CN108395466A - 一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种非那雄胺制备过程中提高非那雄胺纯度的重结晶方法。该方法包括制备粗品溶液、制备结晶溶液、溶液析晶、结晶出料等步骤。本申请采用磷酸‑磷酸氢二钠缓冲溶液将溶解后非那雄胺重新结晶原理，将杂质І进行去除，从而提高非那雄胺最终产品的纯度。初步效果表明，本申请所提供重结晶方法，其收率可达90%以上，收率较高，而且纯化后总杂小于0.5%，最大单杂小于0.2%，杂质І小于0.1%，各项指标均明显优于现行药典标准。总之，本申请所提供的重结晶精制方法，相关操作较为简单、反应条件温和，提升纯度效果较为明显，对于提高药品安全性和增加产品竞争力具有较好的实用价值。

Description

一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种非那雄胺制备过程中提高非那雄胺纯度的重结晶方法。
背景技术
5α-还原酶抑制剂是治疗良性前列腺增生症(BPH) 的一类特效药物，而非那雄胺(finasteride) 就是美国默克公司研制的一种选择性而非专一性的I 型与II 型5α-还原酶抑制剂。
非那雄胺是第一个应用于临床的5α-还原酶抑制剂，其5 mg 片剂商品名为保列治，其1 mg 片剂商品名为保法止。该品于1997年获FDA 批准上市，用于治疗男性秃发，并能促进头发生长和防止继续脱发。
应用效果表明，高纯度的非那雄胺能够减少药物对患者的副作用，并提高脱发病人的生活质量，药品的纯度对于药品疗效是具有十分重要影响的。而另一方面，随着商业竞争的加剧，高品质、高纯度的医药产品也是产品竞争力的直接体现。因此，无论是基于用药安全的角度，还是基于提高产品竞争力的角度考量，制备和提供高纯度的非那雄胺原料药都具有十分重要的意义。
现有技术中，依据药典标准，非那雄胺产品最大单杂不得大于0.5%，总杂在1%以下，杂质І（N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂5α-雄甾烷-17β-酰胺）在0.5%以下。按照现有生产工艺，所制备非那雄胺产品基本都能满足这一标准，但现有制备工艺过程中去除杂质І时存在较大难度，因而就提高产品质量而言，对于现有生产工艺、尤其是提纯工艺仍有较大改进空间。
发明内容
本申请主要目的是提供一种对所制备非那雄胺原料药的重结晶方法，从而可以进一步提高非那雄胺原料药的纯度，进而便于提高其治疗效果。
本申请所采取的技术方法详述如下。
一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法，具体包括如下步骤：
（1）制备粗品溶液，取现有技术所制备非那雄胺粗品，称取重量后，加入水溶性溶剂，室温条件下（20~25℃左右）搅拌至充分溶解，然后加入非那雄胺粗品重量2~4%（优选3%）比例的活性炭，加热至50~60℃并持续搅拌8~15min，趁热过滤，并用少量水溶性溶剂漂洗后，合并滤液，备用；
以质量体积比计，非那雄胺粗品：水溶性溶剂=1g：4~6mL；优选比例为1g：5mL；
所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或几种任意比例的混合物，优选采用乙醇；
（2）制备结晶溶液，所述结晶溶液为磷酸-磷酸氢二钠缓冲液，缓冲液pH=2.0~3.0，优选选择pH=2.0~2.5；以质量体积比计，缓冲液：非那雄胺粗品=9~10mL：1g；
（3）溶液析晶，将步骤（1）中所制备粗品溶液加热至回流状态，向其中滴加步骤（2）中所制备结晶溶液，至有晶体析出时停止滴加结晶溶液并停止加热（滴加结晶溶液至有析出晶体时，结晶溶液滴加量为非那雄胺粗品重量的5~7倍左右，优选为5倍），缓慢降温至室温，持续搅拌1h左右并滴加剩余的结晶溶液（剩余结晶溶液体积约为非那雄胺粗品重量的2~5倍左右）；
（4）出料，将步骤（3）中溶液冷却至0~5℃左右，搅拌结晶1~3h左右（优选4℃结晶2h），过滤，水洗，减压干燥（优选60~70℃，干燥10~12h），即得非那雄胺白色结晶粉末。
由于杂质І 比较难于去除，因而现有非那雄胺制备技术中并无针对性的去除方法。本申请针对杂质І，提供了一种特定的精制方法，用于解决非那雄胺原料药中杂质含量高、杂质І难于除去的技术问题。具体操作上，本申请通过采用磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液将溶解后非那雄胺重新结晶原理，将杂质І进行去除，从而提高非那雄胺最终产品的纯度。初步应用效果表明，本申请所提供重结晶方法，其收率可达90%以上（优化操作条件下可达95%以上），收率较高，而且纯化后总杂小于0.5%，最大单杂小于0.2%，杂质І小于0.1%，各项指标均明显优于现行药典标准。总之，本申请所提供的重结晶精制方法，相关操作较为简单、反应条件温和，提升纯度效果较为明显，对于提高药品安全性和增加产品竞争力具有较好的实用价值，因而具有较好的推广应用意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。
实施例1
本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法，具体操作结束如下。
（1）制备粗品溶液，取现有技术所制备非那雄胺粗品（由天方药业有限公司提供，单杂0.4%，总杂0.9%，杂质І（N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂5α-雄甾烷-17β-酰胺）0.4%），称取50g，置于500mL规格的三口瓶中，加入非那雄胺粗品5倍的水溶性溶剂甲醇250mL，室温条件下（25℃左右）搅拌至充分溶解，加入1.5g活性炭（非那雄胺粗品重量3%比例），加热至55℃左右并持续搅拌10min，趁热过滤，用少量甲醇漂洗后，合并滤液，备用。
（2）制备结晶溶液，所述结晶溶液为磷酸-磷酸氢二钠缓冲液，缓冲液pH=2.0左右；以质量体积比计，缓冲液：非那雄胺粗品=500mL：50g。
（3）溶液析晶，将步骤（1）中所制备粗品溶液加热至回流状态，向其中滴加步骤（2）中所制备结晶溶液，至有晶体析出时停止滴加结晶溶液并停止加热（滴加结晶溶液至有析出晶体时，结晶溶液滴加量250mL左右），缓慢降温至室温，持续搅拌1h左右并滴加剩余的结晶溶液（剩余结晶溶液体积约为250mL）。
（4）出料，将步骤（3）中溶液冷却至4℃左右，搅拌结晶2h左右，过滤，100mL水洗，70℃减压干燥10h左右，即得非那雄胺白色结晶粉末。
按现有药典检测方法检测后，所得非那雄胺白色结晶粉末收率为90.7%，纯度为99.59%，其中总杂为0.41%，最大单杂小于0.14%，杂质І为0.07%。
实施例2
本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法，具体操作过程同实施例1，仅调整部分参数如下：
步骤（1）中，采用乙醇作为水溶性溶剂。
按现有药典检测方法检测后，所得非那雄胺白色结晶粉末收率为94.2%，纯度为99.63%，其中总杂为0.37%，最大单杂为0.10%，杂质І为0.06%。
实施例3
本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法，具体操作过程同实施例1，仅调整部分参数如下：
步骤（1）中，采用丙酮作为水溶性溶剂。
按现有药典检测方法检测后，所得非那雄胺白色结晶粉末收率为92.9%，纯度为99.47%，其中总杂为0.53%，最大单杂为0.15%，杂质І为0.09%。
实施例4
本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法，具体操作过程同实施例1，仅调整部分参数如下：
步骤（1）中，采用乙醇作为水溶性溶剂；
步骤（2）中，调整缓冲液pH=2.5。
按现有药典检测方法检测后，所得非那雄胺白色结晶粉末收率为91.5%，纯度为99.67%，其中总杂为0.33%，最大单杂为0.11%，杂质І为0.05%。
实施例5
本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法，具体操作过程同实施例1，仅调整部分参数如下：
步骤（1）中，采用乙醇作为水溶性溶剂；
步骤（2）中，调整缓冲液pH=3.0。
按现有药典检测方法检测后，所得非那雄胺白色结晶粉末收率为94.7%，纯度为99.48%，其中总杂为0.52%，最大单杂为0.17%，杂质І为0.11%。
从上述实施例效果可以看出，采用本申请所提供的重结晶方法进行精制后，非那雄胺产品收率较高，且产品纯度有较好提升，表现出较好的技术效果。需要说明的是，上述实施例仅是本发明技术方案的较佳实施例，在上述实施例基础上，对相关操作参数进行调整即可获得本申请完整技术方法，因此不再重复描述。

Claims (6)

1.一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：
（1）制备粗品溶液，取现有技术所制备非那雄胺粗品，称取重量后，加入水溶性溶剂，室温条件下溶解，然后加入非那雄胺粗品重量2~4%的活性炭，加热至50~60℃并保温8~15min，过滤，滤液备用；
以质量体积比计，非那雄胺粗品：水溶性溶剂=1g：4~6mL；
所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或几种任意比例的混合物；
（2）制备结晶溶液，所述结晶溶液为磷酸-磷酸氢二钠缓冲液，缓冲液pH=2.0~3.0，以质量体积比计，缓冲液：非那雄胺粗品=9~10mL：1g；
（3）溶液析晶，将步骤（1）中所制备粗品溶液加热至回流状态，加入步骤（2）中所制备结晶溶液，至有晶体析出时停止结晶溶液加入并停止加热，降温至室温，加入剩余的结晶溶液；
（4）出料，将步骤（3）中溶液冷却至0~5℃，结晶1~3h，过滤，水洗，减压干燥，即得非那雄胺白色结晶粉末。
2.如权利要求1所述提高非那雄胺纯度的重结晶方法，其特征在于，步骤（1）中，所述水溶性溶剂为乙醇，非那雄胺粗品：水溶性溶剂=1g：5mL。
3.如权利要求1所述提高非那雄胺纯度的重结晶方法，其特征在于，步骤（1）中，活性炭加入量为非那雄胺粗品重量的3%。
4.如权利要求1所述提高非那雄胺纯度的重结晶方法，其特征在于，步骤（2）中，缓冲液pH=2.5。
5.如权利要求1所述提高非那雄胺纯度的重结晶方法，其特征在于，步骤（4）中，4℃结晶2h。
6.如权利要求1所述提高非那雄胺纯度的重结晶方法，其特征在于，步骤（4）中，干燥时参数为：60~70℃，干燥10~12h。
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