CN105820203B - 醋酸氢化可的松的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋酸氢化可的松的制备方法。由甾体原料化合物A通过炔基化反应、固载催化氧化反应和加成反应制得醋酸氢化可的松。该方法起始原料是一种基础甾体原料，来源易得，成本低，合成步骤短，各步反应相对容易实现，收率高，且催化剂和载体可循环使用，避开了使用溴素等危险有毒原料，大大降低了对高端设备的依赖，降低了对环境的污染，生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。

Description

醋酸氢化可的松的制备方法

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的化学合成方法，特别是涉及一种醋酸氢化可的松的制备方法。

背景技术

醋酸氢化可的松主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂可用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。由于环境污染、工作节奏快、缺乏锻炼等原因，风湿性或类风湿性关节炎的人数越来越多，并呈现年轻化趋势。在我国，类风湿关节炎的发病率为0.2％-0.4％。因此，我国类风湿关节炎人数已经达到了500万之多。而且，在我国，类风湿关节炎的发病率逐年升高，作为治疗类风湿关节炎广泛使用药物，醋酸氢化可的松的需求量必将非常大。

现有的合成方法主要包括：

黑根霉法生产：由16α，17α-环氧黄体酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH，经由铬酐氧化C11位上α-OH为酮基，再上溴、脱溴、上碘、置换得到醋酸可的松，而后以缩氨脲保护C3、C20位上的酮基，用硼氢化钾还原C11位上酮基为β-OH，脱去C3、C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得氢化可的松。其中缩氨脲保护C3、C20位上的酮基，用硼氢化钾还原C11位上酮基为β-OH,再脱去C3、C20位上的保护基，此法质量和收率均存在不足，且脱去C3、C20位上的缩氨脲保护基需要用亚硝酸钠，是一种已知较毒和致癌的物质。

新月弯孢霉法生产：由17α，21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(醋酸化合物S)先水解C21位上的乙酰基得17α，21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮，再经新月弯孢霉氧化直接引入C11位β-OH得氢化可的松。一般说来，新月弯孢霉对17α，21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯具有较低的脱乙酰活性，底物经新月弯孢霉转化，虽可在C11位上β-OH得到氢化可的松，但同时也会产生14α-OH副产物，通常先水解C21位上的乙酰基，再经新月弯孢霉氧化直接引入C11位上β-OH，但新月弯孢霉氧化转化率不高，氢化可的松的收率受到限制。

发明内容

基于此，本申请提供一种工艺路线简洁，成本较低，收率较高，环保安全的醋酸氢化可的松的制备方法。

一种醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

提供原料化合物A：

将所述化合物A经炔基化反应生成化合物B：

将所述化合物B经固载催化氧化反应生成化合物C：

将所述化合物C经加成反应得到所述醋酸氢化可的松D：

在其中一个实施例中，所述炔基化反应的具体方法为：

将所述化合物A加到一号有机溶剂中，通入乙炔气体，加入无机碱，反应温度为0-50℃，反应完成后将反应产物水析、抽滤、干燥后得到所述化合物B；所述化合物A与所述一号有机溶剂质量体积比为1g:2-4ml,所述无机碱与所述化合物A的摩尔比为0.05-2:1。

在其中一个实施例中，所述一号有机溶剂为碳原子数小于6的醚类中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述炔基化反应的反应温度为20-35℃；所述一号有机溶剂选自乙醚、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述固载催化氧化反应的具体方法为：

将所述化合物B加到二号有机溶剂和质子酸中，加入固载催化剂，滴加氧化剂，滴加时间为0.1-0.5h，滴加完毕后保温0.5-1h，反应温度为0-60℃，反应在惰性气体的保护下进行，反应完成后将反应产物分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥后得到所述化合物C；所述二号有机溶剂与所述化合物B体积质量比为2-4ml:1g,所述质子酸与所述化合物B摩尔比为0.01–0.1:1，所述固载催化剂与所述化合物B的摩尔比为0.01–0.1:1，所述氧化剂与所述化合物B的摩尔比为1-2:1，所述惰性气体为氮气、氩气或二氧化碳中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述二号有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、碳原子数小于6的脂肪烃或取代芳烃中的一种或多种；所述质子酸为醋酸、硫酸、三氟乙酸、甲基磺酸、四氟硼酸或六氟锑酸中的一种或多种；所述固载催化剂包括催化剂和载体，所述催化剂选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、氯化镍、氯金酸钠、氯金酸钾、六氟锑酸、三氟磺酸银、纳米氧化铜、纳米氧化银或纳米氧化铁中的一种或多种，所述载体选自分子筛、活性碳、硅胶、纳米二氧化钛、纳米二氧化硅或硅藻土中的一种或多种；所述氧化剂为双氧水、空气、氧气、高锰酸钾、次氯酸钠或高氯酸钾中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述固载催化氧化反应的反应温度为35-45℃；所述二号有机溶剂选自二氯甲烷或甲苯；所述质子酸为醋酸。

在其中一个实施例中，所述加成反应的具体方法为：

将所述化合物C加到三号有机溶剂中，加入金属催化剂和水，加压反应4-8h，反应压力为1-15kg，反应温度为50-70℃，反应完成后将反应产物分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥得到所述醋酸氢化可的松D；所述金属催化剂与所述化合物C的摩尔比为0.01-0.1:1，所述三号有机溶剂与所述化合物C体积质量比为2-4ml:1g，加入的水与所述化合物C的重量比为0.1-0.2:1。

在其中一个实施例中，所述三号有机溶剂为碳原子数小于6的醇类中的一种或多种；所述金属催化剂为钯/碳、雷尼镍、氯化铑、三苯基膦氯化铑、三苯基膦氯化镍、三苯基膦氯化钯、氯化钯、纳米铜或纳米铁中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述三号有机溶剂为无水甲醇、甲醇水溶液、无水乙醇或乙醇水溶液。

本发明的有益效果如下：

本申请提供了一种的新的醋酸氢化可的松的制备方法，该方法起始原料是一种基础甾体原料，来源易得，成本低，合成步骤短，各步反应相对容易实现，收率高，且催化剂和载体可循环使用，避开了使用溴素等危险有毒原料，大大降低了对高端设备的依赖，降低了对环境的污染，生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。

附图说明

图1为一实施方式的醋酸氢化可的松的合成示意图；

图2为一实施方式的醋酸氢化可的松的合成流程图。

具体实施方式

为使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明能够以很多不同于在此描述的其他方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。

本发明的目的是提供一种的新的醋酸氢化可的松的制备方法，该方法起始原料是一种基础甾体原料，来源易得，成本低，合成步骤短，各步反应相对容易实现，收率高，且催化剂和载体可循环使用，避开了使用溴素等危险有毒原料，大大降低了对高端设备的依赖，降低了对环境的污染，生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。

结合图1，一种制备醋酸氢化可的松的新方法，由化合物A通过炔基化反应得到化合物B，化合物B通过固载催化氧化反应得到化合物C，化合物C通过加成反应制得醋酸氢化可的松D。结合图2，具体包括如下步骤：

S10炔基化反应：将化合物A加到一号有机溶剂中，通入乙炔气体，加入无机碱，反应温度为0-50℃，反应完成后将反应产物水析、抽滤、干燥后得到化合物B。

其中，化合物A与一号有机溶剂质量体积比为1g:2-4ml。

一号有机溶剂可选自为碳原子数小于6的醚类中的一种或多种。优选为乙醚、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。

无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。

无机碱与化合物A的摩尔比为0.05-2:1，优选为0.3-1:1。

反应温度为20-35℃。

S20固载催化氧化反应：将化合物B加到二号有机溶剂和质子酸中，搅拌均匀，然后加入固载催化剂，滴加氧化剂，滴加时间为0.1-0.5h，滴加完毕后保温0.5-1h，反应温度为0-60℃，反应完成后加入水终止，过滤回收催化剂，将反应产物分液，油层浓缩至干，水析、抽滤、干燥后得到化合物C。

二号有机溶剂与化合物B体积质量比为2-4ml:1g,质子酸与化合物B摩尔比为0.01–0.1:1。

固载催化氧化反应在惰性气体的保护下进行，惰性气体可选自氮气、氩气或二氧化碳中的一种或多种。

二号有机溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、碳原子数小于6的脂肪烃或取代芳烃中的一种或多种。优选地，选自为二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。

质子酸可选自醋酸、硫酸、三氟乙酸、甲基磺酸、四氟硼酸或六氟锑酸中的一种或多种。优选为醋酸。

固载催化剂包括催化剂和载体，催化剂可选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、氯化镍、氯金酸钠、氯金酸钾、六氟锑酸、三氟磺酸银、纳米氧化铜、纳米氧化银或纳米氧化铁中的一种或多种，载体可选自分子筛、活性炭、硅胶、纳米二氧化钛、纳米二氧化硅或硅藻土中的一种或多种。

固载催化剂与化合物B的摩尔比为0.01–0.1:1。

氧化剂为双氧水、空气、氧气、高锰酸钾、次氯酸钠或高氯酸钾中的一种或多种。氧化剂与化合物B的摩尔比为1-2:1。

反应温度为35-45℃。

S30加成反应：将化合物C加到三号有机溶剂中，搅拌，然后滴加金属催化剂和水，加压反应4-8h，反应温度为50-70℃，反应完后降至室温，将反应产物分液，油层浓缩至干，水析、过滤、干燥得到醋酸氢化可的松D。

反应压力为1kg-15kg，优选为2-6kg。

三号有机溶剂为碳原子数小于6的醇类中的一种或多种。优选为无水甲醇、甲醇水溶液、无水乙醇或乙醇水溶液。

金属催化剂为钯/碳、雷尼镍、氯化铑、三苯基膦氯化铑、三苯基膦氯化镍、三苯基膦氯化钯、氯化钯、纳米铜或纳米铁中的一种或多种。金属催化剂与化合物C的摩尔比为0.01-0.1:1。

三号有机溶剂与化合物C体积质量比为2-4ml:1g，加成反应中加入的水与化合物C的重量比为0.1-0.2:1。

以下为具体实施例。

实施例1

本实施例为一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括以下步骤：

炔基化反应：室温，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中加入1000ml无水四氢呋喃，将300.0g化合物A加到该四口圆底烧瓶中，通入干燥处理的乙炔气体，加入160g叔丁醇钾，搅拌均匀后，体系控温于30-40℃反应8小时，液相检测原料不再减少。将反应体系滴加至2000ml水中水析，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物B 320g，HPLC纯度为98.9％。

固载催化氧化反应：室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中加入600ml二氯甲烷和18g醋酸(36-38％质量分数)，将300.0g化合物B加到该四口圆底烧瓶中，搅拌均匀，然后加入8g分子筛固载催化剂(具体为：纳米氧化铜)，搅拌均匀后，控温至30℃到40℃，缓慢滴加85g双氧水(30％质量分数)，滴加时间为0.3h，滴加完毕后保温反应1小时，TLC检测无原料剩余。往反应体系中滴加200ml水，搅拌0.5h，分液。二氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水水析，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物C 370.0g，重量收率：123％，HPLC纯度为99.1％。

加成反应：室温，往高压反应釜中加入300ml甲醇，将100.0g化合物C加到该高压反应釜中，搅拌，然后滴加3.5g纳米氯化铑和10g水，体系控温于55-65℃反应4小时，TLC检测无原料剩余。抽滤，抽干后于50℃烘干，得醋酸氢化可的松D 85g，重量收率：85.0％，HPLC纯度为96.0％。

实施例2

本实施例为一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括以下步骤：

炔基化反应：室温，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中加入1500ml四氢呋喃，将400.0g化合物A加到该四口圆底烧瓶中，通入干燥处理的乙炔气体，加入180g叔丁醇钠，搅拌均匀后，体系控温于30-40℃反应10小时，液相检测原料不再减少。将反应体系滴加至2000ml水中水析，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物B 422g，HPLC纯度为98.0％。

固载催化氧化反应：室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中加入600ml二氯甲烷和6.5g硫酸(98％质量分数)，将200.0g化合物B加到该四口圆底烧瓶中，搅拌均匀，然后加入8g固载催化剂(具体为：纳米氧化铜，与化合物B的摩尔比为0.08:1)，搅拌均匀后，控温至30℃到40℃，缓慢滴加120g过氧化叔丁醇(70％质量分数)，滴加时间为0.5h，滴加完毕后保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。往反应体系中滴加200ml水，搅拌0.5h，分液。二氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水水析，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物C 240.0g，重量收率：120％，HPLC纯度为97.5％。

加成反应：室温，往高压反应釜中加入300ml乙醇，将150.0g化合物C加到该高压反应釜中，搅拌，然后滴加3.5g三苯基膦氯化铑(化合物C与金属催化剂的摩尔比为100:1)和15g水，体系控温于55-60℃反应4小时，TLC检测无原料剩余。抽滤，抽干后于50℃烘干，得醋酸氢化可的松D 153.2g，重量收率：102.0％，HPLC纯度为98.3％。

实施例3

本实施例为一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括以下步骤：

炔基化反应：室温，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中加入乙醚和二氧六环共1200ml，将300.0g化合物A加到该四口圆底烧瓶中，通入干燥处理的乙炔气体，加入氢氧化钠钾和醋酸钾共180g，搅拌均匀后，体系控温于20-35℃反应12小时，液相检测原料不再减少。将反应体系滴加至2000ml水中水析，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物B 306g，HPLC纯度为99.8％。

固载催化氧化反应：室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中加入甲苯和丙酮共400ml，再加入6g甲基磺酸，将200.0g化合物B加到该四口圆底烧瓶中，搅拌均匀，然后加入分子筛固载的纳米氧化铜和负载型纳米铁铜二元金属共10g(与化合物B的摩尔比为0.06:1)，搅拌均匀后，控温至35℃到45℃，缓慢滴加165g过氧化叔丁醇(70％质量分数)，滴加时间为0.5h，滴加完毕后保温反应1小时，TLC检测无原料剩余。往反应体系中滴加200ml水，搅拌0.5h，分液。二氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水水析，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物C344g，重量收率：122％，HPLC纯度为98.1％。

加成反应：室温，往高压反应釜中加入600ml戊醇，将300.0g化合物C加到该高压反应釜中，搅拌，然后滴加三苯基膦氯化铑共6g，再加入30g水，体系控温于60-70℃反应8小时，TLC检测无原料剩余。抽滤，抽干后于50℃烘干，得醋酸氢化可的松D 149g，重量收率：99.3％，HPLC纯度为98.4％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

提供原料化合物A：

将所述化合物A经炔基化反应生成化合物B：

将所述化合物B经固载催化氧化反应生成化合物C：

将所述化合物C经加成反应得到所述醋酸氢化可的松D：

2.根据权利要求1所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述炔基化反应的具体方法为：

将所述化合物A加到一号有机溶剂中，通入乙炔气体，加入无机碱，反应温度为0-50℃，反应完成后将反应产物水析、抽滤、干燥后得到所述化合物B；所述化合物A与所述一号有机溶剂质量体积比为1g:2-4ml,所述无机碱与所述化合物A的摩尔比为0.05-2:1。

3.根据权利要求2所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述一号有机溶剂为碳原子数小于6的醚类中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。

4.根据权利要求2或3所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述炔基化反应的反应温度为20-35℃；所述一号有机溶剂选自乙醚、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述固载催化氧化反应的具体方法为：

将所述化合物B加到二号有机溶剂和质子酸中，加入固载催化剂，滴加氧化剂，滴加时间为0.1-0.5h，滴加完毕后保温0.5–1h，反应温度为0-60℃，反应在惰性气体的保护下进行，反应完成后将反应产物分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥后得到所述化合物C；所述二号有机溶剂与所述化合物B体积质量比为2-4ml:1g，所述质子酸与所述化合物B摩尔比为0.01–0.1:1，所述固载催化剂与所述化合物B的摩尔比为0.01–0.1:1，所述氧化剂与所述化合物B的摩尔比为1–2:1，所述惰性气体为氮气、氩气或二氧化碳中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述二号有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、碳原子数小于6的脂肪烃或取代芳烃中的一种或多种；所述质子酸为醋酸、硫酸、三氟乙酸、甲基磺酸、四氟硼酸或六氟锑酸中的一种或多种；所述固载催化剂包括催化剂和载体，所述催化剂选自氯化钯、醋酸钯、硝酸钯、氯化镍、氯金酸钠、氯金酸钾、六氟锑酸、三氟磺酸银、纳米氧化铜、纳米氧化银或纳米氧化铁中的一种或多种，所述载体选自分子筛、活性碳、硅胶、纳米二氧化钛、纳米二氧化硅或硅藻土中的一种或多种；所述氧化剂为双氧水、空气、氧气、高锰酸钾、次氯酸钠或高氯酸钾中的一种或多种。

7.根据权利要求5或6所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述固载催化氧化反应的反应温度为35-45℃；所述二号有机溶剂选自二氯甲烷或甲苯；所述质子酸为醋酸。

8.根据权利要求1所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述加成反应的具体方法为：

将所述化合物C加到三号有机溶剂中，加入金属催化剂和水，加压反应4-8h，反应压力为1kg-15kg，反应温度为50-70℃，反应完成后将反应产物分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥得到所述醋酸氢化可的松D；所述金属催化剂与所述化合物C的摩尔比为0.01-0.1:1，所述三号有机溶剂与所述化合物C体积质量比为2-4ml:1g，加入的水与所述化合物C的重量比为0.1-0.2:1。

9.根据权利要求8所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述三号有机溶剂为碳原子数小于6的醇类中的一种或多种；所述金属催化剂为钯/碳、雷尼镍、氯化铑、三苯基膦氯化铑、三苯基膦氯化镍、三苯基膦氯化钯、氯化钯、纳米铜或纳米铁中的一种或多种。

10.根据权利要求8或9所述的醋酸氢化可的松的制备方法，其特征在于，所述三号有机溶剂为无水甲醇或无水乙醇。