CN1750835A

CN1750835A - 治疗疼痛的化合物

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Publication number: CN1750835A
Application number: CNA2004800044540A
Authority: CN
Inventors: P·理查森; K·李; L·莱昂纳
Original assignee: Cambridge Biotechnology Ltd
Current assignee: CBT DEVELOPMENT LTD.; Offen Beal Witt Rom Open Corp Sweden; Swedish Orphan Biovitrum AB
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2006-03-22
Anticipated expiration: 2024-03-05
Also published as: NO20054476L; KR20050115273A; PT1603577E; SI1603577T1; EP1603577B1; ES2310288T3; AU2004216889B2; HK1087629A1; GB0305149D0; CN100579533C; AU2004216889A1; WO2004078183A1; JP2006519823A; DK1603577T3; CA2514098A1; ATE401087T1; PL1603577T3; US7759321B2; NZ541521A; US20070066559A1

Abstract

记载了以（I）式的化合物作为止痛剂，尤其是抗痛觉过敏剂的用途：其中R位C_1－4烷氧基，X为H或OH。

Description

治疗疼痛的化合物

本发明涉及止痛化合物和使用这些化合物预防、治疗或改善疼痛的方法。

疼痛有两种组元，每一个都涉及感觉神经元的激活。第一组元是感觉神经元受刺激时的早期或立即期，例如作为皮肤上热或压力的结果。第二组元是先前受损的感觉机制神经支配的组织敏感性增加的结果。该第二组元被称为痛觉过敏(hyperlagesia)，并参与由组织受损产生的所有形式的慢性疼痛，但是不参与疼痛知觉的早期或立即期。

因此，痛觉过敏是由组织受损引起的提高的疼痛知觉的状况。这种状况是明显旨在促进受伤个体进行受损组织保护的神经系统的自然反应，从而为发生组织修复争取时间。有两个已知这种状态的潜在原因，即，感觉神经元活性的增加，和在脊髓中出现的伤害感受信息的神经元处理过程中的变化。痛觉过敏可在慢性炎症(例如类风湿性关节炎)的状况中，并当发生感觉神经损伤(即神经病性疼痛)时变弱。

已知两种主要类别的止痛剂：(i)非甾体抗炎药(NSAIDs)和相关的COX-2抑制剂；和(ii)基于吗啡的阿片制剂。两类止痛剂在控制正常、即发或伤害感受疼痛方面都有效。然而，它们对一些类型的痛觉过敏性疼痛，例如神经病性疼痛却不够有效。很多开业医生不愿在处方中开影响神经病性疼痛所需的高剂量阿片制剂，是因为施用这些化合物所引起的副作用以及病患可能对它们成瘾的可能性。NSAIDs比阿片制剂效力更弱，因此需要更高剂量的这些化合物。然而，由于这些化合物产生胃肠道刺激，所以这是不受欢迎的。

已知腺苷A1受体激动剂作为强力的止痛剂(Sawynok，Eur JPharmacol.(1998)347，1-11)起作用，并且已知腺苷A2A受体激动剂用作抗炎药。但是，由于它们具有不可接受的副作用，因此妨碍了基于腺苷的治疗的开发。选择性A1受体激动剂导致心动过缓，A2A受体激动剂导致分布广泛的血管舒张，随之发生低血压和心动过速。

因此，需要提供在神经病性和其他痛觉过敏综合征中能足够有效控制疼痛知觉，并不具有严重副作用或使病患对它们成瘾的止痛剂，尤其是抗痛觉过敏剂。

海绵核苷是最初在1945年从热带海洋海绵动物Cryptotethiacrypta中分离出的化合物(Bergmann and Feeney，J.Org.Chem.(1951)16，981，Ibid(1956)21，226)。海绵核苷是第一个在自然界中发现的甲氧基嘌呤，其也被称为2-甲氧基腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-α-D-阿拉伯呋喃糖基-2-甲氧基。

Bartlett等描述了海绵核苷的第一个生物活性(J.Med.Chem.(1981)24，947-954)，他们表明这一化合物在大鼠中具有肌肉松弛、低体温、低血压和抗炎的活性。

已测定出海绵核苷对大鼠的腺苷A1和A2A受体的亲和力。所得对A1受体的Kd值(在大鼠中)为340nM，对A2A受体的为1.4μM，而对大鼠A2A受体兴奋的EC50值显示为3μM(Daly等，Pharmacol.(1993)46，91-100)。在荷兰猪中，海绵核苷的功效是在分离的心脏制备物中测定的，所得对腺苷A1和A2A受体的EC50值分别为10μM和0.7μM(Ueeda等J Med Chem(1991)34，1334-1339)。

20世纪90年代早期克隆出了其他腺苷受体(A2B和A3受体)，但是从没有研究过海绵核苷在这些受体上的活性。随着合成出越来越有效和受体选择性的新颖化合物，该化合物的低效价和弱受体选择性导致该化合物在很大程度地被忽略了。

现已令人惊讶地发现当对哺乳动物施用时，海绵核苷在不产生从使用嘌呤受体激动剂预期的明显副作用下，在增加的疼痛敏感性状况(例如神经病性和炎症性痛觉过敏)中产生显著的疼痛缓解。海绵核苷作为止痛剂的活性是国际专利申请no.PCT/GBO3/05379(在本专利申请的申请日时还没有公布)的主题。

据信，式(I)的其它化合物也具备止痛活性，并可被给予，与其他腺苷受体激动剂相比降低了副作用的概率及严重性：

其中R为C_1-4烷氧基，并且X是H或OH。优选R为C_1-4烷氧基，X为OH。

本发明提供了式(I)化合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛，尤其是痛觉过敏的药物中的用途。

本发明还提供了预防、治疗或改善疼痛(尤其是痛觉过敏)的方法，其包括对需要这样的预防、治疗或改善需求的受试者施用式(I)化合物。

式(I)的优选化合物为2-甲氧基腺苷(尽管考虑到PCT/GBO3/05379可将该化合物排除在外)，2-乙氧基腺苷，和2-丁氧基腺苷。

式(I)的化合物被认为在遭受疼痛，尤其是神经病性和炎性疼痛的哺乳动物中，甚至当以预期产生明显低于已知激活腺苷受体的血浆浓度的血浆浓度的剂量施用时，有效抑制疼痛知觉。此外，施用海绵核苷后，没有观察到对正常生理性伤害感受的作用。因此，式(I)化合物可在不引起与施用其他腺苷受体激动剂相关的显著副作用并也不降低正常感觉知觉下治疗疼痛(尤其神经病性和炎性疼痛)。

上述痛觉过敏是在大多数组织损伤，对感觉神经直接损伤或由特定感觉神经支配的组织损伤的结果。因此，存在很多其中疼痛知觉包括痛觉过敏组元的状况。

本发明提供了式(I)化合物作为止痛剂(尤其是抗痛觉过敏剂)用于预防、治疗或改善由神经病导致的疼痛(尤其是痛觉过敏)的用途，上述神经病包括糖尿病性神经病、多神经病、癌痛、纤维肌痛、肌筋膜痛综合征、骨关节炎、胰痛、骨盆/会阴痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、坐骨神经痛/腰神经根病、椎管狭窄、颞下颌关节障碍、HIV痛、三叉神经痛、慢性神经病性疼痛、下背痛、失败的背部手术痛、背痛，术后痛、身体创伤后痛(包括射击、道路交通事故、烧伤)、心脏痛、胸痛、骨盆痛/PID、关节痛(腱炎、粘液囊炎、急性关节炎)、颈痛、肠痛、幻肢痛、产科痛(分娩/剖腹产术)、肾绞痛、急性带状疱疹痛、急性胰腺炎贯穿痛(癌)、痛经/子宫内膜异位症。

本发明还提供了式(I)化合物作为止痛剂(尤其是抗痛觉过敏剂)用于预防、治疗或改善由炎性疾病，或混合的炎性、自身免疫和神经病性组织损伤导致的疼痛(尤其是痛觉过敏)的用途，其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、和其他关节炎状况、癌、HIV、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤(包括因缺血性事件后再灌注对器官造成的损伤，例如心肌梗塞、中风)、自身免疫损伤(包括多发性硬化症、急性感染性多神经炎、重症肌无力)移植物对宿主排斥、同种异体移植排斥、由感染导致的发热和肌痛、艾滋病相关复征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和灼热(pyresis)、过敏性肠综合征、骨质疏松、脑型疟和细菌性脑膜炎、肠痛、癌痛、背痛、纤维肌痛、术后痛、

对受试者施用的式(I)化合物的量优选为产生小于所述化合物在pH7.4下在腺苷受体上EC50值的峰血浆浓度的量。

将理解，对不同的腺苷受体(即A1、A2A、A2B、A3腺苷受体)化合物的EC50值可能不同。应当相对于所述化合物在不同受体上的最低EC50值计算化合物的量。

优选峰血浆浓度是EC50值的一千分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一(更优选一千分之一至二十分之一，一百分之一或五十分之一至五分之一，五十分之一至十分之一，或十分之一至五分之一)。优选给予的量产生的血浆浓度被保持在pH7.4时所述化合物在腺苷受体上的EC50值的一千分之一至五分之一，或一千分之一至二十分之一，或一百分之一至五分之一，或五十分之一至五分之一达1小时以上。

为了避免疑惑，在此将化合物的EC50值定义为激发在基线受体反应与最大受体反应之间半程(halfway)受体反应的化合物浓度(如例如，用剂量-反应曲线测定的)。

应当在标准状态下测定EC50值(缓冲至pH7.4的平衡盐溶液)。对于用分离膜、细胞和组织的EC50测定，这将在pH7.4的缓冲盐溶液(例如细胞培养基)中，例如如在(Daly等，Pharmacol.(1993)46，91-100)中，或优选如在Tiburg等(J.Med.Chem.(2002)45，91-100)中的。还可通过在正常健康的动物中或甚至在正常健康动物中在正常条件(即氧合的血液或氧合的等渗介质，也缓冲在pH7.4)下灌流的组织中测量腺苷受体介导的反应而在体内测定EC50。

作为选择地，给予的式(I)化合物的量可为导致的峰血浆浓度·是在腺苷受体上Kd值的一千分之一至二十分之一，一千分之一至三分之一，更优选一百分之一至五分之一，或五十分之一至十分之一的量。

将理解的是，对不同的腺苷受体(即A1、A2A、A2B、A3腺苷受体)化合物的Kd值可能不同。应当相对于化合物对不同受体的最小Kd值计算将给予的化合物的量。

优选给予的化合物的量为产生的血浆浓度被保持化合物在腺苷受体上Kd值的一千分之一至五分之一，更优选一千分之一至二十分之一，或一百分之一至五分之一，或五十分之一至五分之一达至少1小时的量。

应当在标准条件下用来源于内源性表达这些受体的组织或细胞，或来源于转染有编码所述腺苷受体基因的DNA载体的细胞的质膜作为该腺苷受体的来源，测定该化合物在每个受体上的Kd值。或者可以使用利用表达腺苷受体的细胞的全细胞制备物。应当在缓冲(pH7.4)盐溶液(见例如Tilburg等，J.Med.Chem.(2002)45，420-429)中使用对不同受体具有选择性的标记配体(例如放射标记的)测定化合物在每个受体上的结合亲合力，并由此测定Kd。

作为选择地，给予的式(I)化合物的量可为在与将被施用所述化合物的受试者同种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小剂量的一千分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一(优选一千分之一至二十分之一，或一百分之一或五十分之一至五分之一)的量。优选所述量是产生所述副作用的最小剂量的十分之一至五分之一。优选给药的量产生的血浆浓度被保持在产生所述副作用的最小剂量的一千分之一至二十分之一，或一百分之一或五十分之一至五分之一之间达1小时以上。

作为选择地，给予的式(I)化合物的量可为产生的血浆浓度是在与将被施用所述化合物的受试者同种的动物中引起心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小血浆浓度的一千分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一(优选一千分之一至二十分之一，或一百分之一或五十分之一至五分之一)的量。优选所述量产生的血浆浓度是引起所述副作用的最小血浆浓度的十分之一至五分之一。优选给药的量产生的血浆浓度被保持在引起所述副作用的最小血浆浓度的一千分之一至二十分之一，或一百分之一或五十分之一至五分之一之间达1小时以上。

预期给予的式(I)化合物的量应为0.01至15mg/kg，例如0.01至5或10mg/kg。优选该量少于6mg/kg，例如0.01至2mg/kg。优选该量为至少0.01或0.1mg/kg，例如0.1至2mg/kg，或0.2至1mg/kg。典型的量为0.2或0.6至1.2mg/kg。

对一个70kg的人受试者来说，优选剂量为少于420mg，优选至少0.7mg，更优选至少3.5mg，最有选至少7mg。更优选7至70mg，或14至70mg。

以上详细说明的剂量显著低于(直到更低大约100倍)预期(基于海绵核苷在腺苷A2A受体上的EC50值)具有任何有益治疗效果所需式(I)化合物的量。

式(I)化合物的适当剂量将依被治疗的受试者的年龄、性别、体重和状况，该化合物的效能、给药途径等而变化。本领域的技术人员可很容易地决定适当的剂量。

式(I)化合物可以与或不与其他治疗剂一起被施用，所述其它治疗剂例如，止痛药或消炎药(例如阿片制剂、甾族化合物、NSAIDs、大麻素类、速激肽调节剂、或缓激肽调节剂)或抗痛觉过敏剂(例如加巴喷丁、普加巴林、大麻素类、钠或钙通道调节剂、抗癫痫剂或抗抑郁药)。

已发现如果与其他止痛剂一起施用海绵核苷就可获得加成的止痛作用。因此，可施用海绵核苷和其他止痛剂从而各自以低于在单独施用其中任一药剂的条件下获得所述水平将需要的剂量，获得期望的止痛作用水平。由于可施用更低剂量的各个药剂，因此减少了与施用更高剂量药剂相关的副作用。作为选择地，通过以更高剂量施用海绵核苷与其他止痛剂可获得增加的止痛作用水平。据信，用式(I)的其他化合物将也是这种情况。

当式(I)化合物与其他止痛剂一起给药时，该化合物的优选剂量低于上述该化合物单独给药时的优选剂量。

据信，如果其他止痛剂不以与式(I)化合物相同的方式起作用，那么获得加成的止痛作用。可与本发明化合物一起给药的适宜的其它止痛剂包括阿片受体激动剂和部分激动剂(例如吗啡、二乙酰吗啡、芬太尼、丁丙诺啡、可待因、或它们的衍生物)，环氧化酶抑制剂(例如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、或它们的衍生物)，钠或钙通道调节剂(如利多卡因、或加巴喷丁)，或选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI’s)(例如帕罗西汀)。

以下实施例5显示了共同施用阿片受体拮抗剂纳洛酮不会影响海绵核苷的抗痛觉过敏特性，表明海绵核苷不是通过阿片受体起作用。以下实施例6证实了共同施用海绵核苷和加巴喷丁的加成止痛作用。加巴喷丁有效抵抗神经病性疼痛。预期被设计用于治疗神经病性疼痛的其它止痛剂与式(I)化合物一起可能具有加成的止痛作用。这样的药剂包括妥泰、普加巴林、齐考诺肽和大麻素衍生物。

一般而言，式(I)化合物可通过已知方法、在任何适宜的制剂中，通过任何适宜途径给药。本发明的化合物优选口服、胃肠外、舌下、透皮、鞘内、或透粘膜给药。其他适宜的途径包括静脉内、肌内、皮下、吸入和局部。当口服给药时，给予的药物的量将典型地比例如，静脉内给药时的剂量更高。

将理解的是，可将式(I)化合物与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起施用。

适宜的组合物，例如用于口服给药，包括固体单位剂量形式，和包含液体的那些，例如用于注射，例如片剂、胶囊、小瓶和安瓿，在其中通过已知方法将活性剂与生理学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体一起制成制剂。适宜的稀释剂和载体是已知的，并包括，例如，乳糖和滑石粉，连同适当的粘合剂等。

本发明化合物的单位剂量典型地包含直到500mg(例如1至500mg，优选5至500mg)的活性剂。优选活性剂呈包含活性剂和生理学上可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式。优选剂量为每公斤(人)受试者0.1至0.2，例如0.5至1，典型地约0.2或0.6mg的活性剂。在这些水平上，可在实质上不相伴发生血压降低(例如，不大于10％)的情况下达到有效的治疗。

优选以每天2或3次的频率施用式(I)化合物。

本发明的实施方案可将2-丙氧基腺苷、2-异丙氧基腺苷、3’脱氧2甲氧基腺苷和3’脱氧2乙氧基腺苷排除在外。

参照附图在以下的实施例中对本发明的实施方案进行描述，其中：

图1显示了海绵核苷(0.6mg/kgp.o.)对角叉藻聚糖诱导的痛觉过敏的抗痛觉过敏作用。A：时间过程；B：抗痛觉过敏作用的剂量依赖性；

图2显示了海绵核苷(0.6mg/kgp.o.)在神经病性疼痛的慢性缩窄损伤模型中的抗痛觉过敏作用；

图3显示了海绵核苷(0.6mg/kgp.o.)对A：正常大鼠中血压；B：心率的作用；

图4显示了施用海绵核苷后血浆浓度随时间的变化；

图5显示了海绵核苷(0.6mg/kgp.o.)在存在和不存在纳洛酮的情况下在神经病性疼痛的慢性缩窄损伤模型中的作用；及

图6显示了海绵核苷和加巴喷丁在神经病性疼痛的慢性缩窄损伤模型中的加成作用。

实施例

实施例1：

图1：A.海绵核苷(0.624mg/kgp.o.)以与吲哚美辛(3mg/kg，po)可比的功效抑制了角叉藻聚糖(CGN)诱导的热痛觉过敏(CITH)。B.在给药后3小时海绵核苷的浓度一反应关系。右后爪中施用角叉藻聚糖(2％，10微升)。在处理和未处理的后爪附近放置一个热源，并显示了爪收回潜伏期的差异。在与角叉藻聚糖相同的时间施用海绵核苷。海绵核苷与吲哚美辛(消炎痛，3mg/kgp.o.)同样有效。

实施例2

图2：海绵核苷(0.624mg/kgp.o.)抑制了由大鼠坐骨神经的慢性缩窄损伤导致的热痛觉过敏。在麻醉下在右腿中显露出坐骨神经，并且用4根松结扎线系在神经束周围。大约2周后，如通过右爪和左爪的收回潜伏期的差异判断的，所述大鼠在手术的腿中出现了热痛觉过敏。如通过收回潜伏期之间差异的减小显示的，施用海绵核苷降低了痛觉过敏。海绵核苷与角叉藻聚糖(CBZ，100mg/kg s.c.)一样，或更有效。

实施例3

图3：海绵核苷(0.624mg/kg p.o.)对血压或心率没有明显作用。将一种可植入的无线电遥测术设备置于每组6只大鼠的腹腔中。将该设备的压力导管插入腹主动脉中，并以A导联II位置(腹腔左侧/右肩)将两个电极埋于皮下。将个体小鼠置于在用于获取数据的放射感受器(DSI)之上的它们各自的笼中。A：血压，B：心率。

实施例4

海绵核苷对腺苷受体的EC50值(在pH7.4下测定)为900ng/ml(3μM)。图4显示了在以0.6mg/kg对大鼠施用海绵核苷后血浆浓度随时间的变化。可以看出血浆浓度保持在EC50值的2％以上达3小时以上。当峰血浆浓度为体外测量的EC50值的1％和30％之间时，观察到了抗痛觉过敏作用(没有血压变化)。如果峰血浆浓度达到EC50值，血压就会出现明显的下降，它持续数小时。

实施例5

图5：海绵核苷(1.2mg/kg p.o.)在存在和不存在纳洛酮(1mg/kgs.c.)的情况下都抑制由大鼠坐骨神经的慢性缩窄损伤导致的静位异常性疼痛。在麻醉下在右腿中显示出坐骨神经，并用4根松结扎线系在神经束周围。大约2周后，如通过右爪和左爪的爪收回阈值的差异判断的，所述大鼠在手术的腿中出现了静位异常性疼痛。如通过在存在或不纳洛酮的情况下增加的爪收回阈值(PWT)显示的，施用海绵核苷降低了痛觉过敏。Veh：赋型剂。

实施例6

图6：海绵核苷和加巴喷丁抑制了由大鼠坐骨神经的慢性缩窄损伤导致的静位异常性疼痛。如附图所示以不同比例施用(口服)海绵核苷和加巴喷丁。给药总剂量显示在水平轴上，爪收回阈值(PWT)显示在垂直轴上。如果两种化合物的作用是加成的则预期的抗痛觉过敏作用(源自用每个药剂单独获得的剂量反应曲线)显示为(●)。观察到的作用用(■)表示。显然观测到的效果与通过加成性预计的效果没有显著差异。

即使以预期产生大大低于那些已知用于激活腺苷受体的剂量的剂量施用海绵核苷，其有效抑制遭受神经病性和炎性疼痛的哺乳动物的疼痛知觉。在这些剂量上可以看出，无论心脏A1受体还是血管A2A受体都不被充分地刺激导致动物心血管状态的改变。

式(I)化合物可用作止痛药(尤其是抗痛觉过敏剂)，其可口服给药用于治疗由神经病和/或炎性疾病导致的疼痛(尤其是痛觉过敏)，所述疾病包括糖尿病性神经病、多神经病、癌痛、纤维肌痛、肌筋膜痛综合征、胰痛、骨盆/会阴痛、背痛、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、坐骨神经/腰神经根病、椎管狭窄、颞下颌关节障碍、HIV痛、三叉神经痛、慢性神经病性疼痛、下背/痛、失败的背部手术痛、术后痛、身体创伤后痛(包括射击、RTA、烧伤)、心脏痛、胸痛、骨盆痛/PID、关节痛(腱炎、粘液囊炎、急性关节炎)、颈痛、肠痛、幻肢痛、产科痛(分娩/剖腹产术)、肾绞痛、急性带状疱疹痛、急性胰腺炎贯穿痛、癌痛、痛经/子宫内膜异位症、类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、和其他关节炎症状况、癌、HIV、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤(包括因缺血性事件后再灌注对器官造成的损伤，例如心肌梗塞、中风)、自身免疫损伤(包括多发性硬化症、急性感染性多神经炎、重症肌无力)移植物对宿主排斥、同种异体移植排斥、由感染导致的发热和肌痛、艾滋病相关复征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和灼热、过敏性肠综合征、骨质疏松、脑型疟和细菌性脑膜炎。

Claims

1.式(I)化合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途：

其中R为C_1-4烷氧基，X为H或OH，2-甲氧基腺苷除外。

2.根据权利要求1的用途，其中所述疼痛为痛觉过敏。

3.根据权利要求2的用途，其中所述痛觉过敏为神经病性疼痛。

4.根据任何一项上述权利要求的用途，其中所述疼痛是由导致感觉神经元损伤的疾病导致的，或与其有关。

5.根据任何一项上述权利要求的用途，用于预防、治疗或改善癌痛、胰痛、骨盆/会阴痛、HIV痛、慢性神经病性疼痛、下背痛、失败的背部手术痛、背痛、术后痛、身体创伤后痛(包括射击、RTA、烧伤)、心脏痛、胸痛、骨盆痛/PID、关节痛(腱炎、粘液囊炎、急性关节炎)、颈痛、肠痛、幻肢痛、产科痛(分娩/剖腹产术)、急性带状疱疹疼痛、急性胰腺炎贯穿痛(癌症)，或用于预防、治疗或改善神经病性或其他疼痛，该疼痛由糖尿病性神经病、多神经病、纤维肌痛、肌筋膜痛综合征、骨关节炎、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、坐骨神经痛/腰神经根病、椎管狭窄、颞下颌关节障碍、三叉神经痛、肾绞痛、痛经/子宫内膜异位症引起，或与它们有关。

6.根据权利要求2的用途，其中所述痛觉过敏为炎性疼痛。

7.根据权利要求1、2或6任何一项的用途，其中所述疼痛是由炎性或免疫性疾病导致或与其有关，或是由混合的炎性、自身免疫和神经病性组织损伤引起。

8.根据权利要求1、2、6或7任何一项的用途，用于预防、治疗或改善肠痛、癌痛、背痛、术后痛，或用于预防、治疗或改善炎性或其他疼痛，该疼痛由类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、和其他关节炎状况、癌、HIV、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤(包括由缺血性事件后再灌注对器官造成的损伤，例如心肌梗塞、中风)、自身免疫损伤(包括多发性硬化症、急性感染性多神经炎、重症肌无力)移植物对宿主排斥、同种异体移植排斥、由感染导致的发热和肌痛、纤维肌痛、艾滋病相关综合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和胃灼热、过敏性肠综合征、骨质疏松、脑型疟和细菌性脑膜炎导致，或与它们有关。

9.根据任何一项上述权利要求的用途，剂量为对受试者给药后产生了小于所述化合物在pH7.4腺苷受体上的EC50值的所述化合物的峰血浆浓度。

10.根据任何一项上述权利要求的用途，剂量为在与将被施用化合物的受试者同种的动物中产生心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小剂量的一千分之一至五分之一。

11.根据权利要求10的用途，其中所述剂量为产生所述副作用的最小剂量的一百分之一至五分之一。

12.根据任何一项上述权利要求的用途，剂量为在对受试者施用后，产生的化合物的血浆浓度被保持在与将被施用所述化合物的受试者同种的动物中产生心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小剂量的一千分之一和五分之一之间，达1小时以上。

13.根据任何一项上述权利要求的用途，剂量小于6mg/kg。

14.根据任何一项上述权利要求的用途，剂量为至少0.01mg/kg。

15.根据任何一项上述权利要求的用途，剂量为0.2至1mg/kg。

16.预防、治疗或改善疼痛的方法，其包括对需要这样的预防、治疗或改善的受试者施用式(I)的化合物。

17.根据权利要求16的用途，其中所述疼痛为痛觉过敏。

18.根据权利要求17的用途，其中所述痛觉过敏为神经病性疼痛。

19.根据权利要求16至18任何一项的用途，其中所述疼痛是由对感觉神经元造成损伤的疾病导致的，或与其有关。

20.根据权利要求16至19任何一项的用途，用于预防、治疗或改善癌痛、胰痛、骨盆/会阴痛、HIV痛、慢性神经病性疼痛、下背痛、失败的背部手术痛、背痛、术后痛、身体创伤后疼痛(包括射击、公路交通事故、烧伤)、心脏痛、胸痛、骨盆痛/PID、关节痛(腱炎、粘液囊炎、急性关节炎)、颈痛、肠痛、幻肢痛、产科痛(分娩/剖腹产术)、急性带状疱疹疼痛、急性胰腺炎贯穿痛(癌症)，或用于预防、治疗或改善神经病性或其他疼痛，该疼痛由糖尿病性神经病、多神经病、纤维肌痛、肌筋膜痛综合征、骨关节炎、疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、坐骨神经痛/腰神经根病、椎管狭窄、颞下颌关节障碍、三叉神经痛、肾绞痛、痛经/子宫内膜异位症导致，或与它们有关。

21.根据权利要求17的用途，其中所述痛觉过敏为炎性痛。

22.根据权利要求16、17或21任何一项的用途，其中所述疼痛是由炎性或免疫性疾病导致，或与它们有关，或由混合的炎性、自身免疫性和神经病性组织损伤导致。

23.根据权利要求16、17、21或22任何一项的用途，用于预防、治疗或改善肠痛、癌痛、背痛、术后痛，或用于预防、治疗或改善炎性或其他疼痛，该疼痛由类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、和其他关节炎状况、癌症、HIV、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺肉瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤(包括因缺血性事件后再灌注对器官造成的损伤，例如心肌梗塞、中风)、自身免疫损伤(包括多发性硬化症、急性感染性多神经炎、重症肌无力)移植物对宿主排斥、同种异体移植排斥、由感染导致的发热和肌痛、纤维肌痛、艾滋病相关复征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和灼热、过敏性肠综合征、骨质疏松、脑型疟和细菌性脑膜炎导致，或与它们有关。

24.根据权利要求16至23中任何一项的方法，其中以产生小于所述化合物在pH7.4腺苷受体上的EC50值的所述化合物峰血浆浓度的剂量施用所述化合物。

25.根据权利要求16至24中任何一项的方法，其中以在与将被施用所述化合物的受试者同种的动物中产生心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小剂量的一千分之一至五分之一的剂量施用所述化合物。

26.根据权利要求25的方法，其中所述剂量为产生所述副作用的最小剂量的一百分之一至五分之一。

27.根据权利要求16至26任何一项的方法，其中以一定剂量施用所述化合物，该剂量导致化合物的血浆浓度被保持在与将被施用所述化合物的受试者同种的动物中产生心动过缓、低血压或心动过速副作用的所述化合物最小剂量的一百分之一和五分之一之间，达1小时以上。

28.权利要求16至27任何一项的方法，其中以小于6mg/kg的剂量施用所述化合物。

29.根据权利要求16至28任何一项的方法，其中以至少0.01mg/kg的剂量施用所述化合物。

30.根据权利要求16至29任何一项的方法，其中以0.2至1mg/kg的剂量施用所述化合物。

31.根据权利要求16至30任何一项的方法，其中口服、胃肠外、舌下、透皮、鞘内、透粘膜、静脉内、肌内、皮下、局部或通过吸入给予所述化合物。

32.根据权利要求16至31任何一项的方法，其中以每天2或3次的频率施用所述化合物。

33.根据权利要求16至32任何一项的方法，其中所述受试者为人受试者。