KR20030016413A - 비만 치료용 세로토닌 길항제로서 아릴 술폰아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 명세서에 기재된 바와 같이 치환기 E가 -SO2NH- 또는 -NHSO2-인 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 아릴 술폰아미드 화합물의 치료학적으로 효과적인 용량을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
Description
비만은 인정 표준보다 과체중을 초래하는 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서양에서 가장 중요한 영양 질환이고 모든 산업화된 국가에서 매우 중요한 문제를 나타낸다. 상기 질환은 심혈관질환, 소화질환, 호흡질환, 암 및 NIDDM (Ⅱ형 당뇨병)과 같은 질환의 증가로 인해 사망률을 증가시킨다. 체중을 감소시키는 화합물의 조사는 수십년 동안 계속되었다. 조사의 한 방법은 세로토닌 수용체 아류형의 직접적인 활성화 또는 세로토닌 재흡수의 억제로 세로토닌 시스템의 활성화이었다. 그러나, 요구되는 정확한 수용체 아류형을 알지 못한다.
말초 및 중추 신경계의 중요한 전달자인 세로토닌(5-히드록시트립타민 또는 5-HT)은 불안, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울을 포함하여 넓은 범위의 생리학 및 병리학적 작용을 조절한다. 다수의 세로토닌 수용체 아류형이 확인되고 복제되었다. 이들 중 하나인 5-HT6수용체는 1993년에 몇몇 그룹에 의해 복제되었다(MRuat, E Traiffort, J-M Arrang, J Tardivel-Lacombe, J Diaz, R. Leurs, J-C Shwartz. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193(1) 268-276; M Sebben, H Ansanay, J Bockaert, A Dumuis, NeuroReport 5, 2553-2557(1994)). 상기 수용체는 아데닐일 시클라제에 양성적으로 연결되어 클로자핀 같은 항우울제에 대한 친화성을 나타낸다. 최근, 랫트에서 음식물 섭취를 감소시키는 5-HT6길항제 및 5-HT6안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되었다(JC Bentley, CA Mardsen, AJ Sleight 및 KC Fone Effect of 5-HT6antagonist Ro 04-6790 on food consumption in rats traineds to a fixed feeding regime Br J. Pharmac. 1999 Suppl 126 P66; JC Bentley, AJ Sleight, CA Mardsen, KCF Fone 5-HT6antisense oligonucleotide ICV affects rat performance in the water maze and feeding J Psychopharmacol Suppl A64 1997 225).
아릴 술폰아미드 화합물은 5-HT6수용체 활성을 가지고 CNS 질환의 치료에 유용한 것으로 개시되었다(EP 815861). 5-HT6수용체 활성을 가지는 아릴 술폰아미드의 다른 분류가 WO 98/27081 및 WO 99/42465에 보고되었다. 상기 화합물은 CNS 질환의 치료에 강한 용도를 가진다.
본 발명의 목적은 비만 치료의 향상된 방법을 제공하는 것이다. 다른 목적은 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 신규한 용도이다.
본 발명은 비만 치료에서, 5-HT6수용체 길항제로서 활성을 가지는 아릴 술폰아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 비만쥐(ob/ob mice)의 음식물 섭취에 대한 SB-271046 (5-클로로-3-메틸-벤조-[b]티오펜-2-술폰산(4-메톡시-3-피페라진-일-페닐)-아미드 모노히드로클로리드)의 효과를 나타낸 것이다. mCPP (m-클로로-페닐피페라진)을 양성 대조로 사용했다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 청구항에 청구된 바와 같이 화합물의 용도 및 치료 방법으로 수행된다. 본 발명에 따라서, 인간을 포함한 포유류의 비만 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 하기 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 치료학적으로 효과적인 용량을 비만 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
[식중, E는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고;
R2는 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고;
P는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로고리이고;
A는 단일 결합, C1-6알킬렌 또는 C1-6알케닐렌기이고;
R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노 또는 SR11이고, 여기서 R11은 수소 또는 C1-6알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R3는 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하거나 R3는 R2에 연결되어 (CH2)2또는 (CH2)3를 형성하고;
R4는 -X(CH2)p-R6이고, 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1-6-알킬이고; p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7및 R8이 각각 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이거나, 또는
R4는 하기 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택됨:
[식중, R9는 C1-6알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임]; 또는
[식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같음]; 또는
[식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R7은 수소 또는 C1-6알킬임];
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O를 형성, 시아노 또는 아실임].
바람직하게는, 화학식 (Ⅰ)에서:
R1은 할로겐, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, OCF3, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1-6알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3은 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고;
R4는 상기에 언급된 바와 같이 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅱ)에서:
R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노이고, 또는 R1은 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1-6-알킬이고 p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6는 NR7R8이고 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴이다.
또한, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 놀랍게도 WO 98/27081 및 WO 99/42465에 개시된 아릴 술폰아미드 화합물에 속하는 5-HT6수용체 길항제가 음식물 섭취 및 체중을 감소시킨다는 것을 발견했다. 따라서, 비만은 치료하는 향상된 방법이 본 발명에서 제공된다.
상기 화학식에서 알킬기는 직쇄 또는 측쇄 중 하나이고 다른기의 일부분일 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸 및 에틸이다. "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된 기를 의미한다.
P기가 비시클릭 헤테로고리일 때, 적당한 예는 벤조티에닐, 인돌일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함한다. P가 5- 내지 7-원 헤테로고리일 때, 적당한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤일, 트리아졸일, 디아졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사디아졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로고리는 적당한 탄소 원자 또는 존재하면 질소를 통하여 남아있는 분자에 연결될 수 있다.
바람직하게 P는 페닐, 나프틸, 티에닐이고 가장 바람직하게는 벤조티에닐이다. 적당한 A는 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌기이거나, -CH=CH- 기이다. 바람직하게 A는 단일 결합 또는 메틸렌이다.
바람직하게 R1은 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬이고, 예를 들어 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. R1이 헤테로고리기일 때, 적당한 예는 상기 P에 기재된 것을 포함한다. 바람직하게 n은 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 1 또는 2이다.
적당하게 R2는 수소 또는 C1-6 알킬이다. 바람직하게 R2는 수소이다.
R3/R5기가 함께 연결될 때, 두 기는 페닐고리의 인접한 탄소원자에 부착되는 것이 바람직할 것이다. 바람직하게 R3는 R5기이고, 특히 수소이다.
화학식 (Ⅰ)에서, R4는 바람직하게 하기의 기이다:
바람직하게 R5는 C1-6알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시이다. 바람직하게 R5는 술폰아미드기에 대하여 파라위치이다.
화학식 (Ⅱ)에서, R4는 바람직하게 술폰아미드기에 대하여 메타위치이다. 바람직하게 X는 단일결합이고, p는 O이고, R6는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이다. 헤테로고리는 탄소원자, 존재한다면 질소원자를 통하여 남아있는 분자에 연결될 수 있다. 탄소 및/또는 질소 원자 상에 존재할 수 있는 이들 고리에 대한 임의 치환기는 C1-6알킬, 특히 메틸을 포함한다. 더 바람직하게 R4는, C1-6알킬로 임의 치환된 N-피페라진, 특히 치환되지 않은 피페라진이다.
P-A에 대한 바람직한 의미는 하나 이상의 R1기로 임의 치환된 벤조[b]티오펜-3-일 또는 벤조[b]티오펜-2-일이고, 특히 5-클로로-3-메틸-벤조[2]티오펜-2-일이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 5-클로로-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-2-벤조티오펜술폰아미드이다.
화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 산, 예를 들어, 말레산, 염산, 브롬산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산 같은 산으로 산 부가 염을 형성할 수 있다.
또한, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 수화물 같은 용매화물을 형성할 수 있고 본 발명은 이들 형태를 포함한다. 또한, 이하에서 언급될 때, 용어 "화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물"은 이들 형태를 포함한다.
화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 몇가지 화합물은 부분입체이성질체 및 광학이성질체를 포함하여 입체이성질체로 존재할 수 있고 본 발명은 이들 입체이성질체 각각 및 라세미체를 포함하여 이들 혼합물을 포함한다. 다른 입체이성질체들은 통상적인 방법으로 서로 분리될 수 있다. 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭적 합성으로 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 토토머형 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용되는 화합물은 참조로 포함된 WO 98/27081 및 WO 99/42465에 기재된 방법에 따라 제조된다.
본 발명에 따라서, 비만 치료용 화합물은 통상적으로 적당한 첨가제와 결합하여 상기 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물로 투여될 수 있다. 적당한 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조되고 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 방법 및 성분의 일반적으로 인식되는 개요가 E. W. Martin의 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mark Publ. Co., 15판., 1975)이다. 상기 화합물 및 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥, 복강, 또는 근육주사), 경피 또는 직장으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 화합물은 경구로 투여된다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 첨가물과 결합될 수 있고 섭식가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭실제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 다양할 수 있고 통상적으로 단위 제형의 2 내지 60 중량%일 수 있다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 용량이 수득되는 것이다.
또한, 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 하기를 포함할 수 있다: 고무 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 같은 첨가제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제; 및 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스팔탐 같은 감미제 또는 페퍼민드, 윈터그린 오일 또는 체리향료 같은 향신료가 첨가될 수 있다. 단위 제형이 캡슐일 때, 상기 형태의 물질에 추가하여 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 액체 운반체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅제로서 또는 고형 단위 제형의 물리적인 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 성분, 감미제로 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 향료 같은 염료 및 향신료를 포함할 수 있다. 물론, 단위 제형을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 허용가능하고 사용되는 용량에서 본질적으로 비독성이어야 한다. 게다가, 활성 화합물은 지속 방출 제제 및 기구에 혼합될 수 있다.
또한, 상기 화합물 및 조성물은 주입 또는 주사로 정맥 또는 복강으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이 염들의 용액은 물에서, 비독성 계면활성제로 임의 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들 혼합물에서 및 오일에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 유용한 용량은 시험관내 활성 및 동물모델에서 생체내 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 용량을 인간에 대해 외삽하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국특허 제4,938,949호를 참조.
상기 화합물은 단위 제형으로 투여될 수 있다; 예를 들어, 단위 제형당 활성성분 약 0.05 mg 내지 약 500 mg, 통상적으로 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 가장 통상적으로 약 1 mg 내지 약 150 mg을 포함한다. 요구량을 단일 용량으로 또는 적당한 간격으로 나누어 투여할 수 있다. 조성물은 포유류 체중당 약 0.01 내지 약 150 mg/kg, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 및 더 바람직하게 약 0.1 내지 약 30 mg/kg의 용량으로 경구, 설하, 경피 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
비만쥐(ob/ob mice)에서 음식물 섭취에 대한 화합물의 효과
동물
비만(ob/ob)쥐가 고량의 음식물을 소비하여 높은 신호 대 잡음비를 나타내므로 상기 돌연변이 쥐를 검색용 일차 동물 모델로 선택했다. 또한, 효과 자료를 입증 및 비교하기 위해서, 음식물 소비에 대한 화합물의 효과를 야생(wild type C57BL/6J) 쥐로 연구했다. 화합물의 주입 15 시간 동안 소비된 음식물의 양을 기록했다.
평균 체중 50g (비만) 및 25g (결핍)의 8-9주된 수컷 쥐(비만 C57B1/6JBom-Lepob및 결핍 야생 C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark)을 모든 실험에 사용하였다. 상기 동물을 23±1℃, 습도 40-60% 인 우리에서 단독으로 키우고 자유롭게 물에 접근하도록 하고 표준 실험실 음식을 제공했다. 12/12-h 빛/어둠 사이클을 두고 5 p.m.에 불을 껐다. 동물을 실험 시작전 일주일 이상 동안 조절했다.
화합물
시험 화합물을 시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 술폰산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 술폰산 또는 식염수와 같은 각각 특정 화합물에 적당한 용매에 용해했다. 각 실험시 새로운 용액을 제조했다. 30, 50 및 100 mg kg-1day-1의 용량을 사용했다. 시험 화합물의 순도가 분석용 품위이었다.
미니펌프 이식
동물의 체중을 실험 개시시 측정하고 체중에 기초해서 무작위로 골랐다.Alzet 삼투성 미니펌프 (Model 2001D; 주입 속도 8㎕/h)를 사용하여 Alzet 기술 정보 메뉴얼에 제시된 바와 같이 필수적으로 로드했다(Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes 및 Yam, 1976). 24 시간 동안 연속적인 피하 주입을 사용했다. 미니펌프를 운반체에 용해된 다른 농도의 시험 화합물 또는 운반체 용액만으로 채우고 예열된 운반체를 37℃ 로 유지했다(약 1시간). 미니펌프를 단기 작용 마취제(메토판/엔플루란) 하에서 목/등 부위에 피하로 이식했다. 상기 수술 과정을 약 5분간 수행했다. 화합물이 정상 상태(steady state) 운반에 도달하는데 약 3시간 걸렸다.
음식물 섭취 측정
음식물 펠렛의 중량을 (바셀린)전 이틀 동안 및 삼투성 미니펌프의 이식 후 하루 동안 5 p.m. 및 8 p.m.에 측정했다. 중량을 computer assisted Mettler Toledo PR 5002 balance로 측정했다. 가끔의 유출을 정정했다. 실험 종결시 동물을 목 탈구로 죽이고 혈장 약물 농도의 나중 분석을 위해 혈액 샘플을 채취했다.
혈장 농도의 측정
혈장 샘플 단백질을 메탄올로 침전, 원심 분리하고, 상등액을 HPLC 바이알로 옮겨 액체 크로마토그래피/질량 분광계에 주입했다. 질량 분광계에 전자분무 양이온 모드 및 Multiple Reaction Monitoring(MRM with the transition m/z 316⇒221)를 배치했다.
기준의 선형 회귀 분석을 미지의 샘플 농도를 계산하는데 사용했다.
통계학적 평가
15시간 동안 음식물 소비를 연속적인 3일 동안 측정하고 기본값의 퍼센트를 처치전 및 후에서 각 동물에서 유도했다. 상기 값을 용량 그룹당 8 마리 동물에서 평균±SD 및 평균±SEM으로 표현했다. 통계학적 평가를 퍼센트 기본값을 사용해서 Kruskal-Wallis one-way ANOVA로 수행했다. 통계학적 의미가 p〈0.05 에 도달한다면, 대조군 및 처치군 사이의 통계학적 비교에 대한 Mann-Whitney U-test를 수행했다.
결과
도 1은 용량 10, 30 및 50 mg/kg/일에서 시험 화합물 SB-271046(5-클로로-3-메틸-벤조-[b]티오펜-2-술폰산(4-메톡시-3-피페라진-일-페닐)-아미드 모노히드로클로리드)의 피하 연속 주입 후, 음식물 섭취의 감소를 보였다. 상기 화합물은 음식물 섭취의 기본값과 비교할 때 각각 45%(0.006*), 60%(0.019*) 및 77%(0.034*)의 음식물 섭취의 상당한 감소를 유도했다. 정상상태의 *자유 혈장 농도가 각 용량에 영향를 주었다. m-클로로-페닐피페라진(mCPP)를 양성의 대조로 사용했다.
Claims (20)
- 하기 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 효과적인 용량를 비만 치료를 필요로하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유류의 비만 치료 또는 예방 방법:[화학식 Ⅰ][화학식Ⅱ][식중, E는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고;R2는 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고;P는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로고리이고;A는 단일 결합, C1-6알킬렌 또는 C1-6알케닐렌기이고;R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노 또는 SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1-6알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R3는 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하거나 R3는 R2에 연결되어 (CH2)2또는 (CH2)3기를 형성하고;R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1-6-알킬이고 p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7및 R8이 각각 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고, 또는R4는 하기 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택됨:[화학식 ⅰ][식중, R9는 C1-6알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬이고;m은 0, 1 또는 2이고;q는 0, 1, 2, 3 또는 4임]; 또는[화학식 ⅱ][식중 R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같음]; 또는[화학식 ⅲ][식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에 정의된 바와 같고 R7은 수소 또는 C1-6알킬임];R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 플루오르원자로 임의 치환된 C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O를 형성, 시아노 또는 아실임].
- 제 1 항에 있어서, 식중 R1은 할로겐, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, OCF3, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1-6알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;R3은 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고;R4는 제 1 항에 기재된 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택되고;R5는 화학식 Ⅰ에서 수소, 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로임의 치환된 C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 식중 R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노이고, 또는 R1은 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1-6-알킬이고 p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7및 R8이 각각 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고R5는 화학식 Ⅱ에서 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, P가 벤조티오펜인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 R4가 치환되지 않은 피페라진 고리인 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-6알콕시인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, P-A가 5-클로로-3-메틸-벤조[2]티오펜-2-일인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 5-클로로-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-2-벤조티오펜술폰아미드인 방법.
- 비만 치료용 의약의 제조에서, 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:[화학식 Ⅰ][화학식Ⅱ][식중, E는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고;R2는 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고;P는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로고리이고;A는 단일 결합, C1-6알킬렌 또는 C1-6알케닐렌기이고;R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노 또는 SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1-6알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;R3은 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고, 또는 R3는 R2에 연결되어 (CH2)2또는 (CH2)3기를 형성하고;R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1-6-알킬이고 p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7및 R8이 각각 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고, 또는R4는 하기 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택됨:[화학식 ⅰ][식중, R9는 C1-6알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬;m은 0, 1 또는 2이고;q는 0, 1, 2, 3 또는 4임]; 또는[화학식 ⅱ][식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같음]; 또는[화학식 ⅲ][식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R7은 수소 또는 C1-6알킬임];R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 플루오르원자로 임의 치환된 C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O를 형성, 시아노 또는 아실임].
- 제 11 항에 있어서, 식중 R1은 할로겐, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, OCF3, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알카노일, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1-6알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;R3은 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고;R4는 제 11 항에 기재된 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택되고;R5는 화학식 Ⅰ에서 수소, 할로겐, C1-6알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O인용도.
- 제 11 항에 있어서, 식중 R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노이고, 또는 R1은 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1-6-알킬이고 p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7및 R8이 각각 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고R5는 화학식 Ⅱ에서 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, COC1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴인 용도.
- 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, P가 벤조티오펜인 용도.
- 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬인 용도.
- 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 용도.
- 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 R4가 치환되지 않은 피페라진 고리인 용도.
- 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-6알콕시인 용도.
- 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, P-A가 5-클로로-3-메틸-벤조[2]티오펜-2-일인 용도.
- 제 11 항에 있어서, 화합물이 5-클로로-N-(4-메톡시-2-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-2-벤조티오펜술폰아미드인 용도.
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