐聪实验室设备有限公司提供；

(2)试验药物：

药物1组：保妇康栓，海南碧凯药业有限公司生产，每粒重1.74g，其中含莪术油88mg，冰片75mg，其余成分为基质。

药物2组：实施例1所得栓剂，每粒重1.79g，其中含吉马酮8g、呋喃二烯38g、莪术二酮24g、β-榄香烯9g、莪术醇1g、莪术烯1g，冰片75g，其余成分为基质。

药物3组：向实施例1所述的处方中添加2g莪术烯并相应减少呋喃二烯的量，按实施例1所述方法制备的栓剂，每粒重1.79g，其中含吉马酮8g、呋喃二烯36g、莪术二酮24g、β-榄香烯9g、莪术醇1g、莪术烯3g，冰片75g，其余成分为基质。

药物4组：向实施例1所述的处方中添加3g莪术烯，并相应减少呋喃二烯的量，按实施例1所述方法制备的栓剂，每粒重1.79g，其中含吉马酮8g、呋喃二烯35g、莪术二酮24g、β-榄香烯9g、莪术醇1g、莪术烯4g，冰片75g，其余成分为基质。

(3)试剂：

工具酶：Taq DNA聚合酶(Promega)；

逆转录酶(M-NLV Reverse Transcriptase)(Promega)；

分子标志物：pBR322 DNA/Hae III Markers(600，500，400，300，200，100bp)(华美生物工程公司)；

培养基和血清：Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)培养基(GIBCO BRL)；胎牛血清(天津市川页生化制品有限公司)；

(4)引物：

由上海生工生物工程技术服务有限公司，应用美国PE公司391型DNA自动合成仪合成，纯化方式：PAGE。

试验方法

(1)细胞培养：CaSki、SiHa细胞在含5％胎牛血清的DMEM培养基中，H8细胞在含2％胎牛血清的DMEM培养基中，37℃、体积分数5％的CO₂饱和湿度恒温培养箱中培养。CaSki、SiHa、H8细胞接种密度均为：100ml培养瓶，10.0×10⁴/10ml；6孔培养板，3×10⁴/3ml；24孔培养板，1.0×10⁴/ml；96孔培养板，0.2×10⁴/200μl。

(2)栓剂药物浓度选择：分别将各栓剂溶解于44ml无血清的DMEM培养基中，其所含栓剂的浓度为3.70×10³mg/l(活性成分)，待溶液澄清后，用孔径为0.22μm的滤器过滤除菌，分装后4℃避光保存备用。根据预试验结果，实验组最终加入的各栓剂的浓度为：3.70mg/l，对照组加入等量的培养基。测定加药后CaSki细胞增殖力。

(3)细胞形态观察：

1)活细胞照相：将对数生长期的细胞接种于6孔板培养板，每孔3×10⁴个细胞，在各实验组的6孔培养板中每孔放置一片盖玻片，形成附有细胞的盖片，第二天细胞贴壁后更换为含药培养基，培养三天后，在倒置显微镜下观察细胞形态并照相。观察不同药物作用下CaSki、H8细胞系形态学变化。

2)Giemsa染色观察：SiHa、CaSki、H8细胞系三种细胞实验均分2组：①对照组，等量乙醇；②药物处理组。在各实验组的6孔培养板中每孔放置一片盖玻片，接种3×10⁵个对数生长期细胞。培养3天后用三氯醋酸(TCA)固定，每孔加预冷的50％TCA液600μl(TCA最终浓度为10％)固定，加TCA时轻轻地加在培养液表面(使死亡或凋亡的细胞被固定在原位)，静置5分钟后在将平板移至4℃放置1小时。取出盖玻片，用去离子水冲洗3遍，空气干燥。经三氯醋酸固定后的细胞加入体积分数0.4％的SRB(磺酰罗丹明B)冲洗2遍，甩干。用现配的Giemsa染色液(Giemsa染液贮存液：pH7.0 PBS＝1∶1)染色15min，用自来水冲去玻片上多余的燃料，空气干燥，二甲苯透明，光学树脂胶封固，在光学显微镜下分别用低、高倍镜观察细胞。

(4)四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测不同栓剂对细胞生长抑制情况：

将CaSki、H8细胞接种于六板96孔细胞培养板，每孔3000个细胞，第二天更换为含药培养基，每个药物组平行5孔。37℃，5％CO₂培养24小时后每孔加入5mg/ml MTT 20μl，继续培养4小时，弃去上清液每孔加入二甲基亚砜150μl，37℃放置20min，振荡时蓝紫色结晶完全溶解后，用酶标仪测定OD值，波长492nm，连续6天，作生长曲线。

同法将SiHa、CaSki、H8细胞接种于96孔细胞培养板，每孔3000个细胞，第二天更换为含药培养基，设空白对照组。连续6天，作生长曲线。结果见表2～3。

表2：各药物组对CaSki细胞的生长抑制作用(OD，

n＝5)

	对照	药物1组	药物2组	药物3组	药物4组
						1d	0.170±0.079	0.142±0.006**	0.107±0.016**#	0.122±0.005**	0.129±0.011**
2d	0.244±0.016	0.214±0.006**	0.118±0.032**#	0.168±0.008**#	0.177±0.009**
						3d	0.308±0.019	0.273±0.014**	0.166±0.005**#	0.199±0.006**#	0.228±0.009**#
4d	0.397±0.025	0.365±0.020	0.213±0.012**#	0.221±0.012**#	0.269±0.010**
						5d	0.465±0.010	0.411±0.038	0.253±0.001**#	0.298±0.006**#	0.312±0.021**#
6d	0.625±0.031	0.513±0.023	0.325±0.005#	0.312±0.021**	0.363±0.024**#

注：与对照组比较**P＜0.01，与试验1组比较#P＜0.05。

表3：各药物组对H8细胞的生长抑制作用(OD，n＝5)

	对照	药物1组	药物2组	药物3组	药物4组
						1d	0.198±0.003	0.141±0.016**	0.110±0.007**	0.121±0.035**	0.122±0.005**
2d	0.245±0.036	0.197±0.008**	0.121±0.003**#	0.137±0.005**#	0.135±0.008**#
						3d	0.383±0.009	0.371±0.014**	0.226±0.017**#	0.269±0.016**#	0.279±0.006**#
4d	0.421±0.035	0.421±0.028	0.276±0.035**#	0.301±0.012**#	0.298±0.006**#
						5d	0.569±0.001	0.521±0.014	0.325±0.036**#	0.346±0.016**#	0.355±0.010**#
6d	0.712±0.031	0.556±0.049	0.336±0.011**#	0.353±0.001**#	0.356±0.021**#

注：与对照组比较**P＜0.01，与试验1组比较#P＜0.05。

结果：由表1和表2可知，MTT检测发现药物对宫颈癌细胞CaSki以及宫颈永生化细胞H8均有生长抑制作用；且药物2、3、4组的抑制作用明显优于药物1组。当药物组中莪术烯量增加时，其对宫颈癌细胞CaSki以及宫颈永生化细胞H8均减弱。

试验例3：对小鼠宫颈癌模型的体内抑瘤实验

试验材料

(1)瘤细胞：人宫颈癌Hela细胞系。

(2)试验动物：昆明种雌性健康小鼠，2-3月龄，体重(25±3)g。

(3)试验药物：

给药1组：市售保妇康栓；

给药2组：本发明实施例3。

(4)试剂：超级新生牛血清，杭州四季青公司产品；胰蛋白酶，北京格源天润生物技术有限公司。

小鼠宫颈癌模型的建立：

Hela细胞在37℃，5％CO₂，含10％胎牛血清的DMEM培养液中培养，将处于对数生长期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化，用无菌PBS液重悬制成5×10⁷/ml的单细胞悬液，每只小鼠于右侧颈背部皮下接种0.2ml细胞悬液，共接种30只，每天观察各注射点有无红肿破溃。

抑瘤实验

将30只小鼠随机分组，每组10只，实验设给药组和空白对照组。给药组分别于接种细胞悬液2周后腹腔注射100mg/kg剂量的药物(用生理盐水配制)，每天1次，连续4周；而对照组腹腔注射等体积的生理盐水。实验中观察肿瘤体积和生长速度，实验进行4周后颈椎脱臼处死小鼠，称量体重和瘤重。

结果

1、全部30只小鼠在实验过程中均成活，各细胞悬液接种点未见红肿破溃及出血现象。

2、在细胞悬液接种的第14天，各接种点均见肿瘤结节，直径＞0.5cm。

3、小鼠在给予药物后，对小鼠体内剥离下的瘤组织进行肉眼观察，呈结节状，灰白色，质地偏硬，表面有假包膜，容易和周围组织剥离，两个用药组肿瘤横断面大部分可见中央出现明显的坏死灶，对照组则少见坏死灶。

4、称量给药组和对照组小鼠体重，及瘤体重量，结果见表4。

表4：小鼠平均体重及瘤重

注：与对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与给药1组比较#P＜0.05。

试验总结：通过刺激性试验和药效学试验表明，在药物组合物中控制莪术烯的含量具有重要科学意义。

本发明药物组合物与市售保妇康栓具有同样的药理作用。

试验例4：体外抗菌试验

采用微量连续二倍稀释法测定本发明实施例1的药物组合物对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、表皮葡萄球菌、普通变形杆菌、粪链球菌、淋病奈瑟氏菌的标注菌株和大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、表皮葡萄球菌、普通变形杆菌、粪链球菌、淋病奈瑟氏菌临床分离株的最小抑菌浓度(MIC)，采用平板转染法测定本发明药物组合物对上述细菌的最小杀菌浓度(MBC)。将大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、表皮葡萄球菌、普通变形杆菌、阴道加特纳菌接种于MH肉汤，置普通培养箱37℃培养24h；粪链球菌接种于TPY肉汤(厌氧菌营养肉汤)，置厌氧培养箱37℃培养48h；淋病奈瑟氏菌接种于汗5％小牛血清的MH肉汤，置5％CO₂培养性37℃培养48h。

表5本发明药物组合物对标准菌株的MIC和MBC

由上表可知，本发明药物组合物对试验所选用的大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、表皮葡萄球菌、普通变形杆菌、粪链球菌、淋病奈瑟氏菌的标注菌株和阴道加特纳菌临床分离参考株均有较明显的抑制和灭活作用，其MBC为MIC的2～4倍。

表6本发明药物组合物对405株临床分离菌株的

MIC、MIC₅₀、MIC₉₉和MBC(mg组合物/ml)

菌株	株数	MIC	MIC50	MIC99	MBC
						金黄色葡萄球菌	100	0.38～1.56	1.0257	1.3008	0.89～6.25
大肠杆菌	120	6.50～50	18.7613	23.0756	25～100
						表皮葡萄球菌	50	0.39～3.13	0.7176	1.4756	1.56～6.25
变形杆菌	100	12.5～50	26.052	33.7026	25～100
						淋病奈瑟氏菌	24	0.190～0.42	0.2284	0.2598	0.190～0.87
阴道加特纳菌	11	0.39～1.56	0.7701	0.9045	0.83～1.62

由上表可见，本发明药物组合物对试验所选用的405株临床分离菌株均有一定的抑制和灭活作用，其MBC为MIC的2～4倍。

试验例5：体外抗真菌试验

采用微量连续二倍稀释法测定本发明实施例1的药物组合物对念珠菌的MIC，采用平板转染法测定本发明药物组合物对念珠菌的MBC。采用微量连续二倍稀释法测定本发明药物组合物对霉菌的MIC，采用平板转染法测定本发明药物组合物对霉菌的MBC。

表7本发明药物组合物对试验菌株的MIC和MBC

由上表可知，本发明药物组合物对试验所选用的白色念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、副克柔念珠菌、热带念珠菌、青霉菌、黄曲霉菌的标注菌株或临床分离参考株均有较明显的抑制和灭活作用，其MBC为MIC的2～4倍。

表8本发明药物组合物对白色念珠菌临床分离菌株的

MIC、MIC₅₀、MIC₉₉和MBC(mg组合物/ml)

株数	MIC	MIC50	MIC99	MBC
					50	1.51～6.09	0.0948	0.1174	6.10～11.5

由上表可见，本发明药物组合物对变色试验所选用的50株白色念珠菌临床分离菌株有一定的抑制和灭活作用。

试验例6：抗阴道毛滴虫试验

采用体外培养法测定本发明实施例1的药物组合物对阴道毛滴虫的最小杀虫浓度。阴道毛滴虫在改良的CPLM培养基37℃培养48h，滴虫运动活泼，生长良好，自然死亡率＜2％，试验用阴道毛滴虫液含虫浓度为1.8～2.5×10³/ml。

结果表明，本发明药物组合物体外对杀灭阴道毛滴虫有效。

制备实施例

实施例1

处方：吉马酮8g、呋喃二烯39g、莪术二酮24g、β-榄香烯9g、莪术醇1g、莪术烯1g，冰片75g。

剂型：栓剂。

制备方法：将处方量的吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯与66g聚山梨酯80混匀，冰片75g用适量的乙醇溶解，与上述溶液混匀。

处方量的聚氧乙烯硬脂酸酯1542g，置水浴上加热使熔化，加入上述药液，搅匀，灌装，制成栓剂1000只。

实施例2～8

按如下处方制备栓剂，制备方法同实施例1。

实施例	2	3	4	5	6	7	8
								吉马酮	5.5	6	9	10	11	13	14
呋喃二烯	37	33	30	28	25	15	11
								莪术二酮	6	8	9	15	18	20	23
β-榄香烯	10.5	10	9.5	8	6.5	5	4.5
								莪术醇	1.5	2	4	6	8	9	9.5
莪术烯	1	1.5	2	2.5	3	3.5	4
								冰片	30	40	50	60	70	80	90
聚山梨酯80	53	57	61	67	73	77	81
								聚氧乙烯硬脂酸酯	1559	1572	1460	1569	1580	1538	1544

实施例9

处方：吉马酮6.5g、呋喃二烯32g、莪术二酮21g、β-榄香烯8.5g、莪术醇7.9g、莪术烯1.1g，冰片35g。

剂型：泡腾片。

制备方法：

1)取β-环糊精，按25ml/g加水适量，搅拌使其全溶，必要时加热，得β-环糊精溶液；吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯，冰片35g，用无水乙醇稀释后缓慢加入β-环糊精溶液中，继续搅拌至成均相，冰箱中放置过夜，抽滤，用少量石油醚洗涤3次，冷冻，的得白色粉末。

2)将上述白色粉末与35g冰片、枸橼酸150g和乳糖160g混匀；另取碳酸氢钠120g与乳糖160g混匀，分别用5％PVP无水乙醇溶液作为粘合剂制粒，50℃干燥，整粒，加入PEG6000适量，混匀，压片。

实施例10

处方：吉马酮7.5g、呋喃二烯31g、莪术二酮19g、β-榄香烯5.5g、莪术醇3.5g、莪术烯2.9g，冰片45g。

剂型：胶囊剂

制备方法：

1)囊皮制备：按明胶∶甘油∶水＝10∶3.7∶9.5的重量份混合物，取明胶，加入适量水使明胶吸水膨胀。另取甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70℃2，混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，熔融，保温，真空抽气除去气泡，虑过，加入约3％重量份的聚乙二醇400，混匀，然后保温50℃，备用。

2)内容物制备：取300g聚乙二醇400加热至80℃，加入冰片45g，待完全溶解后加入150g聚乙二醇4000搅拌至溶解，温度降至40～50℃时，加入处方量的吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯，搅拌均匀，降温至25～30℃，过胶体磨磨2遍，每次5min，制成内容物，保温条件下，制成1000粒软胶囊。

实施例11

处方：吉马酮8.5g、呋喃二烯29g、莪术二酮21g、β-榄香烯4.5g、莪术醇4.5g、莪术烯3.5g，冰片55g。

剂型：膜剂。

制备方法：取聚乙烯醇800g于800ml水中浸泡24小时，在80℃温度下水浴中溶解；将吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯，冰片55g，溶解于1000ml乙醇(W/V＝75％)中，将上述聚乙烯醇溶液混合，搅拌均匀；在上述混合液中加入抗氧化剂焦亚硫酸钠10g、保湿剂甘油80g、增塑剂三醋酸甘油80g，搅拌均匀；按常规方法脱出气泡，涂覆成膜后，干燥，分切，即得1000张膜剂产品。

实施例12

处方：吉马酮9.5g、呋喃二烯26g、莪术二酮23g、β-榄香烯4.2g，莪术醇5.5g、莪术烯3.9g，冰片65g。

剂型：凝胶剂

制备方法：取卡波姆20g溶胀于丙二醇760g中，静置至溶胀完全后调节pH值到4～7，并加入丙二醇600g制成基质备用；将吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯，冰片65g溶于120g聚乙二醇400中得混合溶液，搅匀，将混合液与上述基质混合均匀，分装，即得。

实施例13

处方：吉马酮10.5g、呋喃二烯23g、莪术二酮24.5g、β-榄香烯4.6g，莪术醇6.5g、莪术烯2.7g，冰片70g。

剂型：洗剂

制备方法：取冰片70g，加适量乙醇使其溶解；将吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯与氮酮20g，2500g吐温80混合均匀，加入乙醇至2800g，搅拌均匀后加入注射用水至10kg，搅匀，分装，得浓溶液，使用时加水稀释10倍使用。

实施例14

处方：吉马酮12.5g、呋喃二烯17g、莪术二酮18.5g、β-榄香烯6.3g，莪术醇7.5g、莪术烯1.3g，冰片80g。

剂型：软膏剂

制备方法：将凡士林800g在温控80～100℃下熔化后，控温115～120℃灭菌，将已灭菌的凡士林冷却到70～80℃；将羊毛脂40g在控温115～120℃灭菌；将二甲亚砜25g控温55～65℃至熔化；将凡士林放入配料罐中，放入一半时搅拌；再将冰片、二甲亚砜和羊毛脂共熔，过滤并投入配料罐中搅拌；然后将吉马酮、呋喃二烯、莪术二酮、β-榄香烯、莪术醇、莪术烯加入配料罐中，搅拌均匀，即成。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物的有效成分为：

吉马酮      5-16重量份；

呋喃二烯    10-40重量份；

莪术二酮    5-25重量份；

β-榄香烯   4-11重量份；

莪术醇      1-10重量份；

莪术烯      1重量份-小于4重量份；

冰片        30-90重量份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的冰片选自天然冰片和/或合成冰片。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是阴道给药制剂或直肠给药制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中制剂包括栓剂、软膏剂、胶囊剂、泡腾片、凝胶剂、洗剂、膜剂或泡沫剂。

5.根据权利要求1所述的药物组合物在制备预防和/或治疗人乳头瘤病毒感染引起的疾病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其中人乳头瘤病毒感染包含高危型人乳头瘤病毒感染和/或低危型人乳头瘤病毒感染。

7.根据权利要求1所述的药物组合物在制备预防和/或治疗阴道炎、宫颈糜烂、宫颈癌的药物中的应用。