KR20080016725A - 비만 치료용 세로토닌 길항제로서 아릴 술폰아미드 - Google Patents

비만 치료용 세로토닌 길항제로서 아릴 술폰아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 명세서에 기재된 바와 같이 치환기 E가 -SO2NH- 또는 -NHSO2-인 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 아릴 술폰아미드 화합물의 치료학적으로 효과적인 용량을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 비만의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008000747897-PAT00001
[화학식 Ⅱ]
Figure 112008000747897-PAT00002
세로토닌 길항제

Description

비만 치료용 세로토닌 길항제로서 아릴 술폰아미드{ARYL SULFONAMIDES AS SEROTONIN ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF OBESITY}
본 발명은 비만 치료에서, 5-HT6 수용체 길항제로서 활성을 가지는 아릴 술폰아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 인정 표준보다 과체중을 초래하는 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서양에서 가장 중요한 영양 질환이고 모든 산업화된 국가에서 매우 중요한 문제를 나타낸다. 상기 질환은 심혈관질환, 소화질환, 호흡질환, 암 및 NIDDM (Ⅱ형 당뇨병)과 같은 질환의 증가로 인해 사망률을 증가시킨다. 체중을 감소시키는 화합물의 조사는 수십년 동안 계속되었다. 조사의 한 방법은 세로토닌 수용체 아류형의 직접적인 활성화 또는 세로토닌 재흡수의 억제로 세로토닌 시스템의 활성화이었다. 그러나, 요구되는 정확한 수용체 아류형을 알지 못한다.
말초 및 중추 신경계의 중요한 전달자인 세로토닌(5-히드록시트립타민 또는 5-HT)은 불안, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울을 포함하여 넓은 범위의 생리학 및 병리학적 작용을 조절한다. 다수의 세로토닌 수용체 아류형이 확인되고 복제 되었다. 이들 중 하나인 5-HT6 수용체는 1993년에 몇몇 그룹에 의해 복제되었다(M Ruat, E Traiffort, J-M Arrang, J Tardivel-Lacombe, J Diaz, R. Leurs, J-C Shwartz. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193(1) 268-276; M Sebben, H Ansanay, J Bockaert, A Dumuis, NeuroReport 5, 2553-2557(1994)). 상기 수용체는 아데닐일 시클라제에 양성적으로 연결되어 클로자핀 같은 항우울제에 대한 친화성을 나타낸다. 최근, 랫트에서 음식물 섭취를 감소시키는 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되었다(JC Bentley, CA Mardsen, AJ Sleight 및 KC Fone Effect of 5-HT6 antagonist Ro 04-6790 on food consumption in rats traineds to a fixed feeding regime Br J. Pharmac. 1999 Suppl 126 P66; JC Bentley, AJ Sleight, CA Mardsen, KCF Fone 5-HT6 antisense oligonucleotide ICV affects rat performance in the water maze and feeding J Psychopharmacol Suppl A64 1997 225).
아릴 술폰아미드 화합물은 5-HT6 수용체 활성을 가지고 CNS 질환의 치료에 유용한 것으로 개시되었다(EP 815861). 5-HT6 수용체 활성을 가지는 아릴 술폰아미드의 다른 분류가 WO 98/27081 및 WO 99/42465에 보고되었다. 상기 화합물은 CNS 질환의 치료에 잠재적 용도를 가진다.
본 발명의 목적은 비만 치료의 향상된 방법을 제공하는 것이다. 다른 목적은 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 신규한 용도이다.
본 발명의 목적은 청구항에 청구된 바와 같이 화합물의 용도 및 치료 방법으로 수행된다. 본 발명에 따라서, 인간을 포함한 포유류의 비만 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 하기 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 치료학적으로 효과적인 용량을 비만 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008000747897-PAT00003
[화학식 Ⅱ]
Figure 112008000747897-PAT00004
[식중, E는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이고;
P는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택 된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로고리이고;
A는 단일 결합, C1 -6 알킬렌 또는 C1 -6 알케닐렌기이고;
R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노 또는 SR11이고, 여기서 R11은 수소 또는 C1 -6 알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R3는 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하거나 R3는 R2에 연결되어 (CH2)2 또는 (CH2)3를 형성하고;
R4는 -X(CH2)p-R6이고, 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1 -6-알킬이고; p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7 및 R8이 각각 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이거나, 또는
R4는 하기 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택됨:
[화학식 ⅰ]
Figure 112008000747897-PAT00005
[식중, R9는 C1 -6 알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임]; 또는
[화학식 ⅱ]
Figure 112008000747897-PAT00006
[식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같음]; 또는
[화학식 ⅲ]
Figure 112008000747897-PAT00007
[식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R7은 수소 또는 C1-6 알킬임];
R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O를 형성, 시아노 또는 아실임].
바람직하게는, 화학식 (Ⅰ)에서:
R1은 할로겐, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -6 알콕시, OCF3, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1 -6 알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3은 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고;
R4는 상기에 언급된 바와 같이 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택 되고;
R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅱ)에서:
R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노이고, 또는 R1은 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1 -6-알킬이고 p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6는 NR7R8이고 여기서 R7 및 R8은 각각 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴이다.
또한, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 놀랍게도 WO 98/27081 및 WO 99/42465에 개시된 아릴 술폰아미드 화합물에 속하는 5-HT6 수용체 길항제가 음식물 섭취 및 체중을 감소시킨다는 것을 발견했다. 따라서, 비만은 치료하는 향상된 방법이 본 발명에서 제공된다.
상기 화학식에서 알킬기는 직쇄 또는 측쇄 중 하나이고 다른기의 일부분일 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸 및 에틸이다. "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된 기를 의미한다.
P기가 비시클릭 헤테로고리일 때, 적당한 예는 벤조티에닐, 인돌일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함한다. P가 5- 내지 7-원 헤테로고리일 때, 적당한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤일, 트리아졸일, 디아졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사디아졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로고리는 적당한 탄소 원자 또는 존재하면 질소를 통하여 남아있는 분자에 연결될 수 있다.
바람직하게 P는 페닐, 나프틸, 티에닐이고 가장 바람직하게는 벤조티에닐이다. 적당한 A는 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌기이거나, -CH=CH- 기이다. 바람직하게 A는 단일 결합 또는 메틸렌이다.
바람직하게 R1은 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 예를 들어 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. R1이 헤테로고리기일 때, 적당한 예는 상기 P에 기재된 것을 포함한다. 바람직하게 n은 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 1 또는 2이다.
적당하게 R2는 수소 또는 C1-6 알킬이다. 바람직하게 R2는 수소이다.
R3/R5기가 함께 연결될 때, 두 기는 페닐고리의 인접한 탄소원자에 부착되는 것으로 이해될 것이다. 바람직하게 R3는 R5기이고, 특히 수소이다.
화학식 (Ⅰ)에서, R4는 바람직하게 하기의 기이다:
Figure 112008000747897-PAT00008
바람직하게 R5는 C1-6 알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시이다. 바람직하게 R5는 술폰아미드기에 대하여 파라위치이다.
화학식 (Ⅱ)에서, R4는 바람직하게 술폰아미드기에 대하여 메타위치이다. 바람직하게 X는 단일결합이고, p는 O이고, R6는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이다. 헤테로고리는 탄소원자, 존재한다면 질소원자를 통하여 남아있는 분자에 연결될 수 있다. 탄소 및/또는 질소 원자 상에 존재할 수 있는 이들 고리에 대한 임의 치환기는 C1-6 알킬, 특히 메틸을 포함한다. 더 바람직하게 R4는, C1-6 알킬로 임의 치환된 N-피페라진, 특히 치환되지 않은 피페라진이다.
P-A에 대한 바람직한 의미는 하나 이상의 R1기로 임의 치환된 벤조[b]티오펜-3-일 또는 벤조[b]티오펜-2-일이고, 특히 5-클로로-3-메틸-벤조[2]티오펜-2-일이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 5-클로로-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-3-메틸-2-벤조티오펜술폰아미드이다.
화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 산, 예를 들어, 말레산, 염산, 브롬산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산 같은 산으로 산 부가 염을 형성할 수 있다.
또한, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 수화물 같은 용매화물을 형성할 수 있고 본 발명은 이들 형태를 포함한다. 또한, 이하에서 언급될 때, 용어 "화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물"은 이들 형태를 포함한다.
화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 몇가지 화합물은 부분입체이성질체 및 광학이성질체를 포함하여 입체이성질체로 존재할 수 있고 본 발명은 이들 입체이성질체 각각 및 라세미체를 포함하여 이들 혼합물을 포함한다. 다른 입체이성질체들은 통상적인 방법으로 서로 분리될 수 있다. 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭적 합성으로 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 토토머형 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용되는 화합물은 참조로 포함된 WO 98/27081 및 WO 99/42465에 기재된 방법에 따라 제조된다.
본 발명에 따라서, 비만 치료용 화합물은 통상적으로 적당한 첨가제와 결합하여 상기 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물로 투여될 수 있다. 적당한 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조되고 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 방법 및 성분의 일반적으로 인식되는 개요가 E. W. Martin의 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mark Publ. Co., 15판., 1975)이다. 상기 화합물 및 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥, 복강, 또는 근육주사), 경피 또는 직장으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 화합물은 경구로 투여된다.
경구 치료학적 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 첨가물과 결합될 수 있고 섭식가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭실제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 다양할 수 있고 통상적으로 주어진 단위 제형의 2 내지 60 중량%일 수 있다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 용량이 수득되는 것이다.
또한, 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 하기를 포함할 수 있다: 고무 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 같은 첨가제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제; 및 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스팔탐 같은 감미제 또는 페퍼민드, 윈터그린 오일 또는 체리향료 같은 향신료가 첨가될 수 있다. 단위 제형이 캡슐일 때, 상기 형태의 물질에 추가하여 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 액체 운반체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅제로서 또는 고형 단위 제형의 물리적인 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 성분, 감미제로 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 향료 같은 염료 및 향신료를 포함할 수 있다. 물론, 단위 제형을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 허용가능하고 사용되는 용량에서 본질적으로 비독성이어야 한다. 게다가, 활성 화합물은 지속 방출 제제 및 기구에 혼합될 수 있다.
또한, 상기 화합물 및 조성물은 주입 또는 주사로 정맥 또는 복강으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이 염들의 용액은 물에서, 비독성 계면활성제로 임의 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리 콜, 트리아세틴 및 이들 혼합물에서 및 오일에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 유용한 용량은 시험관내 활성 및 동물모델에서 생체내 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 용량을 인간에 대해 외삽하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국특허 제4,938,949호를 참조.
상기 화합물은 단위 제형으로 투여될 수 있다; 예를 들어, 단위 제형당 활성성분 약 0.05 mg 내지 약 500 mg, 통상적으로 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 가장 통상적으로 약 1 mg 내지 약 150 mg을 포함한다. 요구량을 단일 용량으로 또는 적당한 간격으로 나누어 투여할 수 있다. 조성물은 포유류 체중당 약 0.01 내지 약 150 mg/kg, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 및 더 바람직하게 약 0.1 내지 약 30 mg/kg의 용량으로 경구, 설하, 경피 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라서, 인간을 포함한 포유류의 비만 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
비만쥐(ob/ob mice)에서 음식물 섭취에 대한 화합물의 효과
동물
비만(ob/ob)쥐가 고량의 음식물을 소비하여 높은 신호 대 잡음비를 나타내므로 상기 돌연변이 쥐를 검색용 일차 동물 모델로 선택했다. 또한, 효과 자료를 입증 및 비교하기 위해서, 음식물 소비에 대한 화합물의 효과를 야생(wild type C57BL/6J) 쥐로 연구했다. 화합물의 주입 15 시간 동안 소비된 음식물의 양을 기록했다.
평균 체중 50g (비만) 및 25g (결핍)의 8-9주된 수컷 쥐(비만 C57B1/6JBom-Lepob 및 결핍 야생 C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark)을 모든 실험에 사용하였다. 상기 동물을 23±1℃, 습도 40-60% 인 우리에서 단독으로 키우고 자유롭게 물에 접근하도록 하고 표준 실험실 음식을 제공했다. 12/12-h 빛/어둠 사이클을 두고 5 p.m.에 불을 껐다. 동물을 실험 시작전 일주일 이상 동안 조절했다.
화합물
시험 화합물을 시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 술폰산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 술폰산 또는 식염수와 같은 각각 특정 화합물에 적당한 용매에 용해했다. 각 실험시 새로운 용액을 제조했다. 30, 50 및 100 mg kg-1day-1 의 용량을 사용했다. 시험 화합물의 순도가 분석용 품위이었다.
미니펌프 이식
동물의 체중을 실험 개시시 측정하고 체중에 기초해서 무작위로 골랐다. Alzet 삼투성 미니펌프 (Model 2001D; 주입 속도 8㎕/h)를 사용하여 Alzet 기술 정보 메뉴얼에 제시된 바와 같이 필수적으로 로드했다(Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes 및 Yam, 1976). 24 시간 동안 연속적인 피하 주입을 사용했다. 미니펌프를 운반체에 용해된 다른 농도의 시험 화합물 또는 운반체 용액만으로 채우고 예열된 운반체를 37℃ 로 유지했다(약 1시간). 미니펌프를 단기 작용 마취 제(메토판/엔플루란) 하에서 목/등 부위에 피하로 이식했다. 상기 수술 과정을 약 5분간 수행했다. 화합물이 정상 상태(steady state) 운반에 도달하는데 약 3시간 걸렸다.
음식물 섭취 측정
음식물 펠렛의 중량을 삼투성 미니펌프의 이식 전 이틀 동안(기준선) 및 후 하루 동안 5 p.m. 및 8 p.m.에 측정했다. 중량을 computer assisted Mettler Toledo PR 5002 balance로 측정했다. 가끔의 유출을 정정했다. 실험 종결시 동물을 목 탈구로 죽이고 혈장 약물 농도의 나중 분석을 위해 트렁크 혈액 샘플을 채취했다.
혈장 농도의 측정
혈장 샘플 단백질을 메탄올로 침전, 원심 분리하고, 상등액을 HPLC 바이알로 옮겨 액체 크로마토그래피/질량 분광계에 주입했다. 질량 분광계에 전자분무 양이온 모드 및 Multiple Reaction Monitoring(MRM with the transition m/z 316⇒221)를 배치했다.
원점을 지나도록 한 표준의 선형 회귀 분석을 미지의 샘플 농도를 계산하는데 사용했다.
통계학적 평가
15시간 동안 음식물 소비를 연속적인 3일 동안 측정하고 기본값의 퍼센트를 처치전 및 후에서 각 동물에서 유도했다. 상기 값을 용량 그룹당 8 마리 동물에서 평균±SD 및 평균±SEM으로 표현했다. 통계학적 평가를 퍼센트 기본값을 사용 해서 Kruskal-Wallis one-way ANOVA로 수행했다. 통계학적 의미가 p〈0.05 에 도달한다면, 대조군 및 처치군 사이의 통계학적 비교에 대한 Mann-Whitney U-test를 수행했다.
결과
도 1은 용량 10, 30 및 50 mg/kg/일에서 시험 화합물 SB-271046(5-클로로-3-메틸-벤조-[b]티오펜-2-술폰산(4-메톡시-3-피페라진-일-페닐)-아미드 모노히드로클로리드)의 피하 연속 주입 후, 음식물 섭취의 감소를 보였다. 상기 화합물은 음식물 섭취의 기본값과 비교할 때 각각 45%(0.006*), 60%(0.019*) 및 77%(0.034*)의 음식물 섭취의 상당한 감소를 유도했다. 정상상태의 *자유 혈장 농도가 각 용량에 영향를 주었다. m-클로로-페닐피페라진(mCPP)를 양성의 대조로 사용했다.
도 1은 비만쥐(ob/ob mice)의 음식물 섭취에 대한 SB-271046 (5-클로로-3-메틸-벤조-[b]티오펜-2-술폰산(4-메톡시-3-피페라진-일-페닐)-아미드 모노히드로클로리드)의 효과를 나타낸 것이다. mCPP (m-클로로-페닐피페라진)을 양성 대조로 사용했다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 효과적인 용량을 포함하는, 포유류의 비만 치료 또는 예방용 약학적 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008000747897-PAT00009
    [화학식Ⅱ]
    Figure 112008000747897-PAT00010
    [식중, E는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이고;
    P는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로고리이고;
    A는 단일 결합, C1 -6 알킬렌 또는 C1 -6 알케닐렌기이고;
    R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노 또는 SR11이고, 여기서 R11은 수소 또는 C1 -6 알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3는 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하거나 R3는 R2에 연결되어 (CH2)2 또는 (CH2)3기를 형성하고;
    R4는 -X(CH2)p-R6이고 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1 -6-알킬이고, p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고 여기서 R7 및 R8이 각각 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이고, 또는
    R4는 하기 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택됨:
    [화학식 ⅰ]
    Figure 112008000747897-PAT00011
    [식중, R9는 C1 -6 알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4임]; 또는
    [화학식 ⅱ]
    Figure 112008000747897-PAT00012
    [식중 R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에서 정의된 바와 같음]; 또는
    [화학식 ⅲ]
    Figure 112008000747897-PAT00013
    [식중, R9, m 및 q는 화학식 (ⅰ)에 정의된 바와 같고, R7은 수소 또는 C1 -6 알킬임];
    R5는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 하나 이상의 플루오르원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O 기를 형성하고, 시아노 또는 아실임].
  2. 제 1 항에 있어서, 식중 R1은 할로겐, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -6 알콕시, OCF3, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, SR11이고 여기서 R11은 수소 또는 C1 -6 알킬, 또는 R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R3은 R5기이거나 R5와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고;
    R4는 제 1 항에 기재된 화학식 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 군에서 선택되고;
    R5는 화학식 Ⅰ에서 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 하나 이상의 플루오르 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 R3와 함께 (CH2)2O 또는 (CH2)3O 기를 형성하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 식중 R1은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1 -6 알콕시, 아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 시아노이고, 또는 R1은 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 포함하는 5 내지 7-원 헤테로고리이고;
    R4는 -X(CH2)p-R6이고, 여기서 X는 단일 결합, CH2, O, NH 또는 N-C1 -6-알킬이고, p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리이거나, R6가 NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8이 각각 수소, C1 -6 알킬 또는 아릴 C1 -6 알킬이고,
    R5는 화학식 Ⅱ에서 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, COC1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시 C1-6 알콕시, 아실, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, P가 벤조티오펜인 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬인 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 R4가 치환되지 않은 피페라진 고리인 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1 -6 알콕시인 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, P-A가 5-클로로-3-메틸-벤조[2]티오펜-2-일인 약학적 조성물.
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