CN1443161A - 作为血清素拮抗剂用于治疗肥胖的芳基磺酰胺 - Google Patents

作为血清素拮抗剂用于治疗肥胖的芳基磺酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN1443161A
CN1443161A CN01813150A CN01813150A CN1443161A CN 1443161 A CN1443161 A CN 1443161A CN 01813150 A CN01813150 A CN 01813150A CN 01813150 A CN01813150 A CN 01813150A CN 1443161 A CN1443161 A CN 1443161A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxyl group
hydroxyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01813150A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100339073C (zh
Inventor
P·卡尔迪罗拉
S·乔森
K·S·萨卡利亚森
J·斯沃滕伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Swedish Orphan Biovitrum AB
Original Assignee
Biovitrum AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovitrum AB filed Critical Biovitrum AB
Publication of CN1443161A publication Critical patent/CN1443161A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100339073C publication Critical patent/CN100339073C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明提供了治疗或预防肥胖的方法，包括给需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)芳基磺酰胺化合物，其中各取代基如说明书中所定义，其中E是－SO2NH－或－NHSO2－。

Description

作为血清素拮抗剂用于治疗肥胖的芳基磺酰胺
                        发明领域
本发明涉及芳基磺酰胺化合物作为5-HT6受体拮抗剂在治疗肥胖中的应用。
                        发明背景
肥胖是特征如下的病症：身体脂肪含量增加，导致体重超过可接受的标准。在西方国家，肥胖是最主要的营养病症，并且是所有工业化国家的主要健康问题。该病症导致死亡率增加，这是因为诸如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和NIDDM(II类糖尿病)的疾病的发病率增加所致。几十年来人们一直在寻找能减轻体重的化合物。一路研究是通过直接激活血清素受体亚型或通过抑制血清素再摄取来激活血清素能系统。然而，所需的确切受体亚型特征是未知的。
血清素(5-羟色胺或5-HT)-外周和中枢神经系统的一种关键递质调节多种生理和病理功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击性、饮食和抑郁。已经确定并克隆了多种血清素受体亚型。其中一种5-HT6受体在1993年由几个小组克隆出来(M Ruat，E Traiffort，J-M Arrang，JTardivel-Lacombe，J Diaz，R Leurs，J-C Shwartz.Biochem.Biophys.Res.Commun.1993，193(1)268-276；M Sebben，H Ansanay，J Bockaert，A Dumuis，NeuroReport 5，2553-2557(1994))。该受体与腺苷酸环化酶积极地偶联，并对抗抑郁剂例如氯氮平表现出亲合力。最近报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在大鼠中降低食物摄取的作用(JC Bentley，CA Mardsen，AJ Sleight和KC Fone，5-HT6拮抗剂Ro 04-6790对进行固定饮食方案训练的大鼠的食物消耗量的影响，Br JPharmac.1999 Suppl 126 P66；JC Bentley，AJ Sleight，CA Mardsen，KCF Fone，5-HT6反义寡核苷酸ICV影响大鼠在水迷宫和饮食中的行为，J Psychopharmacol Suppl A64 1997 255)。
芳基磺酰胺化合物已经作为具有5-HT6受体活性并用于治疗CNS病症的化合物公开过(EP 815861)。WO 98/27081和WO 99/42465中报道了具有5-HT6受体活性的其它类芳基磺酰胺化合物。据信这些化合物可用于治疗一些CNS病症。
本发明的目的是提供治疗肥胖的改善方法。另一目的是化合物在制备治疗肥胖的药物中的新应用。
                        附图概述附图1SB-271046(5-氯-3-甲基-苯并-[b]噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪基-苯基)-酰胺一盐酸盐)对ob/ob小鼠食物摄取的影响。使用mCPP(间氯苯基哌嗪)作为阳性对照。
                        发明概述
通过如权利要求书所要求保护的治疗方法和化合物的应用，本发明的目的得以实现。本发明提供了治疗或预防哺乳动物包括人中肥胖的方法。所述方法包括给需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)化合物
其中
E是-SO2NH-或-NHSO2-；
R2是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；P是苯基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；A是一个单键、C1-6亚烷基或C1-6亚链烯基；R1是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、氰基或SR11，其中R11是氢或C1-6烷基，或者R1是苯基、苄基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；n是0、1、2、3、4、5或6；R3是基团R5，或者与R5一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O，或者R3与R2连接以形成基团(CH2)2或(CH2)3；R4是-X(CH2)p-R6，其中X是一个单键、CH2、O、NH或N-C1-6-烷基；p是0-6，且R6是含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的任选取代的5-7元杂环，或者R6是NR7R8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基，或者R4选自式(i)、(ii)或(iii)所示基团式(i)其中R9是C1-6烷基、或被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；m是0、1或2；q是0、1、2、3或4；或式(ii)
Figure A0181315000121
其中R6、m和q如式(i)中所定义；或式(iii)其中R9、m和q如式(i)中所定义，且R7是氢或C1-6烷基；R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述基团任选被一个或多个氟原子取代，C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基或者与R3一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O、氰基或芳基。
优选地，在(I)中：R1是卤素、任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、或SR11，其中R11是氢或C1-6烷基，或者R1是苯基、苄基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；n是0、1、2、3、4或5；R3是基团R5，或者与R5一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O；R4选自上述式(i)、(ii)或(iii)所示基团；R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述基团任选被一个或多个氟原子取代，三氟甲基，或者与R3一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O。
优选地，在式(II)中：R1是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、氰基，或者R1是苯基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；R4是-X(CH2)p-R6，其中X是一个单键、CH2、O、NH或N-C1-6-烷基；p是0-6，且R6是含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的任选取代的5-7元杂环，或者R6是NR7R8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基，且R5是氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基、氰基或芳基。
式(I)和(II)化合物也可以以其可药用盐的形式使用。
                        发明详述
依据本发明已令人惊奇地发现，属于WO 98/27081和WO 99/42465中公开的芳基磺酰胺化合物的5-HT6受体拮抗剂能降低食物摄取和体重。因此，本发明提供了治疗肥胖的改进方法。
在上述式中，单独的或作为另一基团一部分的烷基可以是直链或支链。优选的烷基是甲基和乙基。“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的基团。
当基团P是二环杂环时，合适的实例包括苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基。当P是5-7元杂环时，合适的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、二唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、恶二唑基、异噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和吡嗪基。杂环可以经由任何合适的碳原子或如果存在的话氮原子连接在分子的其余部分上。
P优选是苯基、萘基、噻吩基，最优选是苯并噻吩基。适当地，A是一个单键、亚甲基或亚乙基或-CH＝CH-基。A优选为一个单键或亚甲基。
R1优选为卤素，或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如甲基或三氟甲基。当R1是杂环基时，合适的实例包括上文列出的关于P的杂环基。n优选为0、1、2或3，特别是1或2。
适当地，R2是氢或C1-6烷基。R2优选为氢。
应当理解，当R3/R5基团连接在一起时，这两个基团必须连接在苯环的相邻碳原子上。R3优选为R5，特别是氢。
在式(I)中，R4优选为下列基团：
Figure A0181315000141
或
R5优选为C1-6烷氧基，最优选为甲氧基。R5优选在磺酰胺键的对位。
在式(II)中，R4优选在磺酰胺键的间位。优选地，X是一个键，p是0，且R6是任选取代的5-7元杂环。杂环可以经由碳原子或如果存在的话氮原子连接在分子的其余部分上。对于这些环，可存在于碳和/或氮原子上的任选取代基包括C1-6烷基，特别是甲基。R4更优选为任选被C1-6烷基取代的N-哌嗪，特别是未取代的哌嗪。
P-A的优选含义为任选被一个或两个R1取代的苯并[b]噻吩-2-基或苯并[b]噻吩-3-基，尤其是5-氯-3-甲基苯并[2]噻吩-2-基。
特别优选的本发明化合物是5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺。
式(I)和(II)化合物可以与酸例如常用的可药用酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成盐。
式(I)和(II)化合物还可以形成溶剂合物例如水合物，本发明也包括这些形式。应当理解，当在本文中提及时，术语“式(I)和(II)化合物”也包括这些形式。
一些式(I)和(II)化合物能够以立体异构体形式存在，包括非对映体和对映体，本发明包括每一种这些立体异构形式及其混合物，包括外消旋体。可通过常规方法将不同的立体异构体形式彼此分离开。任意给定的异构体可通过立体有择或不对称合成获得。本发明还包括任何互变异构体形式及其混合物。
用于本发明的化合物可依据WO 98/27081和WO 99/42465中描述的方法制得，这两篇专利的内容引入本发明以作参考。
依据本发明，治疗肥胖的化合物可以在含有化合物与合适的赋形剂的药物组合物中方便地给药。这样的药物组合物可通过本领域已知的方法制得，并含有本领域已知的赋形剂。关于这样的方法和组分的一般公认的简述可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，E. W.Martin(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。化合物和组合物可口服给药、非胃肠道给药(例如通过静脉内、腹膜内或肌内注射给药)、局部给药、或直肠给药。化合物优选口服给药。
对于口服治疗给药，可将活性化合物与一种或多种赋形剂混合，并以吞服片剂、颊给药片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式给药。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1％活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可以变化，并且方便起见，为给定单位剂型重量的约2-约60％。活性化合物在这样的治疗用组合物中的量是能够获得有效的剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有下述组分：粘合剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素，或矫味剂例如薄荷、冬绿油或樱桃矫味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型组分以外，其还可以含有液体载体例如植物油或聚乙二醇。可存在多种不同的其它材料以作为包衣或改变固体单位剂型的物理形式。例如，可用明胶、蜡、虫胶或糖等包被片剂、丸剂、或胶囊。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和矫味剂例如樱桃或橙子矫味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何物质所用的量应当是可药用的并且基本上无毒。此外，可将活性化合物掺入到缓释制剂和装置中。
化合物或组合物还可以通过输注或注射静脉内给药或腹膜内给药。可在任选与无毒的表面活性剂混合的水中制备活性化合物或其盐的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯、及其混合物和油中制备分散液。
式I化合物的适用剂量可通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。从在小鼠和其它动物中的有效剂量推导出在人中的有效剂量的方法是本领域已知的；例如参见U.S.专利4,938,949。
化合物可以在单位剂型中给药；例如，每一单位剂型含有约0.05mg-约500mg、方便起见约0.1mg-约250mg、最方便起见约1mg-约150mg活性组分。所需剂量可以以单次剂量给药，或者作为均分剂量以适当间隔给药。组合物可以以约0.01-约150mg/kg、优选约0.1-约50mg/kg、更优选约0.1-约30mg/kg哺乳动物体重的剂量水平口服给药、舌下给药、透皮给药或非胃肠道给药。
实施例：化合物对ob/ob小鼠的食物摄取的影响动物
选择肥胖(ob/ob)小鼠作为筛选用初始动物模型，因为该突变的小鼠消耗大量的食物，导致高的信噪比。为了进一步确证和比较效力数据，还在野生型(C57BL/6J)小鼠中试验化合物对食物摄取的影响。记录输注化合物后15小时期间的食物摄取量。
在所有试验中使用8-9周大小且平均体重为50g(肥胖)和25g(瘦)的雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Lepob和瘦的野生型C57Bl/6JBom；Bomholt sgaard，Denmark)。将动物在笼子中以23±1℃、40-60％湿度单独饲养，并让它们自由摄取水和标准实验室食物。设定12/12小时光照/黑暗循环，在晚上5点关灯。在开始试验前让动物适应环境至少一周。化合物
将测试化合物溶解在适于每一具体化合物的溶剂例如环糊精、环糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、或盐水中。对于每一试验都制备新鲜的溶液。使用30、50和100mgkg-1天-1的剂量。测试化合物的纯度为分析级。植入小型泵
在试验开始时将动物称重，并根据体重随机分配。使用Alzet渗透小型泵(Model 2001D；输注速度为8μl/小时)，并基本上按照Alzet技术信息手册(Alza Scientific Products，1997；Teeuwes and Yam，1976)的推荐加载负荷。使用持续24小时的连续皮下输注。向小型泵中填充溶解在载体中的不同浓度的测试化合物或仅载体溶液，并在预温热至37℃的载体中保持(约1小时)。在短暂的麻醉下(甲氧氟氯乙烷/安氟醚)将小型泵皮下植入到颈/背部区域中。该手术操作持续大约5分钟。需要约3小时来达到稳定的化合物给药状态。测定食物摄取
在晚上5点和8点测定食物小丸的重量，在植入渗透小型泵前2天(基准)和之后1天测定。称重是用计算机辅助的Mettler Toledo PR5002天平进行的。校正偶然的溢出量。在试验结束时，通过颈脱位法处死小鼠，采集躯干血样以进行随后的血浆药物浓度分析。测定血浆浓度
用甲醇将血浆样本蛋白沉淀，离心，将上清液转移到HPLC瓶中，并注射到液相色谱/质谱系统中。将质谱仪设定为电子喷雾阳离子模式和Multiple Reaction Monitoring(MRM，跃迁m/z 316＝＞221)。
使用强制经由原点的标准物线性回归分析来计算未知样本的浓度。统计学评价
在连续3天内测定15小时的食物摄取，并从治疗之前和之后的那天得到每一动物的基准水平百分比值。对于每一治疗组的8只动物，值以平均值±SD和平均值±SEM表示，使用百分比基准值通过Kruskal-Wallis单向ANOVA进行统计学评价。如果在p＜0.05的水平上达到统计学显著意义，则进行比较对照组与治疗组的Mann-Whitney U-检验。结果
附图1表明了，以10、30和50mg/kg/天的剂量连续皮下输注测试化合物SB-271046(5-氯-3-甲基-苯并-[b]噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-基-苯基)-酰胺一盐酸盐)后，食物摄取量减少了。与基准食物摄取水平相比，化合物使食物摄取量分别明显减少了45％(0.006*)、60％(0.019*)和77％(0.034*)。*在各自的剂量下给出影响的稳定状态的游离血浆浓度。使用间氯苯基哌嗪(mCPP)作为阳性对照。

Claims (20)

1.治疗或预防哺乳动物包括人中肥胖的方法，所述方法包括给需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其可药用盐
Figure A0181315000021
其中
E是-SO2NH-或-NHSO2-；
R2是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
P是苯基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
A是一个单键、C1-6亚烷基或C1-6亚链烯基；
R1是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、氰基或SR11，其中R11是氢或C1-6烷基，或者R1是苯基、苄基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
n是0、1、2、3、4、5或6；
R3是基团R5，或者与R5一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O，或者R3与R2连接以形成基团(CH2)2或(CH2)3；
R4是-X(CH2)p-R6，其中X是一个单键、CH2、O、NH或N-C1-6-烷基，p是0-6，且R6是含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的任选取代的5-7元杂环，或者R6是NR7R8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基，或者
R4选自式(i)、(ii)或(iii)所示基团
式(i)
Figure A0181315000031
其中
R9是C1-6烷基、或被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
m是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；或
式(ii)
Figure A0181315000032
其中
R9、m和q如式(i)中所定义；或
式(iii)
其中
R9、m和q如式(i)中所定义，且R7是氢或C1-6烷基；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述基团任选被一个或多个氟原子取代，C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基，或者与R3一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O，氰基或芳基。
2.权利要求1的方法，其中：在式(I)中
R1是卤素、任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、或SR11，其中R11是氢或C1-6烷基，或者R1是苯基、苄基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
n是0、1、2、3、4或5；
R3是基团R5，或者与R5一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O；
R4选自上述式(i)、(ii)或(iii)所示基团；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述基团任选被一个或多个氟原子取代，三氟甲基，或者与R3一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O。
3.权利要求1的方法，其中：在式(II)中，
R1是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、氰基，或者R1是苯基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
R4是-X(CH2)p-R6，其中X是一个单键、CH2、O、NH或N-C1-6-烷基；
p是0-6，且R6是含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的任选取代的5-7元杂环，或者R6是NR7R8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基，且
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基、氰基或芳基。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中P是苯并噻吩。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中R1是卤素或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中R2是氢。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中在式(II)中的R4是未取代的哌嗪环。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中R5是C1-6烷氧基。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中P-A是5-氯-3-甲基苯并[2]噻吩-2-基。
10.权利要求1的方法，其中所述化合物是5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺。
11.式(I)或式(II)化合物或其可药用盐在制备治疗肥胖的药物中的应用其中
E是-SO2NH-或-NHSO2-；
R2是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
P是苯基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
A是一个单键、C1-6亚烷基或C1-6亚链烯基；
R1是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、氰基或SR11，其中R11是氢或C1-6烷基，或者R1是苯基、苄基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
n是0、1、2、3、4、5或6；
R3是基团R5，或者与R5一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O，或者R3与R2连接以形成基团(CH2)2或(CH2)3；
R4是-X(CH2)p-R6，其中X是一个单键、CH2、O、NH或N-C1-6-烷基，p是0-6，且R6是含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的任选取代的5-7元杂环，或者R6是NR7R8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基，或者
R4选自式(i)、(ii)或(iii)所示基团
式(i)
Figure A0181315000061
其中
R9是C1-6烷基、或被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
m是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；或
式(ii)
Figure A0181315000071
其中
R9、m和q如式(i)中所定义；或
式(iii)
其中
R9、m和q如式(i)中所定义，且R7是氢或C1-6烷基；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述基团任选被一个或多个氟原子取代，C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基，或者与R3一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O，氰基或芳基。
12.权利要求11的应用，其中：在式(I)中
R1是卤素、任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-5烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、或SR11，其中R11是氢或C1-6烷基，或者R1是苯基、苄基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
n是0、1、2、3、4或5；
R3是基团R5，或者与R5一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O；
R4选自上述式(i)、(ii)或(iii)所示基团；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述基团任选被一个或多个氟原子取代，三氟甲基，或者与R3一起形成基团(CH2)2O或(CH2)3O。
13.权利要求11的应用，其中：在式(II)中，
R1是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、氰基，或者R1是苯基、萘基、二环杂环，或者是分别包含1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂环；
R4是-X(CH2)p-R6，其中X是一个单键、CH2、O、NH或N-C1-6-烷基；
p是0-6，且R6是含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子的任选取代的5-7元杂环，或者R6是NR7R8，其中R7和R8独立地为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基，且
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基、氰基或芳基。
14.权利要求11-13任一项的应用，其中P是苯并噻吩。
15.权利要求11-14任一项的应用，其中R1是卤素或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基。
16.权利要求11-15任一项的应用，其中R2是氢。
17.权利要求11-16任一项的应用，其中在式(II)中的R4是未取代的哌嗪环。
18.权利要求11-17任一项的应用，其中R5是C1-6烷氧基。
19.权利要求11-18任一项的应用，其中P-A是5-氯-3-甲基苯并[2]噻吩-2-基。
20.权利要求11的应用，其中所述化合物是5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺。
CNB018131506A 2000-07-21 2001-07-19 作为血清素拮抗剂用于治疗肥胖的芳基磺酰胺 Expired - Fee Related CN100339073C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002739A SE0002739D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 New use
SE00027391 2000-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1443161A true CN1443161A (zh) 2003-09-17
CN100339073C CN100339073C (zh) 2007-09-26

Family

ID=20280564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018131506A Expired - Fee Related CN100339073C (zh) 2000-07-21 2001-07-19 作为血清素拮抗剂用于治疗肥胖的芳基磺酰胺

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1301475B1 (zh)
JP (1) JP2004504377A (zh)
KR (2) KR100828977B1 (zh)
CN (1) CN100339073C (zh)
AT (1) ATE346040T1 (zh)
AU (2) AU2001271225B2 (zh)
CA (1) CA2411195A1 (zh)
CY (1) CY1106026T1 (zh)
DE (1) DE60124717T2 (zh)
DK (1) DK1301475T3 (zh)
ES (1) ES2277930T3 (zh)
HK (1) HK1057886A1 (zh)
NO (1) NO20030297L (zh)
NZ (1) NZ523158A (zh)
PT (1) PT1301475E (zh)
SE (1) SE0002739D0 (zh)
WO (1) WO2002008179A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459200A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 雅培股份有限两合公司 适用于治疗响应于调节血清素5-ht6受体的疾病的苯磺酰基苯胺化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0204720D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Novel use
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CL2008003232A1 (es) 2007-11-02 2009-11-27 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos derivados de bencensulfonanilida; composición farmacéutica que los comprende; y uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, disfunciones cognitivas, esquizofrenia, enfermedades adictivas, enfermedad de alzheimer u obesidad.
JP2012525356A (ja) 2009-04-30 2012-10-22 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するのに適したベンゼンスルホンアニリド化合物
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
AU2010243585B2 (en) 2009-04-30 2014-08-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
ES2413911B1 (es) * 2011-12-15 2014-05-14 Universidad De Zaragoza Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5939451A (en) * 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
GB9627006D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
WO1999002502A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation
JPH11171856A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc アシルスルホンアミド誘導体
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459200A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 雅培股份有限两合公司 适用于治疗响应于调节血清素5-ht6受体的疾病的苯磺酰基苯胺化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR100828977B1 (ko) 2008-05-13
AU2001271225B2 (en) 2006-09-07
CY1106026T1 (el) 2011-04-06
EP1301475B1 (en) 2006-11-22
KR20030016413A (ko) 2003-02-26
ATE346040T1 (de) 2006-12-15
NO20030297D0 (no) 2003-01-20
AU7122501A (en) 2002-02-05
WO2002008179A1 (en) 2002-01-31
NZ523158A (en) 2004-04-30
CA2411195A1 (en) 2002-01-31
JP2004504377A (ja) 2004-02-12
SE0002739D0 (sv) 2000-07-21
HK1057886A1 (en) 2004-04-23
PT1301475E (pt) 2007-02-28
KR20080016725A (ko) 2008-02-21
ES2277930T3 (es) 2007-08-01
EP1301475A1 (en) 2003-04-16
CN100339073C (zh) 2007-09-26
DE60124717T2 (de) 2007-09-13
DK1301475T3 (da) 2007-04-02
DE60124717D1 (de) 2007-01-04
NO20030297L (no) 2003-01-20
KR100880806B1 (ko) 2009-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100386229B1 (ko) 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제
AU2002244860B2 (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
KR101285047B1 (ko) 항종양제
JP2005506348A (ja) 神経変性疾患および脳の癌の処置
CN1443161A (zh) 作为血清素拮抗剂用于治疗肥胖的芳基磺酰胺
JPH11510828A (ja) 光学的に純粋な（＋）ノルシサプリドを用いた嘔吐および中枢神経系障害の治療方法
RU2413510C2 (ru) Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства
WO2007079914A2 (en) Combination of triazine derivatives and insulin secretion stimulators
JPWO2004066998A1 (ja) 安定な経口用固形医薬組成物
WO2006000222A2 (en) The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia
EP0483152A1 (en) A method of reducing body weight and food intake using a dopamine d2 receptor agonist
AU2001271225A1 (en) Aryl sulfonamides as serotonin antagonist for the treatment of obesity
JPS63101361A (ja) ジオキソピペリジン誘導体を含有する不安解消組成物
US5234945A (en) Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist
AU2001256685B2 (en) Pharmaceutical compositions containing aminothiazole derivatives for the treatment of colonic motor dysfunctions
WO2003002116A1 (en) Zonisamide use in headache
JP2006508118A5 (zh)
KR19990036248A (ko) 마약성 진통제의 의존·내성 형성 억제제
US6399617B1 (en) Use
JPH02502545A (ja) 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロメトルファン相乗的協力剤
KR20210113240A (ko) 신경 변성 질환의 예방 또는 치료약
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
KR20010099648A (ko) 신규 조성물
WO2021020618A1 (ko) 트리메토벤자미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경병증 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2003221324A (ja) 鼻炎用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1057886

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070926

Termination date: 20100719