CN104356065A - 一种氢溴酸依他佐辛的制备方法 - Google Patents
一种氢溴酸依他佐辛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，该方法将化合物Ⅱ即(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基 -10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因在溴化氢溶液中反应完毕并减压蒸干反应液后，采用加水多次减压蒸干以及多次重结晶精制，并在最后一次精制时加入一定量的HBr溶液的方法，使产品颜色合格，产品溶于水后无色澄清，纯度达到99.8%以上。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种治疗癌痛及手术后疼痛药物氢溴酸依他佐辛的制备方法。
背景技术
氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,ltd.)原研开发，并于1987年在日本上市，主要用于治疗癌痛及手术后疼痛，有效的镇痛治疗可以提高癌症患者的生存质量。在镇痛方面，以老鼠进行试验，通过压刺激、热板法、醋酸扭体法、电流刺激法、以及鼠尾部压刺激法、血管舒缓激肽动物注射法等试验，证明氢溴酸依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1～2倍，其结构式如下：
欧洲专利EP0384917B1公开了氢溴酸依他佐辛的合成路线，其中最后一步为(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因与氢溴酸进行脱甲基成盐反应得氢溴酸依他佐辛，发明人在实验中发现，由于氢溴酸在与氧气接触的情况下极容易被氧化成Br2而显红棕色，氢溴酸依他佐辛中残留的微量Br2难以除去使得成品显浅黄色，而符合质量标准的氢溴酸依他佐辛应为白色结晶或结晶性粉末，产品溶液应澄清无色。但是按照现有技术的操作方法，即在47％的氢溴酸中缓慢回流反应2小时后，减压蒸干反应液，用乙醇重结晶，难以得到颜色外观合格且溶液澄清的氢溴酸依他佐辛产品。
因此，为了得到合格的氢溴酸依他佐辛原料药，更安全的应用于人体，有必要进一步研究氢溴酸依他佐辛的制备方法，特别是最后一步脱甲基成盐步骤的操作方法。
发明内容
本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，该方法将化合物Ⅱ即(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因在溴化氢溶液中反应完毕并减压蒸干反应液后，采用加水多次减压蒸干以及多次重结晶精制，并在最后一次精制时加入一定量的HBr溶液的方法，使产品颜色合格，产品溶于水后无色澄清，纯度达到99.8％以上。
本发明提供的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，采用以下反应式：
其特征在于，包含以下操作步骤：
步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ在氢溴酸溶液中加热反应；
步骤2)：将步骤1)所得反应液减压浓缩至干，再加水减压浓缩3～6次去除残留的氢溴酸得到氢溴酸依他佐辛粗品。
步骤3)：氢溴酸依他佐辛粗品加入无水乙醇和活性炭精制3次以上，每次精制时活性炭分5批以上加入，且每批间隔10～30分钟，并在最后一次精制时加入适量氢溴酸后静置析晶得到氢溴酸依他佐辛成品。
进一步优化，步骤1)所述惰性气体为氮气或者氩气。发明人在其它操作条件为最优的情况下研究了不采用惰性气体保护和分别采用上述两种惰性气体保护对产品的影响：
上述结果也说明反应中接触氧气会对产品的颜色产生影响。
所述步骤1)所述氢溴酸溶液百分比浓度为10％～48％，优选45～48％；氢溴酸与化合物Ⅱ的摩尔比为2～22：1，优选5～12：1；反应温度为70℃～130℃，优选100℃～105℃，反应时间为2～3小时。
所述步骤2)中，反应液经减压浓缩除氢溴酸后，加入水减压浓缩去除残留氢溴酸的次数为3～6次；每次加水的量与目标化合物Ⅰ理论产量的质量比为1～10：1，优选3～4：1；减压浓缩的加热温度为70℃～150℃，优选85℃～95℃。发明人研究过程中发现，仅仅将反应液减压蒸干后进行重结晶，无论之后如何处理，都不能获得颜色合格的产品，因此采取加水减压浓缩去除残余HBr，并考察了该操作的次数对产品颜色以及产品水溶液澄清度的影响，结果见下表：
| 加水减压浓缩的次数 | 产品颜色 | 纯度 | 产品溶液颜色 |
| 1 | 黄白色 | 99.48％ | 浅黄色 |
| 2 | 黄白色 | 99.62％ | 浅黄色 |
| 3 | 白色 | 99.81％ | 无色 |
| 4 | 白色 | 99.89％ | 无色 |
| 5 | 白色 | 99.90％ | 无色 |
| 6 | 白色 | 99.87％ | 无色 |
| 7 | 白色 | 99.62％ | 无色 |
由上述结果可知，加水减压浓缩去残余HBr的次数至少需要3次，能够尽可能的去除对产品产生影响的HBr，但从加热次数过多对产品纯度的影响考虑，加热次数最好不大于6次。
步骤3)中加入无水乙醇和活性炭重结晶精制的次数为3次以上，优选3次，每次精制时，活性炭用量与化合物Ⅰ的质量比为0.01～1：1，优选0.05～0.2：1，且活性炭采取分5批以上加入的方式，且每批间隔10～30分钟。发明人在其他条件最优的情况下，对活性炭分批加入的次数进行了考察，结果如下：
| 活性炭分批加入的次数 | 产品颜色 | 产品溶液颜色 |
| 1 | 黄色 | 黄色 |
| 2 | 黄色 | 黄色 |
| 3 | 浅黄色 | 浅黄色 |
| 4 | 浅黄色 | 浅黄色 |
| 5 | 白色 | 无色 |
| 6 | 白色 | 无色 |
| 9 | 白色 | 无色 |
由上述结果可知，将活性炭一次性加入脱色效果极微，活性炭分批加入的次数为5次以上，才能够得到白色产品。
步骤3)中，最后一次精制时加入的氢溴酸与化合物Ⅰ的摩尔比为0.005～0.05：1，优选0.01～0.02:1。发明人在其他条件最优的情况下对最后一次精制时加入的氢溴酸与化合物Ⅰ不同的摩尔比对产品水溶液澄清度的影响进行了考察，结果如下：
由上述结果可知在最后一次精制时加入少量的HBr溶液可以使最终产品的水溶液完全澄清，并由此分析在步骤1和2的操作中可能会导致少量氢溴酸依他佐辛转化为不溶于水的游离的依他佐辛。同时需要控制此时加入的HBr溶液不过量，避免使产品颜色加深。
步骤3)最后一次精制时析晶的方式为静置析晶，析晶温度为-10℃～20℃，优选-5℃～5℃。发明人发现精制过程中的前几次精制采用搅拌析晶或者静置析晶对产品的颜色的影响没有区别，但最后一次采用不同的析晶方式效果不同。发明人对最后一次重结晶精制时搅拌析晶和静置析晶两种析晶方式对产品的影响进行了考察，发现搅拌析晶得到的产品水溶液浊度大于1号浊度标准液，而静置析晶得到的产品水溶液浊度低于0.5号浊度标准液，符合产品质量要求。
本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，该方法将(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因与氢溴酸溶液反应脱甲基并成盐，反应时加入了惰性气体保护，在反应结束并减压蒸干反应液后再多次加水减压浓缩去除残留氢溴酸，并采用乙醇加活性炭多次重结晶精制，在每次精制时将活性炭分批加入的方式，并在最后一次精制时加入适量氢溴酸后静置析晶，使所得产品为白色结晶或结晶性粉末，产品溶于水后澄清无色，纯度达到99.8％以上，能够安全的用于制备氢溴酸依他佐辛制剂。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1
向250ml玻璃反应瓶中依次加入化合物Ⅱ20g(0.083mol)，48％HBr70g(0.415mol)，氮气保护下，于100℃～105℃反应2～3小时，然后将反应液于旋转蒸发仪中，控制水浴温度85℃～95℃减压浓缩至干，浓缩物加入80g水溶解后再减压浓缩至干，重复加水减压浓缩3次得到粉红色固体化合物Ⅰ浓缩物25g。
将上述浓缩物加入125g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将1.6g活性炭分8次加入，每次加入0.2g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，室温搅拌结晶得到微黄色化合物Ⅰ结晶品21g。
将上述结晶品21g加入118g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将1.6g活性炭分8次加入，每次加入0.2g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，室温搅拌结晶得到类白色化合物Ⅰ粗品17g。
将上述粗品17g加入95g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将1.6g活性炭分8次加入，每次加入0.2g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，滤液加入48％HBr 0.2g(0.0012mol)后降温至-5℃～5℃静置析晶得到白色结晶化合物Ⅰ成品12g，产品纯度99.9％，比旋度-15.6°，产品溶液无色，浊度小于0.5号浊度标准液。
实施例2
向250ml玻璃反应瓶中依次加入化合物Ⅱ20g(0.083mol)，48％HBr 149g(0.883mol)，氩气保护下，于100℃～105℃反应2～3小时，然后将反应液于旋转蒸发仪中，控制水浴温度85℃～95℃减压浓缩至干，浓缩物加入70g水溶解后再减压浓缩至干，重复加水减压浓缩5次得到粉红色固体化合物Ⅰ浓缩物26g。
将上述浓缩物加入125g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将2.0g活性炭分10次加入，每次加入0.2g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，室温搅拌结晶得到微黄色化合物Ⅰ结晶品21.5g。
将上述结晶品21.5g加入120g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将2.0g活性炭分10次加入，每次加入0.2g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，室温搅拌结晶得到类白色化合物Ⅰ粗品18g。
将上述粗品18g加入100g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将2.0g活性炭分10次加入，每次加入0.2g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，滤液加入48％HBr 0.3g(0.0018mol)后降温至-5℃～5℃静置析晶得到白色结晶化合物Ⅰ成品12.5g，产品纯度99.8％，比旋度-15.4°，产品溶液无色，浊度小于0.5号浊度标准液。
实施例3
向250ml玻璃反应瓶中依次加入化合物Ⅱ20g(0.083mol)，48％HBr 168g(0.996mol)，氮气保护下，于100℃～105℃反应2～3小时，然后将反应液于旋转蒸发仪中，控制水浴温度85℃～95℃减压浓缩至干，浓缩物加入75g水溶解后再减压浓缩至干，重复加水减压浓缩4次得到粉红色固体化合物Ⅰ浓缩物25g。
将上述浓缩物加入140g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将2.0g活性炭分5次加入，每次加入0.4g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，结晶得到微黄色化合物Ⅰ结晶品19.5g。
将上述结晶品19.5g加入110g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将2.0g活性炭分5次加入，每次加入0.4g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，结晶得到类白色化合物Ⅰ粗品16g。
将上述粗品16g加入90g无水乙醇加热至80±5℃使其完全溶解，将2.0g活性炭分5次加入，每次加入0.4g活性炭，每次加入间隔20min，最后一次加入后搅拌脱色20min，过滤，滤液加入48％HBr 0.3g(0.0018mol)后降温至-5℃～5℃静置析晶得到白色结晶化合物Ⅰ成品11g，产品纯度99.9％，比旋度-15.3°，产品溶液无色，浊度小于0.5号浊度标准液。
Claims (11)
1.一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，采用以下反应式：
其特征在于，包含以下操作步骤：
步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ在氢溴酸溶液中加热反应；
步骤2)：将步骤1)所得反应液减压浓缩至干，再加水减压浓缩3～6次去除残留的氢溴酸得到氢溴酸依他佐辛粗品。
步骤3)：氢溴酸依他佐辛粗品加入无水乙醇和活性炭精制3次以上，每次精制时活性炭分5批以上加入，且每批间隔10～30分钟，并在最后一次精制时加入适量氢溴酸后静置析晶得到氢溴酸依他佐辛成品。
2.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)所述惰性气体为氮气或者氩气。
3.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)所述氢溴酸溶液为45～48％。
4.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)反应温度为100℃～105℃。
5.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤1)氢溴酸与化合物Ⅱ的摩尔比为5～12：1。
6.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤2)每次加水的量与目标化合物Ⅰ理论产量的质量比为1～10：1。
7.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于步骤2)减压浓缩的加热温度为85℃～95℃。
8.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)中加入无水乙醇和活性炭精制的次数为3次，每次活性炭分5次。
9.根据权利要求1或8所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)中活性炭用量与化合物Ⅰ的质量比为0.01～1：1。
10.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)中，最后一次精制时加入的氢溴酸与化合物Ⅰ的摩尔比为0.005～0.05：1。
11.根据权利要求1所述的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，其特征在于，步骤3)析晶的方式为静置析晶，析晶温度为-5℃～5℃。
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