ES2277930T3 - Aril sulfonamidas como antagonistas de serotonina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Aril sulfonamidas como antagonistas de serotonina para el tratamiento de la obesidad. Download PDF

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Kjell S. Sakariassen
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) o (II) en donde E es -SO2NH- o -NHSO2-; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 arilalquilo C1-6; P es fenilo, naftilo un anillo bicíclico heterocíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; A es un enlace sencillo, un alquileno C1-6 o un grupo alquileno C1-6 ; R1 es un halógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, alquilo COC1-6, alcoxi C1-6, OCF3, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, acilo, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino, ciano o SR11 en donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 o R1 es fenilo, bencilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico, o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R3 es un grupo R5 o junto con R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O oR3 se liga a R2 para formar un grupo (CH2)2 o (CH2)3; R4 es -X(CH2)p-R6 en donde X es un enlace sencillo, CH2, O, NH o N-alquilo-C1-6; p es 0 a 6 y R6 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre o oxígeno, o R6 es NR7R8 en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o arilalquilo C1-6, o R4 se selecciona de un grupo de fórmula (I, (II) o (iii) Fórmula (i) en donde R9 es alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido por uno o más átomos de halógeno; m es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; o Fórmula (ii) en donde R9, m y q son como se define en la fórmula (i); o Fórmula (iii) en donde R9, m y q son como se define en la fórmula (i) y R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, alquilo COC1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alcoxi C1-6,acilo, nitro, trifluorometilo o junto con R3 forman un grupo (CH2)2O o (CH2)3O, ciano o arilo, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

Description

Aril sulfonamidas como antagonistas de serotonina para el tratamiento de la obesidad.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con el uso de compuestos de aril sulfonamida, activos como antagonistas del receptor 5-HT_{6}, en el tratamiento de la obesidad.
Antecedente de la técnica
La obesidad es una condición caracterizada por un incremento del contenido de grasa corporal que resulta en exceso de peso corporal sobre las normas aceptadas. La obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema mayor de salud en todos los países industrializados. Este trastorno conduce a la mortalidad incrementada debido al aumento de la incidencia de enfermedades tal como enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y NIDDM (diabetes tipo II). La búsqueda de compuestos que reduzcan el peso corporal ha sido creciente durante muchas décadas. Una línea de investigación ha sido la activación de sistemas serotonérgicos, ya sea por activación directa de subtipos de receptor serotonina o al inhibir la retoma de serotonina. Sin embargo no se conoce el perfil del subtipo receptor exacto
requerido.
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), un trasmisor clave del sistema nervioso central y periférico, modula un amplio rango de funciones fisiológicas y patológicas, que incluyen ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión. Se han identificado múltiples subtipos del receptor de serotonina y se han clonado. Uno de estos, el receptor 5-HT_{6}, se clona mediante varios grupos en 1993 (M Ruat, E Traiffort, J-M Arrang, J Tardivel-Lacombe, J Diaz, R Leurs, J-C Shwartz. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193 (1) 268-276; M Sebben, H Ansanay, J Bockaert, A Dumuis, NeuroReport 5, 2553-2557 (1994).) Este receptor se acopla de forma positiva a una ciclasa adenililo y exhibe afinidad para antidepresivos tales como clozapina. Recientemente, el efecto antagonista del 5-HT_{6} y los oligonucleótidos antisentido 5-HT_{6} para reducir la toma de alimento en ratas ha sido reportado (JC Bentley, CA Mardsen, AJ Sleight y KC Fone Effect of 5-HT_{6} antagonist Ro 04-6790 on food consumption in rats traineds to a fixed feeding regime Br J Pharmac. 1999 Suppl 126 P66; JC Bentley, AJ Sleight, CA Mardsen, KCF Fone 5-HT_{6} antisense oligonucleotide ICV affects rat performance in the water maze and feeding J Psychopharmacol Suppl A64
1997255).
Se han descrito compuestos de aril sulfonamida por poseer actividad del receptor 5-HT_{6} y ser útiles en el tratamiento de trastornos del SNC (EP 815861). Clases adicionales de compuestos aril sulfonamida con actividad del receptor 5-HT_{6} se han reportado en la WO 98/27081, WO 99/02502 y WO 99/42465. Se cree que los compuestos son de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC.
El documento WO 98/29411 describe compuesto sulfonamida que tienen actividad del receptor 5-HT. Estos compuestos son indicados por tener utilidad en le tratamiento de trastornos del SNC, por ejemplo depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia), disquinesia tardía, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipertensión, síndrome de Tourette, disfunción sexual, adición de drogas, abuso de drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastorno alimenticios y anorexia, enfermedad cardiovascular, trastornos cerebrovasculares, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglicemia, constipación, arritmia, trastornos del sistema endocrino, tensión y espasmos.
El documento EP O 611 003 describe fenilsulfonamidas sustituidas como agonistas B3 selectivos para al tratamiento de diabetes y obesidad.
El objeto de la presente invención es presentar un método mejorado para el tratamiento de la obesidad. Un objeto adicional es un nuevo uso de compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la
obesidad.
Breve descripción de los dibujos Figura 1
Efecto de SB-271046 (monoclorhidrato de (4-metoxi-3-piperazin-il-fenil-amida de ácido 5-Cloro-3-metil-benzo-[b]tiofeno-2-sulfónico) en la toma de alimento en ratones ob/ob. Se utiliza mCPP (m-cloro-fenilpiperazina) como un control positivo.
Resumen de la invención
Los objetos de la invención se logran mediante el uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)
\global\parskip0.950000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
E es -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} arilalquilo C_{1-6};
P es fenilo, naftilo un anillo bicíclico heterocíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
A es un enlace sencillo, un alquileno C_{1-6} o un grupo alquileno C_{1-6} ;
R^{1} es un halógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxialcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, acilo, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino, ciano o SR^{11}en donde R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} es fenilo, bencilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico, o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5} forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O o R^{3} se liga a R^{2} para formar un grupo
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{4} es -X(CH2)_{p}-R^{6} en donde
X es un enlace sencillo, CH_{2}, O, NH o N-alquilo-C_{1-6};
p es 0 a 6 y
R^{6} es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre o oxígeno, o R^{6} es NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}, o
R^{4} se selecciona de un grupo de fórmula (I, (II) o (iii)
Fórmula (i)
3
en donde
R^{9} es alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de halógeno;
m es 0, 1 o 2;
q es 0, 1, 2, 3 o 4; o
\global\parskip0.990000\baselineskip
Fórmula (ii)
4
en donde
R^{6}, m y q son como se define en la fórmula (i); o
Fórmula (iii)
5
en donde
R^{9}, m y q son como se define en la fórmula (i) y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, hidroxi alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi C_{1-6}, acilo, nitro, trifluorometilo o junto con R^{3} forman un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O, ciano o arilo, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
Preferiblemente, en la fórmula (I):
R^{1} es un halógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, amino, alquilamino o dialquilamino, SR^{11} en donde R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} es fenilo, bencilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico, o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5} forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O;
R^{4} se selecciona de un grupo de fórmula (i), (ii) o (iii) como se mencionó anteriormente;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, trifluorometilo o junto con R^{3} forman un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O.
Preferiblemente, en la fórmula (11):
R^{1} es un halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, hidroxialcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi C_{1-6}, acilo, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino, ciano o R^{1} es fenilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
R^{4} es -X(CH_{2})p-R^{6} en donde X es un enlace sencillo, CH_{2}, O, NH o N-alquilo-C_{1-6} y p es 0 a 6 y R^{6} es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, o R^{6} es NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o aril alquilo C_{1-6} y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, hidroxi alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi C_{1-6}, acilo, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden también ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo a la presente invención, sorprendentemente se ha encontrado que los antagonistas del receptor 5-HT_{6}, pertenecen a los compuestos de aril sulfonamida descritos en la WO 98/27081 y WO 99/42465, reducen la toma de alimento y el peso corporal. Por lo tanto se suministra un método mejorado para tratar la obesidad en la presente invención.
En las fórmulas los grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada o ambas y como parte de otro grupo. Grupos alquilo preferidos son metilo y etilo. "Halógeno" significa un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando el grupo P es un anillo bicíclico heterocíclico adecuado ejemplos incluye benzotienilo, indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo. Cuando P es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros adecuado ejemplos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, diazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo y pirazinilo. Los anillos heterocíclicos se pueden ligar a la molécula restante por vía de cualquier átomo de carbono adecuado o cuando está presente, un nitrógeno.
Preferiblemente P es fenilo, naftilo, tienilo y más preferiblemente benzotienilo. Adecuadamente A es un enlace sencillo, un grupo metileno o etileno o un grupo -CH=CH-. Preferiblemente A es un enlace sencillo o metileno.
Preferiblemente R^{1} es un halógeno, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo metilo o trifluorometilo. Cuando R^{1} es un grupo heterociclo adecuado ejemplos incluyen aquellos listados antes para P. Preferiblemente n es 0, 1, 2 o 3, particularmente 1 o 2.
Adecuadamente R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}. Preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
Se apreciará que cuando los grupos R^{3}/R^{5} se ligan juntos los dos grupo se deben unir a los átomos de carbono adyacente del anillo fenilo. Preferiblemente R^{3} es un grupo R^{5}, en particular hidrógeno.
En la fórmula (I) R^{4} es preferiblemente un grupo
6
7
Preferiblemente R^{5} es alcoxi C_{1-6}, más preferiblemente metoxi. Preferiblemente R^{5} es para con respecto a la unión de sulfonamida
En la fórmula (II) R^{4} es preferiblemente meta con respecto a la unión de sulfonamida. Preferiblemente X es un enlace, p es 0 y R^{6} es un anillo heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. Los anillos heterocíclicos se pueden ligar a la molécula restante por vía de un átomo de carbono o, cuando está presente, un átomo de nitrógeno. Sustituyentes opcionales para estos anillos, que pueden estar presentes en átomos de carbono y/o nitrógeno, incluyen alquilo C_{1-6}, en particular metilo. Mas preferiblemente R^{4} es N-piperazina opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, particularmente piperazina no sustituida.
Un significado preferido para P-A es benzo[b]tiofen-2ilo o benzo[b]tiofen-3-ilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R^{1}, especialmente 5-cloro-3-metilbenzo [2] tiofen-2-ilo.
Un compuesto particularmente preferido de la invención es 5-cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-2-benzotiofenosulfonamida.
Los compuestos de la fórmula (I) y (II) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos tales como ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) también pueden formar solvatos tales como hidratos y la invención también se extiende a estas formas. Cuando se menciona aquí, se entiende que el término "compuesto de fórmula (I) y (II)" también incluye estas formas.
Ciertos compuestos de fórmula (I) y (II) son capaces de existir en formas estereoisoméricas incluyendo diasterómeros y enantiómeros y la invención se extiende a cada una de estas formas esteroisoméricas y a mezclas de estos que incluyen racematos. Las formas estereoisoméricas diferentes pueden ser separadas una de la otra por los métodos usuales. Cualquier isómero dado se puede tener por síntesis estereoscópica o asimétrica. La invención también se extiende a cualquier forma tautomérica y mezclas de estas.
Los compuestos utilizados en la invención se preparan de acuerdo con los métodos descritos en la WO 98/27081 y la WO 99/42465.
De acuerdo con la presente invención los compuestos para el tratamiento de la obesidad se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado. Tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de tales métodos e ingredientes es el Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martín (Mark Publ. CO., 15^{th} Ed., 1975). Los compuestos y composiciones se pueden administrar oralmente, parenteralmente (por ejemplo mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópicamente o rectalmente. Preferiblemente los compuestos se administran oralmente.
Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, melazas y hostias. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede por supuesto, variar y puede convenientemente estar entre 2 a 60% del peso de una forma de dosis unitaria dada. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá el nivel de dosis efectivo.
Las tabletas, pastillas, píldoras y cápsulas también pueden contener los siguientes ligadores tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón, almidón de patata, y ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sucrosa, fructosa, lactosa o aspartamo como un agente saborizante tal como pimienta, aceite de gaulteria, o un saborizante de cereza se puede agregar también. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, esta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o modificar de otra manera la forma física de la forma de dosis unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, píldoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca o azúcar. Una melaza o elixir puede contener el compuesto aditivo, sucrosa o fructosa como un agente endulzante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y saborizante tal como cereza o sabor a naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosis unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
Los compuestos o composiciones también se puede administrar intravenosamente, o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un tensoactivo no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetin, y mezclas de estos y aceites.
Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar al compara su actividad in vitro, y la actividad in vivo y modelos animales. Los métodos para la extrapolación de las dosis efectivas, de otros animales a humanos son conocidas en la técnica; por ejemplo ver Patente U.S. No. 4,938,949.
El compuesto se puede administrar en forma de dosis unitaria; por ejemplo, conteniendo 0.05 mg a 500 mg, convenientemente 0.1 mg a 250 mg, más convenientemente, 1 mg a 150 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. La dosis deseada se puede presentar en una dosis simple o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados. Las composiciones se pueden administrar oralmente, sublingualmente, transdérmicamente, o parenteralmente a niveles de dosis de 0.01 a 150 mg/kg, preferiblemente 0.1 a 50 mg/kg, y más preferiblemente 0.1 a 30 mg/kg de peso de cuerpo de mamífero.
Ejemplo
Efecto de los compuestos sobre la toma de alimentos en ratones ob/ob Animales
Los ratones obesos (ob/ob) se escogen como el modelo de animal primario para selección en la medida en que este ratón mutante consume altas cantidades de alimento que resulta en una relación señal a ruido alta. Para sustanciar adicionalmente y comparar los datos de eficacia, el efecto de los compuestos sobre el consumo de alimentos también se estudió en los ratones tipo silvestre (C57BU6J). Se registró la cantidad de alimento consumido durante 15 horas de infusión de los compuestos.
Los ratones macho (obeso C57BL/6JBom-Lep^{ob} y magro tipo silvestre C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Dinamarca) 8-9 semanas con un peso corporal promedio de 50 g (obeso) y 25 g (magro) se utilizan en todos los estudios. Los animales son guardados solos en jaulas a 23:\pm1ºC, 40-60% de humedad y tienen acceso libre a agua y concentrado estándar de laboratorio. El ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h se establece para apagar las luces a las 5 p.m. Los animales son acondicionados durante al menos una semana antes de iniciar el estudio.
Compuestos
Los compuestos de ensayo se disolvieron en solventes adecuados para cada compuesto específico tal como ciclodextrina, ácido ciclodextrin/metano sulfónico, ácido polietilenglicol/metano sulfónico, o solución salina. Las soluciones frescas son hechas para cada estudio. Son utilizadas dosis de 30, 50 y 100 mg kg^{-1}día^{-1}. La pureza de los compuestos de ensayo es de grado analítico.
Implantación minibomba
Los animales son pesados al inicio del estudio y aleatorizados con base en el peso del cuerpo. Las minibombas osmóticas Alzet (Modelo 2001 D; tasa de infusión 8 \muL/h) son utilizadas y cargadas esencialmente tal como lo recomienda el manual de información técnica de Alzet (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976). Se utiliza infusión subcutánea continua con duración de 24 horas. Las minibombas son llenadas con diferentes concentraciones de compuestos de ensayo disueltos en un vehículo o con solamente la solución del vehículo y mantenidas en un vehículo precalentado a 37ºC (aproximadamente 1 h). Las minibombas son implantadas subcutáneamente en la región de cuello/lomo bajo anestesia de corta duración (metofano/enflurano). El procedimiento quirúrgico dura aproximadamente 5 min. Este toma aproximadamente 3 h de alcanzar el suministro de estado continuo del compuesto.
Mediciones de la toma de alimentos
Los pesos de los glóbulos de alimentos son medidos a las 5 p.m. y las 8 p.m. durante dos días antes (línea base) y un día después de la implantación de la minibombas osmóticas. El pesaje se desarrolla con una balanza Mettler Toledo PR 5002 ayudada por computadora. El riego ocasional se corrige. Al final del estudio los animales son muertos mediante dislocación del cuello y muestreada la sangre del tronco para análisis posterior de las concentraciones de fármaco en el plasma.
Determinación de la concentración de plasma
Las proteínas de muestra del plasma se precipitan con metanol, se centrifugan y se transfiere el sobrenadante a frascos de HPLC e inyectados en el sistema de cromatografía líquida/espectrometría de masa. El espectro de masa se ajusta para modo de ión positivo de electrorociado y Monitoreo de Reacción Múltiple (MRM con la transmisión m/z 316 \Rightarrow 221).
Un análisis de regresión lineal sobre los estándares forzados a través del origen se utiliza para calcular las concentraciones de las muestras no conocidas.
Evaluación estadística
El consumo de alimento durante 15 horas se mide durante los tres días consecutivos y el porcentaje de valores de nivel basal se deriva para cada animal desde el día antes y después del tratamiento. Los valores se expresan como la media \pm DE y la media \pm EEM de ocho animales por grupo de dosis. La evaluación estadística se desarrolla mediante una ANOVA de una vía Kruskal-Wallis utilizando valores basales porcentuales. Si la significancia estadística se alcanza al nivel de p<0.05, se desarrolla una prueba de U Mann-Whitney para comparación estadística de los grupos de control y tratamiento.
Resultados
La Figura 1 muestra la reducción de la toma de alimento, después de infusión continua subcutánea del compuesto de ensayo SB-271046 (monoclorhidrato de (4-metoxi-3-piperazin-il-fenil)-amida de ácido 5-Cloro-3-metil-benzo-[b]tiofeno-2-sulfónico) a una dosis de 10, 30 y 50 mg/kg/día. El compuesto indujo reducción significativa de la toma de alimento del 45% (0.006*), 60% (0.019*) y 77% (0.034*) respectivamente comparados con el nivel basal de toma de alimento. *La concentración de plasma libre en un estado continuo da el efecto en la dosis respectiva. Se utiliza m-Cloro-fenilpiperazina (Mcpp) como un control positivo.

Claims (10)

  1. \global\parskip0.910000\baselineskip
    1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (II)
    8 
    \vskip1.000000\baselineskip
    9
    en donde
    E es -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-;
    R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} arilalquilo C_{1-6};
    P es fenilo, naftilo un anillo bicíclico heterocíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    A es un enlace sencillo, un alquileno C_{1-6} o un grupo alquileno C_{1-6} ;
    R^{1} es un halógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxialcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, acilo, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino, ciano o SR^{11} en donde R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} es fenilo, bencilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico, o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
    R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5} forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O o R^{3} se liga a R^{2} para formar un grupo
    (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
    R^{4} es -X(CH2)_{p}-R^{6} en donde X es un enlace sencillo, CH_{2}, O, NH o N-alquilo-C_{1-6};
    p es 0 a 6 y R^{6} es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre o oxígeno, o R^{6} es NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}, o
    R^{4} se selecciona de un grupo de fórmula (I, (II) o (iii)
    Fórmula (i)
    10
    en donde
    R^{9} es alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de halógeno;
    m es 0, 1 o 2;
    q es 0, 1, 2, 3 o 4; o
    Fórmula (ii)
    11
    en donde
    R^{9}, m y q son como se define en la fórmula (i); o
    Fórmula (iii)
    12
    en donde
    R^{9}, m y q son como se define en la fórmula (i) y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
    R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, hidroxi alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi C_{1-6}, acilo, nitro, trifluorometilo o junto con R^{3} forman un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O, ciano o arilo,
    o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R^{1} es un halógeno, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, amino, alquilamino o dialquilamino, SR^{11} en donde R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} es fenilo, bencilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico, o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
    R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5} forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O;
    R^{4} se selecciona de un grupo de fórmula (i), (ii) o (iii) como se mencionó anteriormente;
    R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, trifluorometilo o junto con R^{3} forman un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O en la fórmula (I)
  3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
    R^{1} es un halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, hidroxialcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi C_{1-6}, acilo, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino, ciano o R^{1} es fenilo, naftilo, un anillo bicíclico heterocíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre;
    R^{4} es -X(CH_{2})p-R^{6} en donde X es un enlace sencillo, CH_{2}, O, NH o N-alquilo-C_{1-6} y p es 0 a 6 y R^{6} es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, o R^{6} es NR^{7}R^{8} en donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o aril alquilo C_{1-6} y
    R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo COC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, hidroxi alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi C_{1-6}, acilo, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo en la fórmula (II).
  4. 4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde P es benzotiofeno.
    \newpage
  5. 5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{1} es un halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
  6. 6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R^{2} es hidrógeno.
  7. 7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R^{4} en la fórmula (II) es un anillo de piperazina no sustituido.
  8. 8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde R^{5} es alcoxi C_{1-6}.
  9. 9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde P-A es 5-cloro-3-metilbenzo(2)tiofen-2-ilo.
  10. 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es: 5-cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil)-3-metil-2-benzotiofenosulfonamida.
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