CN104224848B - 美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种美洲大蠊的双层漂浮片的组合物，本发明还提供一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用。本发明利用现代科学技术将美洲大蠊成分制成双层胃漂浮片，用于治疗幽门螺杆菌感染胃炎、消化性溃疡和胃癌，市场前景非常广阔。

Description

美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及美洲大蠊的一种新剂型，用于治疗幽门螺杆菌感染胃炎、消化性溃疡和胃癌，具体的说是一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用。

背景技术

美洲大蠊原产于南美洲，是蜚蠊科中体积最大的昆虫。成虫体长29～35毫米，红褐色，翅长于腹部末端。触角很长，前胸背板中间有较大的蝶形褐色斑纹，斑纹的后缘有完整的黄色带纹，食性广泛。美洲大蠊成分能活血散瘀，解毒消疳，利尿消肿，可用于症瘕积聚，小儿疳积，脚气水肿，疔疮、肿毒及虫蛇咬伤。

近年来随着人们工作压力加大，不能按时饮食，导致胃溃疡的发病率日渐升高，并且胃穿孔，胃出血等情况也在临床上很常见。严重后导致失血过多，会造成休克，甚至死亡。

胃癌起源于胃壁最表层的粘膜上皮细胞，可发生于胃的各个部位（胃窦幽门区最多、胃底贲门区次之、胃体部略少），可侵犯胃壁的不同深度和广度。恶性肿瘤胃癌起源于胃壁最表层的粘膜上皮细胞，可发生于胃的各个部位（胃窦幽门区最多、胃底贲门区次之、胃体部略少），可侵犯胃壁的不同深度和广度。癌灶局限在粘膜内或粘膜下层的称为早期胃癌，侵犯肌层以深或有转移到胃以外区域者称为进展期胃癌。肉眼或胃镜观察胃癌有多种形态，如表浅型、肿块型、溃疡型、浸润型、溃疡癌（为慢性胃溃疡癌变）。全球每年新发胃癌100余万，中国占42%，死亡约80万，中国占35%，是胃癌发病率和死亡率最高的国家之一，发病率和死亡率均是世界平均水平两倍多。资料显示，2007年，在我国前10位癌症中，①胃癌发病率为第二位，死亡率为第三位；②发病率和死亡率的男女之比均为2比1；③死亡/发病比率（相当于患病后的病死风险）为第八位。胃癌的发病率随着年龄的增加而显著升高，发病的高峰年龄在50岁～80岁，但已逐年呈现年轻化趋势，胃癌中19～35岁患者的比例40年来已从1.7%升至当前的3.3%。

为了更好治疗胃溃疡、胃出血、胃癌等难治疾病，本发明利用现代科学技术将美洲大蠊成分制成双层胃漂浮片，用于治疗幽门螺杆菌感染胃炎、消化性溃疡和胃癌，市场前景非常广阔。

发明内容

本发明的目的是提供一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用。采用该方法制得的双层胃漂浮片由于含有包衣层和片芯，片芯又包括载药层（内层）和起泡层（外层）。包衣层能够延缓药物在胃内的释放速度，当到达一定时候起泡层与胃液接触时，起泡剂与胃液首先发生反应产生二氧化碳，使片剂开始漂浮。接着载药层里的亲水性凝胶经过水化膨胀开始在表面形成一层不透水的胶体屏障膜，体积膨胀，维持片剂的重量小于胃液的浮力，使其漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：该胃漂浮片包括片芯和包衣层，其中片芯为双层片，内层为载药层，外层为起泡层。片芯是以美洲大蠊粉或美洲大蠊提取物为活性成分并与辅料压制而成的双层片，活性成分和辅料的重量配比为1：1~25，优选比例1：1~10，最优配比为1：4。辅料包括亲水性凝胶、起泡剂、助悬剂、填充剂，包衣层包括包衣剂、增塑剂、抗粘剂和溶剂。

所述美洲大蠊粉来自于四川好医生药业集团的美洲大蠊GAP养殖基地，是在国家食品药品监督管理局认证的GAP饲养条件下，将蜚蠊科动物美洲大蠊禁食数日后用高温水蒸气无公害捕杀，低温减压干燥，并通过特殊脱脂工艺，以高频振动磨粉碎得到的超微细粉。

所述美洲大蠊提取物制备方法为：A、粉碎：将干燥的美洲大蠊虫体粉碎，过24目筛，制得美洲大蠊粗粉；B、浸泡：将步骤A所得美洲大蠊粗粉加入美洲大蠊粗粉重量2～3倍量浓度为90%～95%的乙醇浸泡密闭保存，制得粗粉混合液；C、提取浓缩：将步骤B的美洲大蠊和乙醇粗粉混合液投入多功能提取浓缩机组的提取罐内，再加入美洲大蠊粗粉重量4～8倍量浓度为90%～95%的乙醇，罐内蒸汽加热至75～80℃，经过45～60分钟后，将部分提取液放入浓缩器中，在真空度 0.05～ 0.06MPa、温度50～60℃的条件下减压浓缩，浓缩得到的回收酒精再返回提取罐中，如此边常压热回流提取边减压浓缩，连续提取浓缩10～15小时后至提取液色淡时提取结束，提取液浓缩至比重为1.05～1.15时，得乙醇浓缩液；D、脱脂：将步骤C所得乙醇浓缩液移入脱脂罐内，加入乙醇浓缩液重量7～10倍量的纯化水，边搅拌边升温至85 95℃后搅拌10～60分钟，搅拌速度为20～60转/分，然后保温静置1～5小时使油水分层；E、浓缩：将步骤D所得下层水层放出，经滤纸过滤后，滤液移入浓缩器，在温度60～80℃、真空度 0.05～ 0.06MPa条件下减压浓缩至比重为1.25～1.35时，即得美洲大蠊提取物。

所述亲水性凝胶为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、卡波姆和海藻酸钠中的至少一种。亲水性凝胶的重量配比为8%~50%，最优配比为25%。

所述起泡剂为碱源单用或碱源与酸源合用。碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁和碳酸钙中的至少一种；酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸和苹果酸中的至少一种。起泡剂的重量配比为6%~20%。最优配比为10%。

所述助悬剂为十六醇、十八醇、聚乙二醇和丙烯酸树脂中的至少一种。助悬剂的重量配比为5%~15%。最优配比为8%。

所述填充剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、麦芽糊精和甘露醇中的至少一种。填充剂的重量配比为0~50%。最优配比为37%。

所述包衣剂为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种。包衣剂的重量配比为4%~50%。最优配比为10%。

所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇中的至少一种。增塑剂的重量配比为0.5%~10%。最优配比为0.6%。

所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种。抗粘剂的重量配比为0.2%~5%。最优配比为1%。

所述溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、水中的至少一种。溶剂的重量配比为40%~95%。最优配比为88%。

一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于，包括以下步骤：

a、将美洲大蠊粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、碳酸氢钠、柠檬酸过80~100目筛，压制双层片，内层含美洲大蠊粉、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，外层含聚乙二醇、碳酸氢钠和柠檬酸。

b、包衣液的配制：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入Eudragit，搅拌，过40目筛。

c、将步骤a制得的片芯用包衣液进行包衣，包衣增重在5%~15%，即得美洲大蠊双层胃漂浮片。

一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于，包括以下步骤：

d、将美洲大蠊粉、、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、碳酸钠、酒石酸过80~100目筛，压制双层片，内层含美洲大蠊粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，外层含聚乙二醇、碳酸钠和酒石酸。

e、包衣液的配制：将滑石粉和聚乙二醇加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入丙烯酸树脂，搅拌，过40目筛。

f、将步骤d制得的片芯用包衣液进行包衣，包衣增重在5%~15%，即得美洲大蠊双层胃漂浮片。

一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于，包括以下步骤：

g、将美洲大蠊粉、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、碳酸钙、柠檬酸过80~100目筛，压制双层片，内层含美洲大蠊粉、乳糖、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，外层含聚乙二醇、碳酸钙和柠檬酸。

h、包衣液的配制：将乙基纤维素倒入乙醇中，用匀浆机匀化，然后加入滑石粉和聚乙二醇，搅拌，过40目筛。

i、将步骤g制得的片芯用包衣液进行包衣，包衣增重在5%~15%，即得美洲大蠊双层胃漂浮片。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细地描述，但并非是对本专利保护范围的限定。在权利要求书所限定的范围内，本领域的技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改或调整仍受本专利的保护。

实施例1

1.片芯的组成配方：

美洲大蠊粉 40g

羟丙基甲基纤维素K4M 41g

聚乙二醇6000 10g

柠檬酸 4g

碳酸氢钠 5g

制成 100片

2. 包衣液的组成配方（以1000g计）：

Eudragit NE30D 200g

柠檬酸三乙酯 25 g

滑石粉 5 g

水 770 g

3.制备方法：

将美洲大蠊粉、羟丙基甲基纤维素K4M、聚乙二醇6000、碳酸氢钠、柠檬酸过100目筛，压制双层片，内层含美洲大蠊粉、羟丙基甲基纤维素K4M和聚乙二醇6000，外层含聚乙二醇6000、碳酸氢钠和柠檬酸。

包衣液的配制：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入Eudragit NE30D，搅拌，过40目筛。

将制得的片芯用包衣液进行包衣，包衣增重在5%，即得美洲大蠊双层胃漂浮片。

将美洲大蠊双层胃漂浮片置于模拟人工胃液中进行体外释放度考察，结果见表1：

表1 体外释放度考察表

时间	1小时	2小时	4小时	8小时	10小时	12小时
							人工胃液	5.3%	12.2%	33.5%	69.8%	81.6%	89.5%

结果表明美洲大蠊双层胃漂浮片与普通胃漂浮片相比，体外释放具有明显的缓释效应。

实施例2

1.片芯的组成配方：

美洲大蠊粉 20g

微晶纤维素 37g

羟丙基甲基纤维素K100M 25g

聚乙二醇4000 8g

酒石酸 5g

碳酸钠 5g

制成 100片

2. 包衣液的组成配方（以1000g计）：

丙烯酸树脂Ⅳ号 100g

聚乙二醇 6 g

滑石粉 10 g

水 884 g

3.制备方法：

将美洲大蠊粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K100M、聚乙二醇4000、碳酸钠、酒石酸过100目筛，压制双层片，内层含美洲大蠊粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K100M和聚乙二醇4000，外层含聚乙二醇4000、碳酸钠和酒石酸。

包衣液的配制：将滑石粉和聚乙二醇加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入丙烯酸树脂Ⅳ号，搅拌，过40目筛。

将制得的片芯用包衣液进行包衣，包衣增重在8%，即得美洲大蠊双层胃漂浮片。

将美洲大蠊双层胃漂浮片置于模拟人工胃液中进行体外释放度考察，结果见表2：

表2 体外释放度考察表

时间	1小时	2小时	4小时	8小时	10小时	12小时
							人工胃液	8.6%	13.8%	40.7%	76.0%	84.5%	91.3%

结果表明美洲大蠊双层胃漂浮片与普通胃漂浮片相比，体外释放具有明显的缓释效应。

实施例3

1.片芯的组成配方：

美洲大蠊粉 15g

乳糖 49g

羟丙基甲基纤维素E4M 15g

聚乙二醇6000 6g

柠檬酸 8g

碳酸钙 7g

制成 100片

2. 包衣液的组成配方（以1000g计）：

乙基纤维素 50g

聚乙二醇 10g

滑石粉 8g

乙醇 932 g

3.制备方法：

将美洲大蠊粉、乳糖、羟丙基甲基纤维素E4M、聚乙二醇6000、碳酸钙、柠檬酸过100目筛，压制双层片，内层含美洲大蠊粉、乳糖、羟丙基甲基纤维素E4M和聚乙二醇6000，外层含聚乙二醇6000、碳酸钙和柠檬酸。

包衣液的配制：将乙基纤维素倒入乙醇中，用匀浆机匀化，然后加入滑石粉和聚乙二醇，搅拌，过40目筛。

将制得的片芯用包衣液进行包衣，包衣增重在6%，即得美洲大蠊双层胃漂浮片。

将美洲大蠊双层胃漂浮片置于模拟人工胃液中进行体外释放度考察，结果见表3：

表3 体外释放度考察表

时间	1小时	2小时	4小时	8小时	10小时	12小时
							人工胃液	10.0%	17.5%	55.8%	72.7%	85.1%	88.4%

结果表明美洲大蠊双层胃漂浮片与普通胃漂浮片相比，体外释放具有明显的缓释效应。

实施例4

为了对比本发明的有益效果，把本发明的双层胃漂浮片和普通片剂及经典抗胃溃疡的药物进行比较。把实施例2方法制备的美洲大蠊胃漂浮片作为治疗组1，把实施例3方法制备的美洲大蠊胃漂浮片作为治疗组2，与实施例2含量相同的美洲大蠊普通片剂作为对照药物1，临床使用较多的经典抗胃溃疡的药物兰索拉唑作为对照药物2。

筛选慢性胃炎患者，经胃镜检查确诊为慢性胃炎，符合2006年《全国慢性胃炎研讨会共识意见》诊断标准，以用快速尿素酶呼气试验证实有HP感染，随机分为治疗组和对照组，每组60例。两组患者男女各半，年龄22～65岁；病程2～28年。两组患者在年龄、性别和病程方面经统计学处理，差异无显著性意义，具有可比性。

治疗方法：

治疗组：美洲大蠊漂浮片，口服，成人一次4片，1日3次，连用30天。对照组：美洲大蠊普通片，口服，成人一次4片，1日3次，连用30天；兰索拉唑30 mg，口服，1日1次，连用30天。

临床试验数据（见表1~2，其中n代表人数，百分比数值采取四舍五入保留小数点后两位）

表4 胃炎疗效比较

表5 患者HP根除情况

组别	n	治疗后HP检测阴性	治疗后HP检测阳性	HP根除率
					治疗组1	60	51	9	85.00%
治疗组2	60	50	10	83.33%
					对照组1	60	39	21	65.00%
对照组2	60	41	19	68.33%

综合结论：由上述临床数据可见，治疗组在总有效率及根除HP感染方面疗效明显优于对照组。

Claims (6)

1.一种美洲大蠊双层胃漂浮片，其特征在于该胃漂浮片包括片芯和包衣层，其中片芯是以美洲大蠊粉或美洲大蠊提取物为活性成分并与辅料压制而成的双层片，活性成分和辅料的重量配比为1:4；其中辅料包括亲水性凝胶、起泡剂、助悬剂、填充剂，包衣层包括包衣剂、增塑剂、抗粘剂和溶剂；

所述亲水性凝胶为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、卡波姆和海藻酸钠中的至少一种，亲水性凝胶的重量配比为8％～50％；

所述起泡剂为碱源单用或碱源与酸源合用，碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁和碳酸钙中的至少一种；酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸和苹果酸中的至少一种，起泡剂的重量配比为6％～20％；

所述助悬剂为十六醇、十八醇、聚乙二醇和丙烯酸树脂中的至少一种，助悬剂的重量配比为5％～15％；

所述填充剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、麦芽糊精和甘露醇中的至少一种，填充剂的重量配比为0～50％；

所述包衣剂为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种，包衣剂的重量配比为4％～50％；

所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇中的至少一种，增塑剂的重量配比为0.5％～10％；

所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种，抗粘剂的重量配比为0.2％～5％；

所述溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、水中的至少一种，溶剂的重量配比为40％～95％。

2.根据权利要求1所述的美洲大蠊双层胃漂浮片，其特征在于所述的美洲大蠊粉或美洲大蠊提取物活性成分和辅料的重量配比为1：4；其中辅料包括亲水性凝胶、起泡剂、助悬剂、填充剂；包衣层包括包衣剂、增塑剂、抗粘剂和溶剂；

所述亲水性凝胶为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、卡波姆和海藻酸钠中的至少一种，亲水性凝胶的重量配比为25％；

所述起泡剂为碱源单用或碱源与酸源合用，碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁和碳酸钙中的至少一种；酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸和苹果酸中的至少一种，起泡剂的重量配比为10％；

所述助悬剂为十六醇、十八醇、聚乙二醇和丙烯酸树脂中的至少一种，助悬剂的重量配比为8％；

所述填充剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、麦芽糊精和甘露醇中的至少一种，填充剂的重量配比为37％；

所述包衣剂为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、卡波姆中的至少一种，包衣剂的重量配比为10％；

所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇中的至少一种，增塑剂的重量配比为0.6％；

所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种，抗粘剂的重量配比为1％；

所述溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、水中的至少一种，溶剂的重量配比为88％。

3.根据权利要求1所述的美洲大蠊双层胃漂浮片，其特征在于活性成分美洲大蠊粉将蜚蠊科动物美洲大蠊禁食数日后用高温水蒸气无公害捕杀，低温减压干燥，并通过脱脂工艺，以高频振动磨粉碎得到的超微细粉。

4.一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法，其特征在于：(1)以100片计片芯的组成配方为：美洲大蠊粉40g、羟丙基甲基纤维素K4M 41g、聚乙二醇6000 10g、碳酸氢钠5g、柠檬酸4g；

(2)以1000g计包衣液的组成配方为：Eudragit NE30D 200g、柠檬酸三乙酯25g、滑石粉5g、水770g；将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入Eudragit NE30D搅拌，过40目筛；

(3)双层胃漂浮片的片芯分成内外二层，内层含美洲大蠊粉、羟丙基甲基纤维素K4M和聚乙二醇6000，外层含聚乙二醇6000、碳酸氢钠和柠檬酸，压制双层片后用包衣液进行包衣，包衣增重在5％～15％，即得。

5.一种美洲大蠊双层胃漂浮片的制备方法，其特征在于：(1)以100片计片芯的组成配方为：美洲大蠊粉20g、微晶纤维素37g、羟丙基甲基纤维素K100M25g、聚乙二醇4000 8g、酒石酸5g、碳酸钠5g；

(2)以1000g计包衣液的组成配方为：丙烯酸树脂IV号100g、聚乙二醇6g、滑石粉10g、水884g；将滑石粉和聚乙二醇加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入丙烯酸树脂IV号搅拌，过40目筛；

(3)双层胃漂浮片的片芯分成内外二层，内层含美洲大蠊粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素K100M和聚乙二醇4000，外层含聚乙二醇4000、酒石酸和碳酸钠，压制双层片后用包衣液进行包衣，包衣增重在8％，即得。

6.根据权利要求1所述的美洲大蠊双层胃漂浮片，其特征在于该胃漂浮片用于治疗幽门螺杆菌感染胃炎、消化性溃疡和胃癌。