CN108078943A - 一种共加工辅料的制备及其在长效胃漂浮制剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备及其在长效胃漂浮制剂中的应用。该共加工辅料是由海藻酸盐和纤维素衍生物按照一定比例加入到有机溶剂和水的混合溶剂中溶胀，再加入钙盐溶液搅拌，通过溶剂挥发法共加工所得。长效胃漂浮制剂为双层片，其中一层为漂浮层，另一层为共加工辅料与药物按一定比例混合的释药层；漂浮层通过控制处方配比、工艺等可以实现所述制剂在胃液中保持漂浮状态。该制剂通过粉末直压制备，工艺简单。体外实验证明：该制剂可在15min内快速起漂、持续漂浮24h以上，在酸性介质中0‑24h内呈恒速或近恒速释放。

Description

一种共加工辅料的制备及其在长效胃漂浮制剂中的应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备及其在长效胃漂浮制剂中的应用。

背景技术

口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。由于开发周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等愈来愈被制药工业所看重。目前已上市和正在研究的大多数缓、控释制剂多属于定速释药系统。其中，膜控释、骨架控释，离子交换树脂、包衣技术和渗透泵技术是常用的实现缓、控释给药的技术。而口服控释制剂更是由于能够控制药物恒速释放，具有血药浓度平稳、不良反应少、可减少用药次数、病人顺从性高等优点，成为国内外新药开发的热点，并有相当数量的控、缓释制剂已经上市。

口服渗透泵片以其独特的释药方式和平稳的释药速度成为控释制剂的典型代表。渗透泵制剂基本为零级释放，但是也有明显的缺点：激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一；由于片芯缺角，或包衣不当，造成极个别药片的膜衣不联系，都会导致无规则的释药或突释。渗透泵片对设备及操作的要求较高，投入较大，安全性也不高，而且制备耗时长、仪器昂贵、制备过程复杂、体内不稳定和时滞等原因，使用存在一定局限。所以国内研究较少，国外上市的也不多。

HBS型胃漂浮制剂是根据流体动力学平衡体系设计的，由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的漂浮制剂。制剂口服遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，维持骨架密度小于胃内容物的密度(1.004～1.01)而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，长时间滞留于胃中，药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移(扩散或溶蚀释放)，直到所负载的药物释放完全。在适当控制的条件下，制剂在胃液的pH环境中溶解并释放药物。这不仅延长了制剂在胃肠道的滞留时间，而且药物获得了良好的吸收。影响HBS型胃漂浮制剂漂浮性能和释药性能的中除了亲水凝胶骨架材料，还有发泡剂、助漂剂、粘合剂以及制备工艺等因素。

研究表明，药物释放系统在胃肠道的转运情况与食物相似，对于一般的缓释系统，其胃空时间仅2h左右。空腹或经轻度饮食后给药，则仅在3h后便达到直肠，结果，大部分药物是在非最佳部位释放的。长效胃漂浮制剂不仅具有在胃内滞留的特性，还具有缓慢释放药物特性，进一步提高了药物的生物利用度，降低了病人每日服药的频率。

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发明内容

本发明的目的是提供一种海藻酸盐和纤维素衍生物的共加工辅料。

本发明的另一个目的是提供一种海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料在长效胃漂浮制剂中的应用。

一种海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料，其特征在于：包括海藻酸盐、纤维素类衍生物和无机盐。

进一步地，所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钠和海藻酸钾的混合物；所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；所述无机盐选自氯化钙、磷酸钙或硫酸钙中的一种或几种的混合物

进一步地，所述的共加工辅料的制备方法，包括以下步骤：

1)将海藻酸盐和纤维素衍生物混合均匀；

2)加入有机溶液和水的混合溶剂，搅拌制成混合液；

3)加入无机盐溶液，搅拌；

4)干燥，粉碎。

进一步地，所述的海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备方法，其特征在于：

1)所述有机溶剂选自乙醇或丙酮；

2)所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为25∶75～75∶25，优选50∶50；

3)所述无机盐溶液使用混合溶剂配制，其浓度为1wt.％～20wt.％，优选10wt.％；

4)所述无机盐溶液的加入量应使海藻酸盐与无机盐质量比为1∶5～5∶1，优选1∶1；

5)所述干燥选自减压干燥、鼓风干燥、喷雾干燥、沸腾干燥或冷冻干燥中的一种或几种。

上述的共加工辅料在长效胃漂浮制剂中的应用。

进一步地，一种长效胃漂浮制剂，其特征在于：

1)所述长效胃漂浮制剂为双层片，其中一层为漂浮层，另一层为释药层；

2)所述释药层包括权利要求1所述的共加工辅料和药物；

3)所述漂浮层中各组分的重量百分含量为：膨胀剂1～30％；亲水凝胶剂10～90％；泡腾剂5～50％；粘合剂0.5～10％；润滑剂0.5～10％。

进一步地，所述的长效胃漂浮片剂，其特征在于：

1)所述共加工辅料和药物的质量比为3∶1～10∶1，优选为4∶1；

2)所述长效胃漂浮片剂中漂浮层与释药层的质量比为1∶5～5∶1，优选1∶1；

3)所述漂浮层中膨胀剂选自卡波姆、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙甲纤维素等，但不限于此；

4)所述亲水凝胶剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚氧化乙烯等，但不限于此；

5)所述泡腾剂选自碳酸盐，选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠等，但不限于此；

6)所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸等，但不限于此。

进一步地，所述的长效胃漂浮制剂的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：

1)取药物和共加工辅料，混合均匀制成释药层混合物；

2)取膨胀剂、亲水凝胶剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂，混合均匀制成漂层混合物；

3)取释药层混合物或漂浮层混合物，置于压片机冲模内预压制成预压片；

4)取另一层混合物，置于预压片上，再次压制，得到所述长效胃漂浮片剂。

有益效果：本发明海藻酸盐与纤维素衍生物进行共加工得到海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料，将其与主药按一定比例混合作为释药层；通过控制漂浮层处方、工艺等可以实现所述长效胃内漂浮制剂在胃液中保持漂浮状态。该制剂通过粉末直压制备，工艺简单，节约成本。体外实验证明该制剂可在15min内快速起漂、持续漂浮24h，能够实现体外12-30小时恒速或近恒速释放。

附图说明

图1为硝苯地平胃漂浮缓释片漂浮过程图示；

图2为实施例4中硝苯地平胃漂浮缓释片在pH＝1.2溶出介质中的溶出曲线；

图3为实施例5中不同质量比(漂浮层∶载药层)硝苯地平胃漂浮缓释片在pH＝1.2溶出介质中的溶出曲线；

图4为实施例6中硝苯地平胃漂浮缓释片在pH＝1.2溶出介质中的溶出曲线；

图5为拜新同在pH＝1.2溶出介质中的溶出曲线；

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

下面对本发明进行进一步的阐述。

实施例1

硝苯地平体外释放度测定方法(紫外分光光度法)：

避光操作，称取硝苯地平(标准品，中国食品药品检定研究院)30mg于50ml棕色容量瓶，加入少量甲醇超声溶解，继续用甲醇稀释并定容。得到浓度为0.6mg/mL溶液。分别移取定量上述溶液于10mL棕色容量瓶中，并用盐酸溶液(pH 1.2，含1％十二烷基硫酸钠)稀释定容，配置成浓度为0.6μg/mL，1.2μg/mL，6μg/mL，12μg/mL，24μg/mL，60μg/mL的溶液，并在333nm处测定其紫外吸光度。以紫外吸收值对浓度作图，得到方程A＝0.0149C-0.004(r²＝0.9996)硝苯地平在0.6ug/mL-60ug/mL范围内线性良好。(A为吸光度值；C为浓度)

实施例2

海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料的制备：

取12g高取代羟丙基纤维素(日本曹达株式会社，NEE-1201)和6g海藻酸钠(青岛黄海生物制药有限公司，170407)混合均匀，加入50％的乙醇溶液搅拌14h，乙醇溶液用量为500ml，缓慢滴加10％氯化钙溶液60mL，继续搅拌12h。55℃浓缩蒸干，残渣用80℃烘干，高速搅拌器粉碎1min，过80目筛网，所得海藻酸钠/羟丙基纤维素共加工辅料收率为80.3％。

实施例3

海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料的制备：

取7.2g高取代羟丙基纤维素(日本曹达株式会社，NEE-1201)和2.4g海藻酸钠(青岛黄海生物制药有限公司，170407)混合均匀，加入50％的乙醇溶液搅拌14h，乙醇溶液用量为300mL，缓慢滴加10％氯化钙溶液24mL，继续搅拌12h。55℃浓缩蒸干，残渣用80℃烘干，高速搅拌器粉碎1min，过80目筛网，所得海藻酸钠/羟丙基纤维素共加工辅料收率为85.8％。

实施例4

硝苯地平胃漂浮缓释片制备方法(规格为30mg)

(1)避光操作，硝苯地平105℃烘干2h，粉碎，过600目筛，备用；将实施例2中所获得海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平(过600目筛)按照4∶1的比例等量递增混合，作为释药层备用。(2)漂浮层处方为：碳酸氢钠20％、羟丙甲纤维素(HPMC K100M，卡乐康)65％、卡波姆974P(上海昌为医药辅料技术公司)10％、聚维酮(PVP K30)4％、硬脂酸镁1％。按上述处方配比称取辅料并混合均匀，作为漂浮层备用。(3)漂浮层与释药层质量比为1∶1，采用10mm浅凹冲模压制成片重(300±2)mg缓释骨架片，压片压力为(75±10N)。

体外漂浮性能测试表明本实施例中自制制剂在8min内起漂，持续漂浮26小时。如图2所示，体外释放性能实验结果表明，硝苯地平可在24小时内呈现恒速或接近恒速释药。

实施例5

硝苯地平胃漂浮缓释片制备方法(规格为30mg)

(1)避光操作，硝苯地平105℃烘干2h，粉碎，过600目筛，备用。(2)漂浮层处方为：碳酸氢钠20％、羟丙甲纤维素(HPMC K100M，卡乐康)65％、卡波姆974P(上海昌为医药辅料技术公司)10％、聚维酮(PVP K30)4％、硬脂酸镁1％。按上述处方配比称取辅料并混合均匀，作为漂浮层备用。(3)将实施例2中所获得海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平(过600目筛)按照一定比例等量递增混合，作为释药层。(4)保持主药30mg不变，调整漂浮层与释药层质量比分别为8∶7、1∶1、3∶2，采用10mm浅凹冲模压制成片重(300±2)mg缓释骨架片，压片压力为(75±10N)。

体外漂浮性能测试表明本实施例中自制制剂在6min内起漂，持续漂浮26小时。如图3所示，体外释放性能实验结果表明，硝苯地平可在26小时内呈现恒速或接近恒速释药。

实施例6

硝苯地平胃漂浮缓释片制备方法(规格为30mg)

(1)避光操作，硝苯地平105℃烘干2h，粉碎，过600目筛，备用；将实施例3中所获得海藻酸钠和羟丙基纤维素共加工辅料与硝苯地平(过600目筛)按照4∶1的比例等量递增混合，作为释药层备用。(2)漂浮层处方为：碳酸氢钠18％、羟丙甲纤维素(HPMC K100M，卡乐康)70％、卡波姆974P(上海昌为医药辅料技术公司)10％、聚维酮(PVP K30)1％、硬脂酸镁1％。按上述处方配比称取辅料并混合均匀，作为漂浮层备用。(3)漂浮层与释药层质量比为1∶1，采用10mm浅凹冲模压制成片重(300±2)mg缓释骨架片，压片压力为(75±10N)。

体外漂浮性能测试表明本实施例中自制制剂在10min内起漂，持续漂浮24小时。如图4所示，体外释放性能实验结果表明，硝苯地平可在24小时内呈现恒速或接近恒速释药。

检测例1

对实施例4、5、6中所制备硝苯地平胃漂浮缓释片体外漂浮性能进行测试

量取250mL 0.1N盐酸溶液于250mL高型烧杯中，将烧杯置于恒温震荡仪(37℃，100rpm)，观察并记录自制片在介质中起漂时间及其持续漂浮时间。其漂浮过程如图1所示。自制硝苯地平胃漂浮缓释片遇酸可快速产生二氧化碳，同时亲水凝胶骨架吸水膨胀，导致片剂密度小于胃液从而起漂；此外，最外层的凝胶层可降低水分子的渗透速度，减小片剂的溶蚀，从而维持片剂的完整性，可持续漂浮24小时。

检测例2

对拜新同及实施例4、5、6中所制备硝苯地平胃漂浮缓释片体外释放性能进行测定

(1)实验仪器：ELITE 8自动溶出仪；ASP 2000自动稀释平台；紫外分光光度计。(2)溶出介质的配制：量取盐酸40.0mL，加水(脱气水)溶解并稀释至7000mL，即得pH 1.2盐酸溶液；另称取十二烷基硫酸钠70g加入上述溶液中溶解即可。(3)释放度测定法：避光操作，取实施例4、5、6所得硝苯地平胃漂浮缓释片，按照释放度测定法(中国药典2015版二部)，采用溶出度测定法第二装置，上述介质900mL，转速为50rpm，温度为(37±0.5℃)，依法操作，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照实施例1中的检测方法测定样品吸光度，以药物累积率对时间作图，得到药物体外溶出曲线图。

Claims (9)

1.一种海藻酸盐和纤维素衍生物的共加工辅料，其特征在于：包括海藻酸盐、纤维素衍生物和无机盐。所述海藻酸盐和纤维素衍生物的质量比为1∶5～5∶1，海藻酸盐与无机盐的质量比为1∶5～5∶1。

2.根据权利要求1所述的共加工辅料，其特征在于：所述海藻酸盐和纤维素衍生物的质量比为1∶2，所述海藻酸盐与无机盐的质量比为1∶1。

3.根据权利要求1所述的共加工辅料，其特征在于：所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钠和海藻酸钾的混合物；所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；所述无机盐选自氯化钙、磷酸钙或硫酸钙中的一种或几种的混合物。

4.权利要求1所述的共加工辅料的制备方法，包括以下步骤：

1)将海藻酸盐和纤维素衍生物混合均匀；

2)加入有机溶液和水的混合溶剂，搅拌制成混合液；

3)加入无机盐溶液，搅拌；

4)干燥，粉碎。

5.根据权利要求4所述的海藻酸盐和纤维素衍生物共加工辅料的制备方法，其特征在于：

1)所述机溶剂选自乙醇或丙酮；

2)所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为25∶75～75∶25，优选50∶50；

3)所述无机盐溶液使用混合溶剂配制，其浓度为1wt.％～20wt.％，优选10wt.％；

4)所述无机盐溶液的加入量应使海藻酸盐与无机盐质量比为1∶5～5∶1，优选1∶1。

6.权利要求1所述的共加工辅料在长效胃漂浮制剂中的应用。

7.一种长效胃漂浮制剂，其特征在于：

1)所述长效胃漂浮制剂为双层片，其中一层为漂浮层，另一层为释药层；

2)所述释药层包括权利要求1所述的共加工辅料和药物；

3)所述漂浮层中各组分的重量百分含量为：膨胀剂1～30％；亲水凝胶剂10～90％；泡腾剂5～50％；粘合剂0.5～10％；润滑剂0.5～10％。

8.根据权利要求7所述的长效胃漂浮制剂，其特征在于：

1)所述共加工辅料和药物的质量比为3∶1～10∶1，优选为4∶1；

2)所述长效胃漂浮片剂中漂浮层与释药层的质量比为1∶5～5∶1，优选1∶1；

3)所述漂浮层中膨胀剂选自卡波姆、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙甲纤维素等，但不限于此；

4)所述亲水凝胶剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚氧化乙烯等，但不限于此；

5)所述泡腾剂选自碳酸盐，选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠等，但不限于此；

6)所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸等，但不限于此。

9.权利要求7-8所述的长效胃漂浮制剂，任一项所述的长效胃漂浮制剂的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：

1)取药物和共加工辅料，混合均匀制成释药层混合物；

2)取膨胀剂、亲水凝胶剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂，混合均匀制成漂浮层混合物；

3)取释药层混合物或漂浮层混合物，置于压片机冲模内，预压制成预压片；

4)取另一层混合物，置于预压片上，再次压制，得到所述长效胃漂浮制剂。