CN100490887C - 一种栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域。与常规栓剂相比，本发明栓剂能较好地改变制剂的外观，对气味有较好的包合作用，制剂的稳定性及疗效明显提高。

Description

一种栓剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说是一种中药栓剂及其制备方法。

背景技术

莪术油为从中药莪术中提取的成分，具有活血化瘀、清热消积止痛、去腐生肌的作用。经现代药理学研究，莪术油具有广谱抗菌微生物，抑杀真菌、细菌、支原体及抗炎作用；能提高机体免疫力，具活血化瘀、增强糜烂面血液循环及末梢血细胞数，增强吞噬细胞的吞噬能力，并且能直接抑制和破坏癌细胞，对HPV有明显的抑制作用，可防治宫颈癌的发生。

莪术油制成的剂型有栓剂、泡沫剂、凝胶剂及软膏剂等，后三种用药时均需辅助药具完成，患者依从性较差，泡沫剂在用药时其中抛射剂对一些人群有不适感，而栓剂为阴道用药最古老、最佳、最广泛的制型，栓剂在腔道中作用时间长，疗效明显。保妇康栓为收载于中国药典上的品种，临床上使用多年，疗效确切稳定，本品目前采用药典的制备方法生产，但该制备方法也存在药物融变时限相对较长，药栓表面粗糙，尾部偶尔有碎粒等现象，生产时对工艺条件的控制特别严格，因此，有必要获得改善其缺点的技术方法的需要。

我们曾经按照标准制剂学的教导，对保妇康栓作了大量的处方筛选实验研究。遗憾的是，标准制剂工艺并不能解决上述问题。例如，加入表面活性剂吐温-61后，经不同比例加入试验，栓剂尾部仍出现了碎粒的现象；加入卡波姆P40等，而出现了在配制时气泡较多，灌封并冷冻成形后栓剂表面粗糙等问题。虽然，加入普朗尼克(Pluronic-188)后，经适当调整比例后，除融变时限稍有延长外，基本能克服了上述问题，但是增加了单位制剂的成本。

因此，现有技术并没有对上述问题提出可行的解决方案。

发明内容

本发明人发现，加入聚乙二醇类基质可有效地解决上述问题。所述PEG类基质，例如选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇400中的之一或两种。

众所周知，聚乙二醇类(PEG)是一类常规的栓剂基质。以一定比例加热融合不同分子量的PEG，可制成适当硬度的栓剂基质。例如，实验证明PEG4000有很大的塑性粘度，加PEG-400塑性粘度显著降低，一般含30％PEG400的混合基质最合适。

通过大量实验，发明人发现：与常规的莪术油栓剂(例如其中含有硬脂酸聚烃氧(40)酯和吐温)相比，加入聚乙二醇类基质的本发明栓剂，有效地解决了栓剂融变时限相对较长的问题，并能使栓剂表面细腻均匀，尾部无碎粒现象。

本发明产品和工艺是方便且有效的，仅含有硬脂酸聚烃氧(40)酯和聚乙二醇基质的处方即可实现本发明。与含有多种其他添加剂(例如有机溶剂、硬化剂、增稠剂、乳化剂以及表面活性剂)的栓剂相比，本发明产品一方面避免了这些添加剂所带来的可能的不良影响，另一方面也使生产工艺简化，极其适于工业化大生产。

而且，更为关键和出人意料的是，聚乙二醇类基质本身并没有生理活性，但是将其加至莪术油栓剂中后，与不含聚乙二醇类基质的栓剂相比，本发明栓剂的最低抑菌浓度(MIC)及最低杀菌浓度(MBC)均有显著提高，这项指标的提高对该药物的临床应用具有非常积极和重要的意义。期望不受任何理论所限，这种协同增效作用构成了本发明的一个重要部分。

因此，本发明的一个目的是提供含有聚乙二醇类基质的保妇康栓。基于栓剂总重，本发明保妇康栓中含有莪术油2.3-6.9％、冰片2.8-5.8％、硬脂酸聚烃氧(40)酯47.3-94.6％，聚乙二醇类基质12％-25％；优选地，为莪术油3.3-6.1％，冰片2.8-5.8％，硬脂酸聚烃氧(40)酯50.0-92.5％，聚乙二醇类基质13％-24％；更优选地，为莪术油3.7-5.6％，冰片3.4-5.2％，硬脂酸聚烃氧(40)酯56.8-85.2％，聚乙二醇类基质14.6％-22％；最优选地，为莪术油4.1-5.2％，冰片3.8-4.7％，硬脂酸聚烃氧(40)酯64.0-78.0％，聚乙二醇类基质16-20％。

有利地，本发明保妇康栓中还可加入其他辅料例如透皮吸收剂剂，其中透皮吸收剂选自月桂氮卓酮、二甲基亚砜，十四烷醇、辛酸、油酸中的一或两种。

例如，本发明提供具有以下组成的保妇康栓制剂：

处方一：

莪术油               4.1-5.2％

冰片                 3.8-4.7％

硬脂酸聚烃氧(40)酯   75-78％

聚乙二醇6000         12-15％

月桂氮卓酮           0.9-1.1％

处方二：

莪术油               4.1-5.2％

冰片                 3.8-4.7％

硬脂酸聚烃氧(40)酯   66-69％

聚乙二醇1500         20-25％

月桂氮卓酮           0.9-1.1％

处方三：

莪术油               4.1-5.2％

冰片                 3.8-4.7％

硬脂酸聚烃氧(40)酯   72-76％

聚乙二醇4000         15-19％

月桂氮卓酮           0.9-1.1％

处方四：

莪术油               4.1-5.2％

冰片                 3.8-4.7％

硬脂酸聚烃氧(40)酯   66-73％

聚乙二醇4000         14-17％

聚乙二醇1500         3-6％

月桂氮卓酮           0.9-1.1％

处方五：

莪术油               4.1-5.2％

冰片                 3.8-4.7％

硬脂酸聚烃氧(40)酯   64.0-78.0％

聚乙二醇4000         9.2-11.5％

聚乙二醇400          6.8-8.5％

月桂氮卓酮           0.9-1.1％

处方六：

莪术油               4.7％

冰片                 4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯   71.5％

聚乙二醇4000         10.8％

聚乙二醇400          7.7％

月桂氮卓酮           1.0％

本发明解决了保妇康栓现有制备技术的不足，有效地解决了栓剂融变时限相对较长的问题，并能使栓剂表面细腻均匀，尾部无碎业现象。

可采用常规制剂方法制备本发明栓剂。有利地，采用本发明方法，可更好地实现本发明效果。

因此，本发明的另一目的是提供保妇康栓制备方法，以含有聚乙二醇4000和聚乙二醇400的栓剂为例，包括以下步骤：

(1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯及聚乙二醇4000置化料罐中，加热，搅拌直至基质完全溶解并维持温度在76-84℃，加入处方量的月桂氮卓酮，搅拌均匀；

(2)将莪术油与及聚乙二醇400混合，搅匀，加入冰片，加热并搅拌使冰片完全溶解，药液温度保持76-84℃；

(3)将(1)步骤所得物与(2)步骤所得物分别经200目筛过滤后，转移合并至调配罐中；

(4)搅拌调配罐中的药液使其混合均匀，搅拌15-20分钟，控制药液温度在50-60℃，灌装，冷冻制成所需的栓剂。

具体实施方式：

为了具体描述体了本发明，以下以实施例的方式对本发明的栓剂的稳定性、产品性状色泽、提高疗效方面进行了描述：

对照实施例1

本实施例中简述增加吐温-61后制备方法制备的栓剂：

将莪术油82g与75g聚山梨酯80混匀，冰片75g用适量的乙醇溶解，与上述油溶液混匀。

取聚氧乙烯硬脂酸酯1241g与310g吐湿-61，置水浴上加热使熔化，加入上述药液，搅匀，灌装，冷却后取出，制成1000粒，即得。标示为栓剂A。

对照实施例2

本实施例中简述增加卡波姆P40后制备方法制备的栓剂：

将莪术油82g与75g聚山梨酯80混匀，冰片75g用适量的乙醇溶解，与上述油溶液混匀。

取聚氧乙烯硬脂酸酯1163g与388g卡波姆P40，置水浴上加热使熔化，加入上述药液，搅匀，灌装，冷却后取出，制成1000粒，即得。标示为栓剂B。

对照实施例3

本实施例中简述增加普朗尼克(Pluronic-188)后制备方法制备的栓剂：

将莪术油82g与75g聚山梨酯80混匀，冰片75g用适量的乙醇溶解，与上述油溶液混匀。

取聚氧乙烯硬脂酸酯1303g与普朗尼克(Pluronic-188)248g，置水浴上加热使熔化，加入上述药液，搅匀，灌装，冷却后取出，制成1000粒，即得。标示为栓剂C。

对照实施例4

本实施例中简述保妇康栓制备的栓剂：

将莪术油82g与75g聚山梨酯80混匀，冰片75g用适量的乙醇溶解，与上述油溶液混匀。

取聚氧乙烯硬脂酸酯1551g，置水浴上加热使熔化，加入上述药液，搅匀，灌装，冷却后取出，制成1000粒，即得。标示为栓剂D。

实施例1

本实施例中简述了本发明的栓剂：

配方1：

莪术油                4.7％

冰片                  4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯    76.0％

聚乙二醇6000          14.0％

月桂氮卓酮            1.0％

配方2：

莪术油                4.7％

冰片                  4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯    68.0％

聚乙二醇1500          22.0％

月桂氮卓酮            1.0％

配方3：

莪术油                4.7％

冰片                  4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯    75.0％

聚乙二醇4000          15.0％

月桂氮卓酮            1.0％

配方4：

莪术油                4.7％

冰片                  4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯    71.0％

聚乙二醇4000                   15.0％

聚乙二醇1500                   4.0％

月桂氮卓酮                     1.0％

制得的栓剂标示为栓剂E。

配方5：

莪术油                       4.7％

冰片                         4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯           71.5％

聚乙二醇4000                 10.8％

聚乙二醇400                  7.6％

月桂氮卓酮                   1.0％

制得的栓剂标示为栓剂F。

按照下述方法制备配方1-5：

(1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯及聚乙二醇置化料罐中，加热，搅拌直至基质完全溶解并维持温度在76-84℃，加入处方量的月桂氮卓酮，搅拌均匀；

(2)将莪术油(任选与及另一种聚乙二醇)混合，搅匀，加入冰片，加热并搅拌使冰片完全溶解，药液温度保持76-84℃；

(3)将(1)步骤所得物与(2)步骤所得物分别经200目筛过滤后，转移合并至调配罐中；

(4)搅拌调配罐中的药液使其混合均匀，搅拌15-20分钟，控制药液温度在50-60℃，灌装，冷冻，制成1000粒，即得。

实施例2

本实施例比较了栓剂A、B、C及D四种样品在加速试验条件下质量指标的变化：

取栓剂A、栓剂B、栓剂C及栓剂D在同等条件中进行加速试验，温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿试验箱中的条件下放置6个月，在试验期间第1、2、3、6个月末分别取样一次，按规定考查制剂的外观、颜色、融变时限及尾部碎粒并与栓剂D进行比较，结果见表1：

表1 在加速条件下栓剂A、B、C与栓剂D考察结果比较

结果：从表1可知，加入表面活性剂吐温-61后制成的栓剂A，在实验条件下栓剂尾部仍出现了碎粒的现象及栓剂中间易有裂纹产生；加入卡波姆P40后制成的栓剂B，由于而出现了在配制时气泡较多，灌封成冷冻成形后栓剂表面粗糙；加入普朗尼克(Pluronic-188)后制成的栓剂C，基本能克服表面外观与栓剂尾部碎粒的问题，但融变时限稍有延长，在实验条件下接近标准规定不得过60分钟的限值，同时也增加了单位制剂的成本。因此，栓剂A、B、C与栓剂D在各质量指标上比较，并未能有效地解决原有技术上的不足。

实施例3

本实施例比较了栓剂D、E、F三种样品在加速试验条件下质量指标的变化：

取栓剂D、E、F在同等条件中进行加速试验，温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿试验箱中的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按规定考查制剂的颜色、融变时限、尾部碎粒、莪术油及冰片的含量，结果见表2：

表2 加速试验条件下D与栓剂E的比较

结果：从表2可知，在加速试验条件下，栓剂F较栓剂D的颜色、融变时限基本无变化，栓剂表面细腻光滑，尾部无碎粒现象及含量均比较稳定，栓剂D的各项指标下降幅度较大，说明的栓剂F比栓剂D稳定，各项质量指均得到明显改善；栓剂E与栓剂D比较，表面外观及碎粒等现象也有明显改善，但融变时限未得到较好提高，因此最佳方案是栓剂F。

实施例4

本实施例比较了栓剂D及E、F三种样品在室温留样考察(长期试验)条件下多种稳定性质量指标的变化：

取栓剂D与栓剂E、F在同等条件中进行室温贮藏的稳定性试验，温度为10-37℃的室温条件下放置36个月，每3个月取样一次，在试验期间第0、3、6、9、12个月末分别取样一次，按规定考查制剂的颜色、融变时限、栓剂表面、尾部碎粒、莪术油及冰片的含量。12个月后分别于18、24、36个月，取样进行检测。并将检测结果与0月比较，结果见表3：

表3 室温留样条件下长期稳定性试验D与栓剂E的比较

结果及结论：：从表3中可知，栓剂D与栓剂E、F在同等条件中进行室温贮藏的稳定性试验(长期试验)下，各质量技术指标反映出以下结果：

(1)栓剂D的性状颜色变化加深情况比栓剂E的变化幅度大，表明栓剂E、F比栓剂D稳定。

(2)在融变时限考察中，栓剂D随着时间逐渐延长，在36个月已达59min，为标准规定“不得过60min”的临界限，栓剂E也存在融变时限越来越高的现象，而栓剂F的融变时限在36个月内均保持相对稳定，表明栓剂E、F比栓剂D稳定，尤其是栓剂F能有效解决原制剂融变时限偏高问题，更能保证药品质量。

(3)栓剂D在贮藏期间表面易产生粗糙及个别有裂纹现象，栓剂E则在24个月以后才出现个别裂纹现象、而栓剂F在贮藏期间表面保持光滑细腻无明显变化，表明栓剂E、F表面外观较栓剂D在贮藏期内有更好的稳定性。

(4)在栓剂D制备或贮藏过程易产生的栓剂尾部碎粒脱落现象，栓剂E则在24个月以后才出现个别裂纹现象、栓剂F在考察期间无一粒“碎粒”现象，表明改进后的制备方法能较好的解决原栓剂尾部“碎粒”情况，具有明显的技术先进性。

(5)在莪术油与冰片的含量测定中，三种栓剂的冰片的含量均基本保持稳定，而栓剂D的莪术油含量下降幅度较大，栓剂E、F的莪术油的测定结果比较稳定，表明改进后的制备方法对挥发性组分的莪术油具有较好的保护作用，对保证该栓剂的均一、安全、有效，对保妇康栓的生产及质量控制具有显著意义。

(6)综上所述，栓剂E、F均能改善栓剂D存在的不足，但最佳方案是栓剂F。

实施例5 抑/杀菌实验

改进前后的保妇康栓对白色念珠菌的最低抑菌浓度(MIC)及最低杀菌浓度(MBC)的测定

1、实验材料

1.1 菌株：白色念珠菌(814、820临床株)

1.2 药物：保妇康栓栓剂D，规格为每粒重1.74克、栓剂F，规格为每粒重1.74克。

1.3 培养基：沙保氏液体培养基、沙保氏琼脂培养基。

2、实验方法

2.1 培养基制备：按培养基项下规定方法制备。

2.2 菌液制备：将上述保存菌株先接种于沙保氏液体培养基中，置37℃增菌传数代，分离鉴定，再接种于固体培养基上，获纯种后取菌苔制成试验菌悬液，用标准比浊法调整菌数为10^-5/ml试验菌液备用。

2.3 药液配制：分别称取保妇康栓栓剂D及栓剂F各1克，加入试验管1-4排的第1-2管中，依次加入1、3排管为排管为栓剂a，2、4排管为制剂b(1克/管)，溶解后从各排的第2排管起用培养基作为对倍稀释法将药物分别稀释至第9管，总量为1ml/管，四排试验管第1管至第9管保妇康栓的含量分别为1.0克、0.5克、0.25克、0.125克、0.063克、0.032克、0.016克、0.008克、0.004克，第10管只加培养液1ml作为对照管。

2.4 药物的最低抑菌浓度(MIC)及最低杀菌浓度(MBC)试验：

2.4.1 最低抑菌浓度试验：在上述1、2排药物稀释管及时对照管中，各加入814临床株试验菌液0.05ml/管。3、4排药物稀释管及时对照管中，各加入820临床株试验菌液0.05ml/，混匀，置37℃培养24小时后观察结果，见表1。

2.4.2 最低杀菌浓度试验：从上述抑菌阳性管中，各取0.01ml，分别划线接种于平板培养基上，置37℃培养24小时后观察结果，见表2。

表1 保妇康栓对白色念珠菌(814、820临床株)的抑菌试验结果

注：“—”示无菌生长，“+”示有菌生长。

表2 保妇康栓对白色念珠菌(814、820临床株)的杀菌试验结果

注：“—”示无菌生长，“+”示有菌生长。

3、实验结果

按原保妇康栓制备方法制备的栓剂D对白色念珠菌814、820临床株的最低抑菌浓度(MIC)分别分别为0.125克、0.25克，最低杀菌浓度(MBC)分别为0.25克、0.5克。

按改进后的制备方法制备的栓制F对白色念珠菌814、820临床株的最低抑菌浓度(MIC)均为0.008克，而最低杀菌浓度(MBC)均为0.016克。

结果及结论：与栓剂D比较，改进后的栓剂F药物的最低抑菌浓度(MIC)及最低杀菌浓度(MBC)均有显著提高，该指标的提高对该药物临床具有积极的意义。

研究发现，聚乙二醇类基质在本实验中并没有抑杀的生理活性，但是将其按适当的组成与莪术油制成栓剂后，与不含聚乙二醇类基质的栓剂相比，本发明栓剂的最低抑菌浓度(MIC)及最低杀菌浓度(MBC)均有显著提高，这表明适当的组分的聚乙二醇类基质对本栓剂的抑杀菌具有协同增效作用。

Claims (10)

1、一种用于治疗霉菌性阴道炎、老年性阴道炎、宫颈糜烂等症状的莪术油栓剂，其特征在于：基于栓剂总重，含有：

莪术油                    2.3-6.9％

冰片                      2.8-5.8％

硬脂酸聚烃氧(40)酯        47.3-94.6％

聚乙二醇类栓剂基质        9.2％-27.6％

2.根据权利要求1所述的栓剂，基于栓剂总重，所述聚乙二醇类栓剂基质选自其中的一种或两种，其含量为12％-25％。

3、根据权利要求1或2所述的栓剂，基于栓剂总重，所述聚乙二醇类栓剂基质为：

聚乙二醇4000           7.0-14.6％

4.根据权利要求1或2所述的栓剂，基于栓剂总重，所述聚乙二醇类栓剂基质为：

聚乙二醇400            4.9-10.3％

5、根据权利要求1或2所述的栓剂，基于栓剂总重，含有：

莪术油                  3.3-6.1％

冰片                    2.8-5.8％

硬脂酸聚烃氧(40)酯      50.0-92.5％

聚乙二醇4000            7.5-14.0％

聚乙二醇400             5.5-10.0％

6、根据权利要求1-5之一的栓剂，基于栓剂总重，还含有：

月桂氮卓酮              0.5-1.5％

7、根据权利要求1-5之一所述的栓剂，基于栓剂总重，含有：

莪术油                   3.7-5.6％

冰片                     3.4-5.2％

硬脂酸聚烃氧(40)酯       56.8-85.2％

聚乙二醇4000             8.6-13.0％

聚乙二醇400              6.0-9.0％

月桂氮卓酮               0.8-1.2％

8、根据权利要求1-6之一所述的栓剂，基于栓剂总重，含有：

莪术油                    4.1-5.2％

冰片                      3.8-4.7％

硬脂酸聚烃氧(40)酯        64.0-78.0％

聚乙二醇4000              9.2-11.5％

聚乙二醇400               6.8-8.5％

月桂氮卓酮                0.9-1.1％

9、根据权利要求1-6之一所述的栓剂，基于栓剂总重，含有：

莪术油                     4.7％

冰片                       4.3％

硬脂酸聚烃氧(40)酯         71.5％

聚乙二醇4000               10.8％

聚乙二醇400                7.7％

月桂氮卓酮                 1.0％

10、制备权利要求1-9之一所述栓剂的方法，包括以下步骤：

(1)将硬脂酸聚烃氧(40)酯及聚乙二醇置化料罐中，加热，搅拌直至基质完全溶解并维持温度在76-84℃，加入处方量的月桂氮卓酮，搅拌均匀；

(2)取莪术油，加入另一种聚乙二醇中，混合、搅匀，加入冰片，加热并搅拌使冰片完全溶解，药液温度保持76-84℃；

(3)将(1)步骤所得物与(2)步骤所得物分别经200目筛过滤后，转移合并至调配罐中；

(4)搅拌调配罐中的药液使其混合均匀，搅拌15-20分钟，控制药液温度在50-60℃，灌装，冷冻制成所需的栓剂。