CN116115739B - 胃动素及其受体激动剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供胃动素（MTL）及胃动素受体（MTLR）激动剂在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用，属于医药制备技术领域，所述疼痛为术后急性疼痛。本发明首次使用免疫荧光发现MTL/MTLR在大鼠脊髓背角中表达，急性疼痛增加了脊髓背角中胃动素/胃动素受体的表达；同样，本发明首次表明，鞘内注射不同剂量胃动素或者胃动素受体激动剂可以显著减轻大鼠急性切口疼痛模型的疼痛。因此，胃动素或者胃动素受体可能是未来治疗急性疼痛的新靶点。
Description
技术领域
本发明涉及胃动素及胃动素受体激动剂的应用，属于医药制备技术领域。
背景技术
疼痛可能是医学上最常见的症状和主诉。急性疼痛可由身体任何部位的任何机械、热或化学损伤引起。刺激会激活伤害感受器，将疼痛信号传递到中枢神经系统。急性疼痛的治疗通常可分为阿片类和非阿片类镇痛药物。阿片类药物被认为是急性疼痛管理(如术后镇痛)最有效的药物，但它们与限制其使用的严重缺陷(成瘾、耐药性和严重的呼吸抑制、认知障碍、恶心呕吐、便秘、尿潴留、皮肤搔痒等)密切相关。指南建议(阿片类药)应使用最小有效剂量和最短持续时间，以减少其副作用的发生机率和程度。非阿片类药物(如非甾体抗炎药)由于镇痛效果不足适用于临床轻度至中度疼痛，且大量应用也会引发胃肠道反应(严重时胃肠穿孔出血)或者肝肾毒性。因此，有必要研究具有最小副作用的有效镇痛药物。
胃动素(MTL)是由肠嗜铬细胞分泌的22个氨基酸组成的多肽。它作用于胃肠平滑肌和肠神经系统，在胃肠动力调控中发挥重要作用，并参与各种胃肠疾病的调节。MTL与MTL受体(MTLR)结合，MTLR主要位于胃肠道(GI)的肠神经、平滑肌和胃迷走神经末梢。MTL通过迷走神经参与调节胃运动。胃运动的迷走神经支配主要取决于胃迷走神经背核中运动前神经元的兴奋性。
MTL和MTLR也存在于中枢神经系统(海马、下丘脑、杏仁核等)，它们参与脑-肠轴。除了参与胃肠动力外，MTL还参与进食和情绪的调节。研究表明，服用某些类型抗抑郁药的患者的MTL增加，表明MTL的变化与这些药物的反应之间存在关联。此外，MTL可能与抑郁症相反的过程或事件相关。抗抑郁药米氮平和某些能够改善功能性消化不良(FD)患者的抑郁和胃肠道症状的药物也会导致MTL水平增加。MTL和MTLR激动剂通过增加GABA能传递，减少精神压力引发的焦虑样反应。
研究还表明，急性切口疼痛可参与海马、血浆、胃体和十二指肠中MTL表达的调节。鞘内给予适当剂量的阿片类药物和低剂量的纳洛酮镇痛逐渐将MTL恢复到接近生理水平，表明疼痛程度与MTL表达之间存在密切联系。同时，MTL和MTLR在抗抑郁治疗中发挥重要作用，而疼痛与抑郁症又密切相关。
众所周知，脊髓是疼痛信号的重要传递中枢之一。脊髓背角是疼痛信息传递和调节通路中的第一站，是控制脊髓伤害性传递的关键靶点。脊髓伤害性刺激的调节源于许多脑区，脑干在疼痛体验中起着关键作用。目前尚不清楚MTL和MTLR是否在脊髓水平表达，它们如何分布，以及它们是否随着急性疼痛变化而变化，更重要的是胃动素及其受体是否在脊髓发挥特殊生物学作用—如镇痛作用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种胃动素及胃动素受体激动剂在急性疼痛预防及治疗中的应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：胃动素及胃动素受体激动剂在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用，所述疼痛为急性疼痛。
进一步的，所述胃动素/胃动素受体激动剂作为唯一活性成分，或所述胃动素/胃动素受体激动剂与额外的药物活性化合物联合应用。
进一步的，所述药物通过口服、吸入、静脉注射、鞘内注射(即蛛网膜下腔给药)、肌肉注射或皮肤外用的形式施于所需的个体。
进一步的，所述药物具有以下至少一种功能：1)提高脊髓背角中胃动素和胃动素受体的共表达水平；2)随着个体痛阈的降低，急性疼痛逐渐提高脊髓背角胃动素和胃动素受体的共表达水平，并成正相关；3)提高个体疼痛的痛阈(即产生明显镇痛作用)，并与剂量呈正相关；4)疼痛阈值与胃动素及其受体激动剂呈剂量依赖关系。
含有胃动素或胃动素受体激动剂的药物组合物在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用，所述疼痛为急性疼痛。
进一步的，所述胃动素/胃动素受体激动剂作为唯一活性成分，或所述胃动素/胃动素受体激动剂与额外的药物活性化合物联合应用。
进一步的，所述药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
进一步的，所述药物组合物通过口服、吸入、静脉注射、鞘内注射(即蛛网膜下腔给药)、肌肉注射或皮肤外用的形式施于所需的个体。
进一步的，所述药物组合物具有以下至少一种功能：1)提高脊髓背角中胃动素和胃动素受体的共表达水平；2)随着个体痛阈的降低，急性疼痛逐渐提高脊髓背角胃动素和胃动素受体的共表达水平，并成正相关；3)提高个体疼痛的痛阈(即产生明显镇痛作用)，并与剂量呈正相关；4)疼痛阈值与胃动素及其受体激动剂呈剂量依赖关系。
本发明胃动素及胃动素受体的应用的有益效果为：
本发明研究首次表明，MTL/MTLR在大鼠脊髓背角中高度表达，急性疼痛增加了脊髓背角中MTL/MTLR的表达。本发明研究也首次表明，鞘内注射胃动素或者胃动素受体激动剂可以显著减轻大鼠急性切口疼痛模型的疼痛程度，这些结果表明，MTL/MTLR激动剂可能是作为治疗急性疼痛新的靶点药物。
本发明的研究表明，胃动素可能是一种被首次发现的内源性镇痛物质，通过鞘内注射胃动素及胃动素受体激动剂：1)可对术后疼痛个体起到良好的镇痛作用，2)其具有良好的促进胃肠动力的作用，3)良好的抗抑郁作用，为术后早期患者改善胃肠功能，缓解手术创伤带来的抑郁情绪都有较好的预期，4)其应用于急性疼痛的镇痛治疗的同时，可显著降低应用传统镇痛药物的使用剂量及副作用(如阿片药物带来的呼吸抑制、胃肠道反应、皮肤搔痒、精神障碍、成瘾性等相关并发症)，提高了患者术后生活质量，缩短恢复期，为临床术后急性疼痛的治疗及术后的高质量快速康复都提供了一种新的良好选择。
附图
图1为本发明具体实施方式中急性切口疼痛大鼠行为学变化结果图；
图2为本发明具体实施方式中MTL鞘内注射对疼痛的影响检测结果图；
图3为本发明具体实施方式中MTLR激动剂鞘内注射对疼痛的影响检测结果；
图4为本发明具体实施方式中脊髓中MTL和MTLR的荧光分布图；
图5为本发明具体实施方式中急性疼痛对脊髓背角MTLR表达免疫荧光检测结果图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
胃动素及胃动素受体激动剂在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用，所述疼痛为急性疼痛。优选的，所述胃动素或者胃动素受体激动剂作为唯一活性成分，或所述胃动素或者胃动素受体激动剂与额外的药物活性化合物联合应用。额外的药物活性化合物可以是现有技术中的任何可起到镇痛作用且不会与胃动素发生反应或降低胃动素镇痛效果的物质。上述药物还可通过添加辅料的形式形成药物组合物，辅料的种类为医学上可接受的辅料，如增加胃动素溶解性、促进其吸收等效果方面的药物，视药物需求进行添加。
所述药物或药物组合物主要通过鞘内注射的形式施于所需的个体，也可通过添加辅料制备成医学上所需的口服、吸入、静脉、肌肉、表皮贴剂等其他形式能起到镇痛作用的药物。
所述药物或药物组合物具有以下至少一种功能：1)提高脊髓背角中胃动素和胃动素受体的共表达水平。2)随着个体痛阈的降低，急性疼痛可逐渐提高脊髓背角胃动素和胃动素受体的共表达水平，并成正相关。3)可提高个体疼痛的痛阈(即产生明显镇痛作用)，并与剂量呈正相关。4)疼痛阈值与胃动素及其受体激动剂呈剂量依赖关系。
1、材料和方法
1-1实验动物
成年Sprague-Dawley大鼠(n＝129，6-8周，180-220g)来自天津医科大学肿瘤医院(中国天津)实验动物中心和北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养环境控制相对湿度(20％-30％)、温度(23±2℃)，以及12/12小时的光/暗循环(从08:00到20:00)，动物可自由摄食与饮水。在实验开始之前，动物有7天适应期，并尽量控制其不受任何伤害及刺激。该方案由天津医科大学肿瘤医院实验动物伦理委员会批准(批准号：NSFC-AE-2020210)。该研究是根据美国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》(1996年修订的第80-23号出版物)和国际疼痛研究协会(IASP)发布的实验动物使用政策进行的。
1-2动物分组和实验方案
1-2-1：急性切口疼痛大鼠行为学实验
12只大鼠随机分为两组：对照组(C组)和切口疼痛组(P组)。P组采用切口疼痛模型，每组6只。测量术前24小时(T0)、术后2小时(T1)、术后24小时(T2)、手术后48小时(T3)和术后72小时(T4)的机械缩足阈值(MWT)和热辐射潜伏期(TWL)。
本发明的下述实验分两个阶段进行，第一阶段，实验验证发现急性疼痛可以引发中枢及外周胃动素表达变化，并且疼痛阈值与其表达呈直线相关，得出结论急性疼痛参与胃动素调节(下文1-3-3部分)。第二阶段(下文1-3-4部分)，实验验证发现胃动素及其受体在脊髓背角有高度表达，脊髓背角为重要的中枢疼痛调节区域，设计注射胃动素及其受体激动剂的实验，实验验证其具有镇痛作用。其中，1-2-1的急性切口疼痛大鼠行为学实验为第一阶段的预热实验，用于验证疼痛对MWT和TWL值的影响。
1-2-2：MTL输注对疼痛的影响
为了证明MTL对急性疼痛的影响，我们对大鼠进行了不同剂量MTL的鞘内直接注射。45只健康雄性SD大鼠(6-8周，180-220g)随机分为5组(n＝9/组)：对照组(C组)、切口痛组(P组)、切口痛+1μg MTL组(1MP组)、切口痛+5μg MTL组(5MP组)和切口痛+25μg MTL组(25MP组)。在T0、T1、T2、T3和T4测量MWT和TWL。
1-2-3：MTLR激动剂鞘内注射对疼痛的影响
为了证明MTLR激动剂对急性疼痛的影响，我们对大鼠进行了不同剂量MTLR激动剂的鞘内直接注射。20只大鼠随机分为5组：随机分为5组(n＝4/组)：对照组(C组)、切口痛组(P组)、切口痛+1μg MTLR激动剂组(1MRP组)、切口痛+5μg MTLR激动剂组(5MRP组)和切口痛+25μg MTLR激动剂组(25MRP组)。测量术前24小时(T0)、术后2小时(T1)、术后24小时(T2)、手术后48小时(T3)和术后72小时(T4)的MWT和TWL。
1-3具体实验方法
1-3-1足底切口疼痛模型
第一部分：如前所述建立大鼠后爪足底切口疼痛模型。用七氟醚麻醉大鼠后，在右后爪足底侧的皮肤和筋膜上做一个1cm的纵向切口。下面的足底肌被抬高并纵向切开，使肌肉起源和插入保持完整。用5-0尼龙线将两条床垫缝合线贴在皮肤上。手术后，这些动物被允许在笼子里康复。
第二部分：机械缩足阈值(MWT)的测定
为了确定大鼠的MWT，使用动态足底感觉计(Ugo Basile，Comerio，意大利)。在测量前至少1小时，将大鼠放在测试笼中的升高的网格上，以便进行调节。然后，在切口疼痛建模之前进行基础值测量。用线性上升力(10秒内0-5克，间隔0.5克/秒)将钢丝推到后足的足底侧(也即力量在推动过程逐渐上升)，直到观察到后足快速缩回。以秒为单位测量钢丝的第一次接触和后足抽出之间的时间(机械缩足潜伏期)，并将截止时间设置为20秒(此处20秒为预先设定好的钢丝和后足接触的最长时间，(为该行为学实验的国际通用的设置时间)防止接触时间过长伤害到动物或者出现较大的实验误差)。
第三部分：热辐射潜伏期(TWL)的测定
使用Plantar试验装置(Ugo Basile，Comerio，意大利)评估TWL。在TWL测量之前校准足底测试装置。在进行任何测量之前，让每只动物适应环境1小时。将红外强度为70W的移动热源置于后爪下方。TWL被定义为从开始加热到诱导足部缩回的持续时间。每只后足测量三次，然后计算其平均值。测量之间有5分钟的休息时间。
1-3-2：急性切口疼痛大鼠行为
如1-2-1部分所述，通过1-3-1的足底切口疼痛模型中所述方法验证急性切口疼痛大鼠行为学。
1-3-3：利用鞘内导管置入验证MTL输注对疼痛的影响
使用改良版的蛛网膜下腔给药技术置入腰椎鞘内导管。简言之，用4％水合氯醛(400mg/kg，腹腔注射)麻醉大鼠。腰部备皮、清洁并逐层切开。用皮下注射针穿刺L5和L6之间的椎间隙，插入PE10导管(外径0.55mm，内径0.30mm；AniLab Software and InstrumentsCompany，China)。通过注射10μL 2％利多卡因验证导管定位：仅注射后出现短暂双侧后肢麻痹(表明导管成功)的大鼠用于切口疼痛模型和鞘内MTL注射实验。
实验在成功放置导管7天后开始。建模前20分钟，C组和P组鞘内注射50μl生理盐水，而1MP、5MP和25MP组在50μl生理盐水中注射适当剂量的MTL。20分钟后，在疼痛组中进行右足底肌切口。
通过1-3-1足底切口疼痛模型中所述方法验证不同浓度MTL对大鼠镇痛效果的影响。
1-3-4：利用鞘内导管置入验证MTLR激动剂输注对疼痛的影响
用4％水合氯醛(400mg/kg，腹腔注射)麻醉大鼠。腰部备皮、清洁并切开。用皮下注射针穿刺L5和L6之间的椎间隙，插入PE10管(外径0.55mm，内径0.30mm(AniLab Softwareand Instruments Company，China)。通过注射10μL 2％利多卡因验证导管定位：仅注射后出现短暂双侧后肢麻痹(表明导管成功)的大鼠用于切口疼痛模型和鞘内MTLR激动剂注射实验。
实验在成功放置导管7天后开始。建模前20分钟，C组和P组鞘内注射50μl生理盐水，而1MRP、5MRP和25MRP组在50μl生理盐水中注射适当剂量的MTLR激动剂。20分钟后，在疼痛组中进行右足底肌切口。
通过1-3-1足底切口疼痛模型中所述方法验证不同剂量MTLR激动剂对大鼠镇痛效果的影响。
1-3-5通过免疫荧光验证脊髓中MTL和MTLR的表达
此实验用9只大鼠，在T0、T1和T2时，分别取3只大鼠，用10％水合氯醛(300mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，并用200ml盐水灌注心内，然后用500ml冰冷的4％多聚甲醛(溶液为0.2M，pH7.4的磷酸盐缓冲液)灌注。立即取出腰椎(L4-6)，在同一固定剂中固定过夜，然后转移到以磷酸盐缓冲液溶解的30％蔗糖(w/v)溶液中，并在4℃下保存几天。然后将样品在-20℃下用OCT包埋，在低温恒温器(CM1900，Leica，Wetzlar，Germany)上切割30μm横向系列切片，并收集在0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中。
将切片浸入抗原回收缓冲液中，在微波炉中加热，在低于沸点的温度下5进行抗原回收，自然冷却，并用PBS洗涤三次，每次3分钟。将切片在室温
下用3％BSA封闭30分钟。将切片与兔抗MTL抗体(1:1000)和兔抗MTLR(1:200)在4℃下孵育过夜，然后与HRP和CY3-TSA(1:500，servicebio)缀合的二级抗体或与488(1:400)偶联的山羊抗兔二级抗体孵育，至此，完
成了对大鼠体内脊髓背角中MTL和MTLR的染色，依据本发明所采取的染色0方法，大鼠体内脊髓背角中MTL和MTLR将分别被染为红色和绿色。为了鉴
定背角神经元上MTLR的表达，也即，为了鉴定脊髓背角中的MTL和MTLR出现在背角神经元上，需继续进行如下染色：在4℃下用兔抗MTLR抗体(1:200)和小鼠抗Tubb3抗体(1:100)同时进行MTLR和Tubb3的双重免疫荧光染色，
切片在PBS中漂洗，并在室温下于黑暗中在与if488(1:400)偶联的山羊抗5兔IgG和与Cy5(1:400)偶联的羊抗鼠IgG中孵育50分钟，至此，完成了
大鼠脊髓背角中背角神经元的特异性标志物β-微管蛋白III和MTLR的染色，依据本发明所采取的染色方法，β-微管蛋白III将被染为紫色，MTLR为绿色，MTL为红色。细胞核用DAPI复染。用PBS洗涤后，将所有切片安装
在明胶涂布的载玻片上，并用甘油盖玻片。使用激光扫描共聚焦显微镜(TCS0SP2；莱卡，韦茨拉尔，德国)捕获图像，由Caseviewer图像软件进行加工。
荧光定量使用Image Pro Plus 6.0(美国马里兰州罗克维尔媒体控制论公司)进行分析。
本实验的图像采集于激光共聚焦显微镜，并由专门荧光图像编辑软件Caseviewer进行不同程度倍数放大及荧光筛选，在组图中呈现出MTL/MTLR共标，MTL和MTLR分别单标以及MTLR/β-微管蛋白III共标和分别单标的荧光图像。
需要说明的是，本免疫荧光实验过程中，所有大鼠在实验前都会进行基础状态行为学检测，疼痛阈值不正常大鼠均剔除出组。其次，T0、T1和T2三个时间点取材的大鼠都是在疼痛行为学检测验证其在该时间点疼痛阈值符合实验趋势后，即刻多聚甲醛灌注取材的，在实验条件流程一致的前提下，进行了几次实验后才观察分析所得，因此排除了个体差异的干扰。
1-4统计分析
数据表示为平均值±SEM。使用非配对t检验或行为实验中的单因素或双因素方差分析(重复测量的方差分析)进行统计分析。所有统计分析均使用GraphPad Prism 9(GraphPad Software Inc.，San Diego,California)进行。在每个时间点的MTL水平MWT或TWL之间进行Pearson相关分析。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。
2、结果
2-1急性切口疼痛大鼠行为学变化
在T0时，C组和P组的MWL没有显著差异。与C组相比，P组的动物在T1、T2和T3时MWL显著降低，尤其是在T1时。MWL从T2开始逐渐增加，在T4时恢复到接近基线水平(图1A)。T0时C组和P组之间的TWL没有显著差异。与C组相比，P组在T1、T2和T3时TWL显著降低，尤其是在T1时。TWL从T2开始逐渐升高，在T4时恢复到接近基线水平(图1B)。结果表明，在P组中，在T1时观察到最严重的疼痛，在T4时疼痛减轻。
2-2MTL输注对疼痛的影响
行为学结果(图2)显示，鞘内注射1、5或25μg MTL可增加T4时切口疼痛大鼠的痛阈，表明胃动素具有明确且持久的镇痛剂量依赖性作用。
从图2中可以看出，鞘内注射1、5和25μg MTL可在术后72小时内改善MWT和TWL，且镇痛程度随剂量增加而增加。因此，本发明研究首次证明了鞘内注射MTL的镇痛作用，并提示MTL可能是一种内源性镇痛物质。这部分解释了为什么在疼痛刺激出现后，MTL及其受体在中枢和外周水平的表达趋势会随着疼痛程度而改变。
2-3MTLR激动剂输注对疼痛的影响
行为学结果(图3)显示，鞘内注射1、5或25μg MTLR激动剂可增加T1-T4时切口疼痛大鼠的痛阈，表明胃动素受体激动剂具有显著且持久的镇痛作用，且剂量越大镇痛效果越强。
从图3中可以看出，鞘内注射1、5和25μg MTLR激动剂可在术后72小时内显著提升MWT和TWL，且镇痛程度随剂量增加而增加。因此，本发明研究首次证明了鞘内注射MTLR激动剂和胃动素一样，具有显著的镇痛作用。这同样解释了为什么在疼痛刺激出现后，MTL及其受体在中枢和外周水平的表达趋势会随着疼痛程度而呈现相关性改变。
2-4MTL和MTLR的脊髓免疫荧光
为了验证是否在脊髓中发现MTL和MTLR以及它们的具体分布，在P组的T0、T1和T2通过免疫荧光检测MTL和MTLR的变化。MTL(红色)、MTLR(绿色)和神经元标记物存在于脊髓背角浅层和深层和浅层交界区。β-微管蛋白Ⅲ和MTLR在背角的深部和浅部交界处共标记，表明MTL和MTLR在背角神经元中共表达(图4)。证据表明，背角特定区域的MTL和MTLR与急性疼痛状态下的神经元相互作用，并为MTL和MTLR在该区域的特定感觉调节中发挥生物学作用提供了组织学基础。结果还表明，随着痛阈的降低，脊髓背角MTL和MTLR的表达上调。当疼痛在T1最明显时，表达显著高于T0，而在T2表达下调，但仍高于T0(图5)。
图4中显示(A)胃动素(MTL)和MTL受体(MTLR)荧光共标记急性切口痛2小时后脊髓背角；其中，(A)此荧光图像均为共聚焦显微镜捕捉图像。根据共聚焦视图分析软件放大及荧光筛选后自左向右为：最左侧为10倍放大MTL/MTLR双标脊髓背角大体图,左起第二张图片为50倍放大MTL/MTLR共标脊髓背角图像，目的为通过增加放大倍数更好的观察细胞水平共标(MTL(红)和MTLR(绿)共标呈现为叠加的粉色环胞荧光。)左起第三张图片为50倍MTL单标的图像(呈现红色)，左起第四张图片为50倍放大MTLR单标的图像(呈现绿色)，由此四张图片可知，在大鼠脊髓背角中检测出了MTL和MTLR在脊髓背角内细胞上的表达(细胞来源未知，B图进一步证实)；(B)MTLR与神经元标志物β-微管蛋白III脊髓背角细胞水平共标；其中，(B)此荧光图像均为共聚焦显微镜捕捉图像。根据共聚焦视图分析软件放大及荧光筛选后自左向右为：最左侧为10倍放大β-微管蛋白III和MTLR双标脊髓背角大体图,左起第二张图片为50倍放大β-微管蛋白III和MTLR共标，目的为更好的观察神经元水平共标(β-微管蛋白III(紫)和MTLR(绿)共标呈现为叠加的浅紫色环胞荧光。)左起第三张图片为β-微管蛋白III单标图像(呈现紫色)，左起第四张图片为50倍放大MTLR单标图像(呈现绿色)，由此四张图片可知，在大鼠脊髓背角中MTLR表达于背角神经元上。图5中术前(T0)、急性切口疼痛(T1)后2h、术后24h(T2)脊髓背角Motilin受体(MTLR)荧光；其中，(A)免疫荧光图像，比例尺＝50μm，(B)MTLR相对信号强度，(C)MTLR阳性百分比。N＝6只/组/时间点、ns:不显著，*P<0.05。
综上可知，本发明首次使用免疫荧光发现MTL/MTLR在大鼠脊髓背角中表达。急性疼痛增加了脊髓背角中胃动素/MTLR的表达。同样，本发明首次表明，鞘内注射不同剂量MTL或者不同剂量MTLR激动剂都可以显著减轻大鼠急性切口疼痛模型的疼痛。因此，MTL/MTLR激动剂可能是未来治疗急性疼痛的新靶点。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.胃动素在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述疼痛为急性疼痛。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胃动素作为唯一活性成分，或所述胃动素与额外的药物活性化合物联合应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服、吸入、静脉注射、鞘内注射、肌肉注射或皮肤外用的形式施于所需的个体。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物具有以下至少一种功能：1）提高脊髓背角中胃动素和胃动素受体的共表达水平；2）随着个体痛阈的降低，急性疼痛逐渐提高脊髓背角胃动素和胃动素受体的共表达水平，并成正相关；3）提高个体疼痛的痛阈，并与剂量呈正相关；4）疼痛阈值与胃动素及其受体激动剂呈剂量依赖关系。
5.含有胃动素的药物组合物在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述疼痛为急性疼痛。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述胃动素作为唯一活性成分，或所述胃动素与额外的药物活性化合物联合应用。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物通过口服、吸入、静脉注射、鞘内注射、肌肉注射或皮肤外用的形式施于所需的个体。
9.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物具有以下至少一种功能：1）提高脊髓背角中胃动素和胃动素受体的共表达水平；2）随着个体痛阈的降低，急性疼痛逐渐提高脊髓背角胃动素和胃动素受体的共表达水平，并成正相关；3）提高个体疼痛的痛阈，并与剂量呈正相关；4）疼痛阈值与胃动素及其受体激动剂呈剂量依赖关系。
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