SA96160495B1 - استخدام ببتيدات سوماتوستاتين somatostatin peptides معقدة عديدة للتصوير الحيوي للأورام وانتشار الورم الموطب لمستقبل السوماتوستاتين somatostatin receptor - Google Patents
استخدام ببتيدات سوماتوستاتين somatostatin peptides معقدة عديدة للتصوير الحيوي للأورام وانتشار الورم الموطب لمستقبل السوماتوستاتين somatostatin receptor Download PDFInfo
- Publication number
- SA96160495B1 SA96160495B1 SA96160495A SA96160495A SA96160495B1 SA 96160495 B1 SA96160495 B1 SA 96160495B1 SA 96160495 A SA96160495 A SA 96160495A SA 96160495 A SA96160495 A SA 96160495A SA 96160495 B1 SA96160495 B1 SA 96160495B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- group
- peptide
- somatostatin
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title claims abstract description 65
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 40
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 title abstract description 18
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 title abstract description 18
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- -1 propylene amine oxime Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 11
- BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N Exametazime Chemical group O/N=C(\C)[C@@H](C)NCC(C)(C)CN[C@H](C)C(\C)=N\O BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 4
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 claims 3
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 claims 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N 0.000 claims 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 4
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ROJMAHHOFDIQTI-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydron;piperazine Chemical compound [Ca+2].C1CNCCN1.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ROJMAHHOFDIQTI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- KTNQINJLFBLOSZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methanediimine Chemical compound N=C=N.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 KTNQINJLFBLOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(difluoroamino)-2,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)F)N(F)F UWPXWOJLMYFRGY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDFGZKKXBEANU-IMJSIDKUSA-N Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N Ala-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000239202 Chelicerata Species 0.000 description 1
- ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N Chinol Natural products COC1=C(O)C(C)=C(C)C(O)=C1OC ZVGCGHVMJAECEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008566 D-phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- TVOOGUNBIWAURO-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O TVOOGUNBIWAURO-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700676 Mesozoa Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N N(6)-methyl-L-lysine Chemical compound CNCCCC[C@H](N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100405982 Solibacter usitatus (strain Ellin6076) nuoK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000705989 Tetrax Species 0.000 description 1
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CQSNELPJHREIRN-UHFFFAOYSA-N [Tc].[In] Chemical compound [Tc].[In] CQSNELPJHREIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical class Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- OPIYXDLVKKNYRB-UHFFFAOYSA-N azacyclotetradecane Chemical compound C1CCCCCCNCCCCCC1 OPIYXDLVKKNYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229910000267 dualite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZXKXJHAOUFHNAS-UHFFFAOYSA-N fenfluramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]C(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXKXJHAOUFHNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 101150005399 sod2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: ببتيدات السوماتوستاتين somatostatin التي تحمل مجموعة مخلبية chelating group واحدة على الأقل لعنصر استكشاف detectable element ، المجموعة المخلبية المذكورة نترابط مع المجموعة الأمينية amino-group للببتيد peptide المذكور ، ولا تحتوي المجموعة الأمينية -amino group المذكورة على حدود ارتباط واضحة لمستقبلات السوماتوستاتين somatostatin ، في صورة ملح أو في صورة حرة، تتحول لمركبات معقدة مع عنصر استكشاف detectable element وتستخدم كأدوية، مثل دواء إشعاعي للتصوير الحيوي pharmaceutical للأورام الموجبة لمستقبل radiophar السوماتوستاتين somatostatin أو في مجال الأدوية .therapy
Description
X
معقدة عديدة للتصوير الحيوي للأورام somatostatin peptides استخدام ببتيدات سوماتوستاتين somatostain receptor وانتشار الورم الموجب لمستقبل السوماتوستاتين الوصف الكامل : خلفية الاختراع طريقة إنتاجهم ¢ المستحضرات ¢ polypeptides يتعلق الاختراع بالببتيدات المتعددة مئلاً + pharmaceutical التي تحتوي عليهم واستخدامهم كأدوية pharmaceutical الصيدلية أو كعوامل تصوير تشخيصية somatostatin لمعالجة الأورام الموجبة لمستقبل السوماتوستاتين . invivo داخل الخلية الحية © في السنوات القليلة الماضية ظهر العديد من مستبلات السوماتوستاتين تصيب الإنسان ¢ مثال أورام العغدة All tumors في مختلف الأورام somatostatin receptors ؛ أورام الشخدي central nervous system tumors أورام الجهاز العصبي المركزي ٠ النخامية البنكرياسى والانبثاث pituitary tumors أورام الجهاز المعدي معوى ¢« human tumors الخاص بهم . وبعض gastro-enteropancreatic tumors (انتشار الورم فى الخلايا المحيطة) ٠ والذي يصعب تحديد موقعه slow-growing منهم يكون ورم :0100© صغير أو ينمو ببطء : . بطرق التشخيص التقليدية أجرى عبر جهاز الإشعاع somatostatin التصوير المعملي لمستقبلات السوماتوستاتين يودى اشعاعى somatostatin باستخدام سوماتوستاتين tumoral tissues الذاتى لأنسجة الورم مغقال « somatostatin analogucs أو نظائ__ر المسوماتوستاتين radio iodinated ٠ (تايلور ¢ 1.8 ورفاقه ؛ ١ £~ somatostatin (ن»! ؛ سوماتوستاتين 27 1-Tyr’. supll.<
SMS 201-995 « sup مولت Sup3.< 4 « (£Y) 1 £¥ (VAAA) على الحيساة أبحاث المخ ٠ ورفاقه J.C » Revbi (روبي + 8+ Yo € ¢ أيضاً > 125 ونوا out
J. Clin. Endocr. Metab. (1987) 65 : « ورفاقة J.C « ؛ روبي 01: 7 (Y4AY) ¢ ؛ روبي 00) : 497 (V4AY) Cancer Res ؛ روبي ؛ 1.6 ورفاقه ؛ بحوث السرطان 1127 Y ¢ oVoA : 3 (YAY) Cancer Res ورفاقسه ؛ بحوث السسرطان 0 . (J.C. Adv. in Biosciences (1988) 69 : 193 روبي « 1.0 ورفاقهة v الجديدة المستخدمة في somatostatin peptides عرفت حالياً ببتيدات السوماتوستاتين vivo diagnostic والتي يمكن تمييزها للتشخيص الحيوي pharmaceutical الأدوية .therapeutic والاستخدامات الدوائية : الوصف العام للاختراع
° وفقاً للاختراع ؛ يقدم ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide يحمل مجموعة مخلبية chelating group واحدة على الأقل لعنصر الاستكشاف detectable element « تلك المجموعة المخلبية تترابط مع Ac gana أمينية amino-group من ذلك الببتيد ¢ وتلك المجموعة الأمينية amino-group لا تحتوي على حدود ارتباط لمستقبلات السوماتوستاتين somatostatin .
يفضل أن يشار لتلك المركبات ب ligands الاختراع . فهي تمتلك مجموعة مخلبية chelating group واحدة على الأقل قادرة على التفاع ل مع عنصر استكشافى detectable element » مثال نيوكليد إشعاعي radionuclide ؛ عنصر إشعاعي- معتم 0 أيون بارا مغناطيسي ؛ لتكوين معقد وتكون قابلة للارتباط مع مستقبلات السوماتوستاتين somatostatin ؛ مثال يعبر عن أو فائق التعبير بالأورام J tumors انبثاث الورم .metastaese
vo المجموعة المخلبية تترابط عن طريق رباط تساهمي مع المجموعة الأميتية amino-group للببتيد . يفضل أن تتصل المجموعة المخلبية chelating group مع المجموعة الأمينية amino-group الطرفية لببتيد السوماتوستاتين .somatostatin peptide وفقاً للاختراع ؛ قد تتصل المجموعة المخلبية إما مباشرة أو بشكل غير مباشر ؛
٠ مثلاً ؛ باستخدام مجموعة فراغية أو مقنطرة ¢ مع المجموعة الأمينية amino-group لبيتيد السوماتوستاتين somatostatin peptide . الوصف التفصيلى :
أحد مجموعات ligands هى التي Led تتصل المجموعة المخلبية دوع chelating
مباشرة مع المجموعة الأمينية amino-group لببتيد السوماتوستاتين somatostatin peptide .
Yo والمجموعة الأخرى من ligands التى فيها تتصل المجموعة المخلبية بشكل غير
مباشر بمجموعة hie 55 أو فراغية مع المجموعة amino-group Aue! لبيتيد
السوماتوستاتين somatostatin peptide . يفضل أن تتصل المجموعة المخلبية برباط أميد ي thiourea amide مع الببتيد peptide . ke 3 ببتيدات السوماتوستاتين somatostatin peptides تضم السوماتوستاتين somatostatin © الموجود طبيعيا tetradecapeptide ونظائره أو مشتقاته . والمقصود من أي مشتقات أو Sls 5 مستخدمة هنا أي بولي ببتيد حلقي cyclic polpeptide أو مستقيم السلسلة مشتق من سوماتوستاتين somatostatin رباعي ديساببتيد tetradecapeptide موجود طبيعياً حيث تحذف واحدة أو أكثر من وحدات الحمض الأميني Ss amino acid تستبدل بواحدة أو أكثر من شقوق حمض أميني amino acid أخرى و/أو Vo حيث واحدة أو أكثر من المجموعات الوظيفية تستبدل بواحدة أو أكثر من المجموعات بمجموعات أيزو ستيرية isosteric groups أخرى . بوجه عام ؛ العبارة تغطي كل المشتقات المعدلة للببتيد النشط بيولوجياً الذي يبدي تأثير مشابه لببتيد السوماتوستاتين somatostatin peptide الغير معدل ؛ مفلا يرتبطوا مع مستقبلات السوماتوستاتين somatostatin ويقللوا إفراز الهرمون hormone . ١ نظائر السوماتوستاتين مستقيمة السلسلة والحلقية والحلقية المقنطرة تكون مركبات معروفة . تذكر تلك المركبات وتحضيرها ia في مواصفات البراءة الأوربية -أ- 17486 ؛ 1404 ؛ انما نض أي YYLAYY ¢ يرو ؟ ؛ 777414 . محتويات كل التطبيقات السابقة التي تشمل المركبات المحددة تدمج هنا على سبيل المرجع . 5 المفضلة الخاصة بالاختراع هي تلك المشتقة من نظائر السوماتوستاتين : التالية somatostatin | ٠ 1 نظائر لها الصيغة A: Mo CH,-S-Y, Y,-5-CH,
N-CH-C0-B-C-D-E-NH-CH-G ص ١ Yau
° حيث A تكون درولل ¢ Crygphenylalkyl أو مجموعة لها الصيغة 800-- « Cia RCO-- عبارة عن : (i بقايا 1- أو D- فنيل ألانين D-phenylalanine المستبدلة حلقتها اختيارياً ب 7 «Br«Cl, OH » NH, «NO, © « الكيل alkylCys Y=) و/أو الكوكسي ك١-7 alkoxyCrs ؛ ب) LG ألا - الحمض الأميني wamino acid المخلق أو الطبيعي بخلاف المعرفة تحت )1( السابقة أو الحمض الأميني D — amino acid المناظر « أو ج) بقايا ثنائي الببتيد Cus dipeptide بقايا الحمض الأميني amino acid المستقلة تكون متماثلة أو مختلفة وتختار من تلك المعروفة تحت أ) و/أو ب) السابقة ؛ ٠ المجموعة الأمينية a— amino-group لبقايا الحمض الأميني amino acid أ) و ب) والمجموعة الأمينية amino-group الطرفية لبقايا ثنائي الببتيد dipeptide ج) تكون إختيارياً أحادي ألكيلي alkylated YY وب « A’ تكون هيدروجين Y1 « phenyl alkylCyio of alkylCria « hydrogen و Ja Y2 رباط مباشر أو كل 1 و 22 تكون باستقلالية هيدروجين hydrogen أو شق له الصيغة )1( ٠ حتى (*) Cha .8 (CHz)a-B cok | ~CO-NHR« جم Ne )3( )2( )1( 8 | ’ -CO-(NH)p-| 6 |-(CHa)e 43 م00-115-05-0005- م5 وم Rq iy Ra تكون مثيل methyl أو إثيل ethyl . Rb تكون هيدروجين hydrogen ء J methyl Jie إثيل ethyl
+ 8 تكون عدد كلي من ١ حتى 4 n تكون عدد كلي من ١ حتى 0 © تكون ألكيل (ك١-6) Rd تمثل المستبدل المتصل a-carbon atom ل a-amino acid الطبيعي أو المخلق متضمنة © الهيدروجين hydrogen Re تكون اتطللدين Ra و Rb تكون باستقلالية هيدروجين methyl Jie « hydrogen أو إغيل ethyl HRS 189 تكون ADE wl هيدروجين hydrogen « هالوجين Cysalkyl » hydrogen أو alkoxyCi.3 «٠ تكون صفر WJ »وتكون صفر أو se) : تكون ١ sha أو ؟ 8 تكون حلقة Phe مستبدلة اختيارياً بهالوجين OH « NH2 « NO2 « halogen « يرج اوللة و/أو alkoxyCis متضمنة B-naphthyl-Ala — J « pentafluoroalanine . ٠ © تكون Trp=(L) أو wNomethylated Las! Trp=(D) واختيارياً حلقة مستبدلة بنزين benzene بهالوجين OH » NH2 « 1102 » halogen ؛ لكمسل ك١-؟ alkylCp3 و/أو alkoxyCps -١ك ou <I . D عبارة عن Lys ؛ فيها السلسلة الجانبية تحتوي على 0 أو 5 في الوضع B-position ء Lela 7-858 أو دلتا- ومرع ؛ اختيارياً @N-methylated » أو 4-aminocyclohexylAla أو بقايا .4-aminocyclohexyl Gly | ٠ E عبارة عن Val 8» « Thr « عاط ع1 أو بقايا حمض أمينو أيزوبيوتيريك aminoisobutyric Gly أو حمض أمينو بيوتيرك aminoisobutyric 6 عبارة عن مجموعة لها الصيغة:
Rig Ris | | -COOR7, -CH,;0R1 0, ~CON 4 or -CO-N Xy NR; 2 حيث Ry تكون هيدروجين hydrogen أو ألكيل ك٠١-؟ alkylCps . Ry تكون هيدروجين hydrogen أو بقايا مقبولة فسيولوجيا physiologically ؛ استر مائي hydrolysable ester مستقر فسيولوجياً R11 physiologically تكون هيدروجين hydrogen ¢ ألكيل ك١-7 alkylCys ¢ فنيل phenyl أو فئيل — ألكيل phenyl-alkylCr.qo V + =v Riz © تكون هيدروجين hydrogen « ألكيل alkylCys YY أو مجبموعة لها CH(R1-3)--X1—— dial Ris تكون CH2)3 --OH) « CH2)2--OH)~~ « CH20H أر CH(CH3)OH-— أر مل المستبدل المتصل بألفا = ذرة كربون a-carbon atom للحمض الأميني acamino acid Lal المخلق أو الطبيعي (متضمنة الهيدروجين (hydrogen و 36820٠ تكون مجموعة لها الصيغة COOR7T—— « 0120810 أو is a group of formula -COOR;, -CH;0R;o OF 1 R _co-n” He : NR; حيث Ry و WIR المعاني المعطاة بأعلى ¢ Rig تكون هيدروجين hydrogen أو alkylCy; و تكون هيدروجين hydrogen » ير10وللة + فنيل phenyl أو مطائطلة phenyl و مب تكون هيدروجين hydrogen أو هيدروكسي hydroxy ¢ Vo شريطة أن عندما تكون Rip عبارة عن CH(Rp3)--X1-= ثم Ri تكون هيدروجين hydrogen أو مثيل methyl « ا
A
وبقايا © وفي الموضع 7- و 7- وأي بقايا L— و 1 لها شكل فراغي B حيث بقايا . (D) أو (L) و 724 كل باستقلالية لها الشكل الفراغي 4 “NH و م" في الصيغة 1 يفضل أن تختار بحيث يحتوي المركب على مجموعة A الرموز . للارتباط مع عامل مخلبي ALE طرفية - - وفي مركبات الصصيغة 1 ؛ تفضل الرموز التالية إما بشكل مستقل أو في أي اتحاد أو اتحاد © : تحتي أو « phenethyl J—8 1توطلله. ؛ خاصة فين phenyl ٠١-7ك تكون فنيل ألكيل )1( A . RCO مجموعة لها الصيغة A الأفضل أن تكون . RCO مجموعة لها الصيغة ألفا amino group المجموعة الأمينئية ٠» المعانى أب أو ج RCO عندما يكون ل (- 1 الطرفية لبقايا amino-group و (ب) والمجموعة الأمينئية 0 o-amino acid للحمض الأميني ٠ أو أحادي non-alkylated ج) يفضل أن تكون غير ألكيلية dipeptide ثنائي الببتيد الأفضل أن . methyl ؛ خاصة -المثيلية © alkyl 8-١ك خاصة ألكيل » Cpp alkylated .non-alkylated تكون ن - الطرفية غير ألكيلية
L — phenylalanine لها المعاني 1 يفضل أن تكون أ ( فنيل ألانين RCO -ب) عندما يكون 1 يفضل أن تكون أ) . mono-N-Cyurz alkylated اختيارياً tyrosine أو 5 أو بقايا تيروسين 10 .phenylalanine ol عبارة عن بقايا .1 - أو 5 - فنيل المعاني (ب) أو (ج) يفضل أن يكون الراسب المحدد هو محب RCO 1-ج) عندما يكون ل مصثئتة» acid البقايا المفضلة ب) تكون ب) بقايا الحمض الأميني - ألفا . lipophilic للدهون به ¥ ؛ يفضل ؛ أو alkyl جانبية ؛ مثال ألكيل hydrocarbon تحتوي على سلسلة هيدروكربون ىت carbon atoms ذرات كربون ١ أكثر من Sis ¢ carbon atoms أكثر من ذرات الكربون ٠ (Jhb -١ أو =Y)=% مثال ¢ heteroaryl أو أريل متغاير naphthylmethyl نافثيل مثيل أو بقايا تريبتوفان pyridylmethyl ؛ بيريديل مثيل )2- or 1-naphthyl)alanine ألانين المفضلة ج) هي بقايا Wally أو © ؛ L— البقايا المذكورة لها الشكل الفراغي tryptophane المستقلة تكون متشابهة أو amino acid بقايا الحمض الأميني Led التي dipeptide ثنائي الببتيد . مختلفة وتختار من المحددة تحت أ ) و ب) السابقة ٠ ) الأفضل لها المعاني أ) خاصة المعاني أ RCO (a1 . Tyr أو Phe تكون 8 ؛ حيث 3 عبارة عن (2) B
VY.
© () تكون ©' ؛ حيث ع' تكرن 0 Trp of (Tp D ()) تكون © ؛ حيث © تكون MeLys « Lys أو Lys (إبسيلون - (Me » خاصة Lys . E )5( تكون 8 ؛ حيث 8 تكون Ser « Val أو Thr « خاصة Thr أو Val . © () تكون 'G ؛ حيث ©' تكون de gana لها الصيغة 1 دم G is G’, where G' is a group of formula -CO-N y Ng 12 . 111 م i especially a group of formula -CO-N 3 CH(Ry3)-X; ا © (في حالة 14 - 811 أو (CH3 . وفي الحالة الأخيرة شطر CHRIZXI=— يفضل أن يكون لها الشكل الفراغي - 1 . 6 أ يفضل أن تكون R11 هيدروجين hydrogen 6 =«( عند المستبدل المتصل ب atom موطاتهن-» للحمض | لأميني amino acid (أي الصيغة R13 « H2N--CH(R13)COOH يفضل أن تكون CH(CH3)-OH « CH20H—— « بيوتيل Ve مشابه isobutyl ؛ بيوتيل butyl ؛ بنزيل benzyl ¢ نافيل مثيل naphthylmethyl « أو -١ اندوليل مقثيل 3-indolylmethyl أو 813 تكون CH2)2--OH)~= أر CH2)3--OH)-— . خاصة -حترمف2تن أر CH(CH3)OH-— . 6-ج) يفضل أن تكون X1 مجموعة لها الصيغة Rig م X; is preferably a group of formula -CO-N .6.3 R >
أو 1172-0167© ؛ خاصة الصيغة CHp--ORyo~— و Ryo يفضل أن تكون هيدروجين
١ hydrogen . hydrogen تمثل سويا رباط مباشر أو تكون كليهما هيدروجين Y2 5s 71 ] المركبات المستقلة التالية هي شرح لمركبات الصيغة سا ااا بم :
H-(D)Phe-Cys-Phe~(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol . octreotide تعرف أيضاً بأوكتروتيد لس م 0 1 (D)Phe-Cys-Thr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThriH - pe 1 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpAz — 1 (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNEs -— (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thriiz : ل سم 3 (2-Naphthyl)-(D)Ala-Cys-Tyr~(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thriila — 3 (2-Naphthyl)~(D)ALa-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-B-Nal ii: — 3_(2-Naphthyl)-(D)Ala-Cys-6-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thrits 1 — (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-Ni 0° 5 نظائر الصيغة 1 هي 11 1-26-0951 با م1 (ط) ل 21 ورو ع [see Vale et al., Metabolism, 27, Supp- 1, 139, (1978) 1 (D)Trp-Lys-Thi-Phe-Thi-Ser-Cys-03 111 عار ور يع و (see EP-A-200,188) _. المفضلة الخاصة هي المشتقة من 11 ا
١
H-(D) she-Cle-Phe (0) Trp-Lys-The-Cys ~Thr-ol. المجموعات المخلبية المناسبة هي المجموعات المخلبية المقبولة فسيولوجياً القابلة للتحول لمركب معقد بعنصر استكشافى . وتبعاً لتجسيد مفضل ؛ physiologically المجموعات المخلبية ad. يكون لها خاصية محبة للماء chelating group المجموعة المخلبية مجموعات ¢ iminodicarboxylic agroups مجموعات ايمينو ثتنائي كربوكسيلي ٠ ؛ مثلاً pd ب تلك المشضتقة من Jie ؛ polyaminopolycarboxylic groups عديد أمينو بولي كربوكسيليك
EDTA, غير حلقية ؛ مثال إثيلين حمض ثاني أمين رباعي الخليك 5 ثاني إثيلين ثلاثي أمين حمض خماسي الخليك « ethylene diminetetraacetic acid مكرر ثتنائي —'0 « O— إثيلين جليكول « diethylene triamino pentaacetic acid (DTPA) ethylene glycol-o- (EGTA) أمين 0( حون ف معن — حمض رباعي الخليك -7( ٠ عن عن - مكرر ثنائي (هيدروكسي بنزيل) bis(2-aminoethyl)-N,N,N,N-tetraacetic قتع (BED) dS حمض قاني - Ge لين قائي أمين - ان وثلاثي إثيلين رباعي الأمين N,N-bis(hydroxybenzyl)ethylenediami-ne-N,N-diacetic acid تلك المشستقة من ¢ triethylenetetramino hexacctic acid (TTHA) حمض سداسي الخليك رباعي = أزا دودسسان - ٠٠١ 76 46 ١ كبيرة ؛ مثال ial ligands ٠ (DOTA) db al (elspa ea =O Be 0 حلقي -ن - ٠١) eto) 1471 0-tetra-azacyclotridecane-N,N,N,N-tetra-acetic acid حمض رباعي الخليك - ٠١١7 6 4 » ٠- رباعي أزا حلقي ثلاثي ديسان ¢ Af «1,4,7,10-tetra-azacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid (TITRA) ن- رباعسي حمض Be ن١ om رباعي أزا حلقي رباعي ديسان - ١١ ٠ -11ر8ر1,4 وات tetraazacyclotetradecane-N,N,N,N-tetra-acetic acid (TETA) الخليك 1,4,8,11- (TETRA) رباعي أزا حلقي رباعي سان = VY Act « DOTA « DTPA « المسؤدل EDTA تلك المشتقة من ¢ tetraazacyclotetradecane
TITRA أر TETRA مثال بارا- أيزو شيو سيانات بتزريسسل gl uh -اراب(-٠ p-isothiocyanatobenzyl- EDTA — بنزيل) -(p-isothiocyanatobenzyl)- DTPA — 1+ ١*-(إبارا- أيزوثيوسياناتو بنزيل) - (Jem ugh gd =I LV Y « 2-(p-isothiocyanatobenzyl) DOTA 12-(p-isothiocyanatobenzyl) TITRA= ° أ (-١ بارا- wey بنزييل) od ~(p-isothiocyanatobenzyl) TETRA~ تلك المشتقة من أمينات حلقية كبيرة مستبدلة بالكربون carbon أو بالنيتروجين nitrogen تتضمن أيضاً سيكلامات Je ¢ cyclames المذكورة في البراءة الأوروبية 0 ay VM البراءة الدولية كم ٠ orev مجموعات لها الصيغة IV أو 7“ J: : ب" Ry ~C-5-(CHz) qn -C-(TT); SE . R;-C-5-(CH; )n ~C-NH-CH, 0 اط ا — اح ا 0 0 حيث كل من Ri ؛ Ry sR2 باستقلالية تكون ألكيل 1-1 Cre alkyl ¢ أريل ك-+ Cog aryl أو أريل ألكيل ك3-7 Crp aryl alkyl « كل تستبدل اختيارياً ب يزه ؛ ألكوكسي ك١-4 COOH + alkoxyCy أو 80311 . '« تكون ١ أو CY Vo تكون عدد صحيح من ؟ حتى ge TT تكون باستقلالية أو aor - أحماض أمينية amino-group مترابطة مع بعضها البعض بروابط أميد amide bonds « مجموعات مشتقة من مشتقات مكرر ثائي - أمين bis-aminothiol Js ¢ مثال مركبات الصيغة VI VY. |
VY
بوي 4 2-05
HN NH
R, J 0 م ب Hs” R
Rag 23 حيث نيقلطلت أن hydrogen باستقلالية تكون هيدروجين Roz ء ديع و Rai ¢ Ryo كل من تكون "my للببتيد amino-group تكون مجموعة قادرة على تفاعل مع المجموعة الأمينية Xo ا وأ١ oo ؛ محتوياته تدمج على سبيل المرجع 37749776 =e كما ذكر في البراءة الأوروبية Nia مثال مركبات » dithiasemicarbazone بمجموعات مشتقة من مشتقات ثاني شياسميكاربازون
VII الصيغة 5 N Ne wn Ju wo SH HS NH
Cus Ne ¢ يكز تكون كما عرفت بأعلى مثال » propylene amine oxime مجموعات مشتقة من مشتقات أوكسيم بروبيلين الأمين
VI مركبات الصيغة
١ لبي 4 2707
HN NH 8
Rog "27
Rog 8
R24 1 29
OH OH
Cans أو hydrogen وي ؛ باستقلالية تكون هيدروجين 3 Rog + ؛ بي Rog ¢ Ras + Rag كل من و Craalkyl 4-١ك ألكيل عرفت بأعلى ء Wom يلو © مثال مركبات ¢ diamide dimercaptides المجموعات المشتقة من ثنائي أميد دايمر كابتيدات
IX الصيغة X 0 HN N Y 0 gC 0 cac g™ s حيث مجموعة قادرة على التفاعل مع 1 bass g تكون شق ثنائي التكافؤ مستيدا اختياريا X3 Ve أو فنيلين Cry alkylene 4-١ك ؛ مثال الكيلين N-amino group مجموعة أمينية — ن للببتيد يحمل مجموعة يلد »؛ و phenylene م أو alkyl حيث وي تكون « 002830 of hydrogen تكون هيدروجين Ys - N-benzyl ن- بتزيل Jl « prophyrins مجموعات مشتقة من بورفيرينات
Yo 5,10,15,20- تتراكس —) ؛؟- كربوكسي فنيل) بورفيسن - Ye + + ٠١8 كما عرفت بأعلى ؛ أو TPP تحمل X; أو مجموعة tetrakis-(4-carboxyphenylporphine . (Desferal (ديزفيرول Deferoxamine من ديفيرو كسامين المفضل هو البنزيل alkyl aryl الأريل الكيل . phenyl المفضل هو الفنيل aryl الأريل benzyl © 1m) dl تكون ألكيلين Xe حيث Xs ء Xn) تضم شقوق لها الصيغة Xp أمثلة carbon atom يمن تتصل اختيارياً بذرة الكربون alkylene 1-١ ؛ ألكيلين ك Cp alkylene تكون "٠ » phenyl alkylCp3 ؟-١ بواسطة ذرة أكسجين أو رن ؛ أو فنيل ألكيل ك أو مشتق وظيفي منهم carboxy group مجموعة كربوكسي « NCS تكون Xs و ١ صفرأو ٠ عندما تكون . hydrazide أو هيدرازيد anhydride ؛ أنهيدريد acid halide ؛ مثال هاليد حمض الرمز . para يفضل أن تكون في الوضع بارا Xs ؛ phenyl بر0اتوللة YO م فنيل ألكيل ك ومن المفهوم أن ٠ p-isothiocyanatobenzyl هو بارا - أيزوثيوسياناتو بنزيل Xp المفضل ل محل ذرة .dbd.
CH--CH.dbd أو ‘CH2m تتصل مع إحدى ذرات الكربون ل Xp . hydrogen الهيدروجين Ve يمكن أن تتصل المجموعة المخلبية إما مباشرة أو بشكل غير مباشر مع المجموعة وعندما تتصل بشكل غير مباشر ؛ يفضل أن . somatostatin الأمينية -ن لببتيد سوماتوستاتين ؛ على سبيل المثال spacer أو مجموعة فراغية bridging تترابط عبر مجموعة مقنطرة (al Z-R35--CO-- ) (a1) مجموعة لها الصيغة تكون الراسسب 7 Cua -<-)'01167- أو Ca.iralkenylene ¢ يمره alkylene تكون Ras Ye ¢ الطبيعي أو المخلق a-amino acid المتصل في الوضع ألفا بالنسبة للحمض الأميني ألفا « benzyl بنزيل « butyl أمين بيوتيل ¢ Crnalkyl « hydrogen مثال الهيدروجين ؛ بيريديل المثيل methyl- naphthyl مستبدل اختيارياً ؛ نافقيل — مثيل benzyl بنزيل ¢ pyridyl-methyl . chelating agent تكون شطر وظيفي قادر على التفاعل تساهمياً مع العامل المخلبي 7 ¥0 amide أميد ester jiu ¢ ether تكون على سبيل المثال مجموعة قد تشكل إثير BZ «NH 4 CO يفضل أن تكون 7 عبارة عن . chelating group يترابط مع المجموعة المخلبية
الأفضل NH . المجموعات المقنطرة أو الفراغية المفضلة بصفة خاصة هي تلك المشتقة من حمسض ثنائي كربوكسيليك dicarboxylic acid ؛ مثال سكسينيل succinyl ؛ وتلك مشتقة من حمض أميني Lys + Ala— 5 J% « amino acid . ° المجموعات المخلبية » عندما تتضمن كربوكسي carboxy قد توجد المجموعات الأمينية Sif amino-group 1 في صورة حرة أو في صورة ملح . المجموعات المخلبية المفضلة هي تلك المشتقة من مجموعات بولي أمين - بولي كربوكسيليك polyamino-polycarboxylic groups ¢ مثال تلك المشتقة من DTPA « EDTA « ملو TITRA « TETRA « TETA أو ١ 4- رابع مقيل A ¢ - methyl -كاني Ye ازا اوتديسان ٠١ » 3.3.9, 9-tetramethyl-4,8-diazaundecane Y= -دايون ديوكسين 2,10-dione dioxime (HMPAO) أو من تلك المجموعات المستبدلة ¢ Wha بواسطة بارا - أيزوثيوسياناتو - Jd ألكيل ك 7-١ 0 أتوللة pisothiocyanato-phenyl » يفضل بارا- أيزوثيوسياناتو بنزيل p-isothiocyanatobenzyl . المجموعات المخلبية المشتقة من DTPA هي الأكثر تفضيلاً . Vo وفي ليجاندات الاختراع 1877271017 LIGANDS OF THE يمكن أن تترابط المجموعة المخلبية ؛ عندما تكون عديدة الوظيفة إما مع جزئ ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide مفرد أو أكثر من جزئ مثلاً حتى جزيئين . وبشكل بديل قد تحتوي Salad الاختراع ligands على أكثر من مجموعة مخلبية واحدة Sie ¢ chelating group مجموعتين مخلبتين » يفضل متمائلتين . أمثلة تلك ligands هي V0 مركبات تحمل مجموعة فراغية ذات موقعين للتفاعل ؛ مثلاً شق له الصيغة (al) حيث Z تكون Rass NH تكون أمينوبيوتيل .aminobutyl قد توجد ligands الاختراع ؛ Mia في صورة ملح أو في صورة حرة . الأملاح تشمل املاح salt إضافة حمض acid مع أحماض عضوية organic acids ¢ أحماض بوليمرية polymeric acids أو أحماض غير عضوية «inorganic acids على سبيل المثال Ye هيدروكلوريدات 0545 وخلات acetates ء وصور ملح salt يمكن الحصول Lede بمجموعات حمض كربوكسيلي carboxylic أو سلفوني sulphonic موجودة في المجموعة
VY
أو sodium salts أملاح الصوديوم Jue alkali salts ملح الكالي salts المخلبية ¢ مثال أملاح . مستبدلة أو غير مستبدلة ammonium salts أو أملاح أمونيوم « potassium البوتاسيوم الاختراع . يمكن إنتاجهم بشكل ligands الاختراع الحالي يضم أيضاً طريقة لإنتاج . مناظر للطرق المعروفة : على سبيل المثال كما يلي ligands إنتاج ليجائدات الاختراع (Sa © chelating group إزالة مجموعة حماية واحدة على الأقل التي توجد في المجموعة المخلبية (I أو « somatostatin peptide التي تحمل ببتيد السوماتوستاتين وكل منهم يحتوي على حمض أميني amide ب) ترابط جزئى الببتيد سوياً برباط أميدي في صورة محمية أو غير amino alcohol واحد على الأقل أو كحول أميني amino acid يكون الرباط Cua ؛ chelating group محمية وأحدهم يحتوي على المجموعة المخلبية 9 ٠ amino acid sequence بطريقة نحصل بها على تتابع الحمض الأميني amide الأميدي المطلوب ؛ والمرحلة أ) للطريقة تتم بشكل اختياري ؛ أو المرغوب في somatostatin peptide المخلبي وببتيد السوماتوستاتين Jalal ج) الترابط سوياً صورة محمية أو غير محمية بحيث تثبت المجمبوعة المخلبية على المجموعة الأمينية المرغوبة للببتيد ؛ والمرحلة أ) تتم اختيارياً أو ء Neamino -ن 5 د إزالة المجموعة الوظيفية للببتيد المحمي أو غير المحمي الذي يحمل المجموعة المخلبية أو chelating تحويلها إلى مجموعة وظيفية أخرى بحيث يتم الحصول على مجموعة مخلبية أو ٠ تحمل ببتيد آخر محمي أو غير محمي وفي المرحلة الأخيرة أ) للطريقة group المعدل بالمجموعة المخلبية oxidising somatostatin peptide ه) أكسدة ببتيد السوماتوستاتين في صورة حرة بحيث تنتج Cys لشقوق mercapto groups حيث توجد مجموعات الميركابتو Ye 8-8 بقنطرة Cys نظير فيه يتم ترابط شقين . واستخلاص الليجائد المتحصل عليه في صورة حرة أو في صورة ملح التفاعلات السابقة يمكن أن تتم بشكل مناظر للطرق المعروفة ؛ مثلاً كما نكر في الأمثلة التالية ؛ في الطرق المحددة (أ) و (ج) . عندما تتصل المجموعة المخلبية برباط أميد ء تجرى تلك التفاعلات يشكل مناظر للطرق المستخدمة thiourea أو رباط ثيويوريا amide Y° وإذا . amine مع الأمين isothiocyanate تفاعل أيزوثيوسيانات Samide لتكوين الأميد
YY oo
YA
استلزم ؛ في تلك التفاعلات ؛ مجموعات الحماية التي تكون ملائمة للاستخدام في الببتيدات المطلوبة التي لا تشارك في chelating group استخد ام المجموعات المخلبية (Ses of peptides يحتوي على polymer resin التفاعل . لفظ مجموعة الحماية قد تضم أيضاً راتتج بوليمر . مجموعات وظيفية ° وعندما يتطلب اتصال المجموعة المخلبية مع المجموعة الأمينية الطرفية ميدهعع-مصنده_للببتيد peptide أو كسر الببتيد 6 المستخدم كمادة بداية ¢ والتي تتضمن واحدة أو أكثر من المجموعات الأمينية amino-groups ذات السلسلة الجانيية ؛ تلك المجموعات الأمينية amino-groups ذات السلسلة الجانبية تحمي بمجموعة حماية ؛ Sia كما استخدم في كيميائية الببتيد .peptide chemistry Ve وعندما يتطلب اتصال المجموعة المخلبية chelating group بالمجموعة الأمينية amino-group ذات السلسلة الجانبية للببتيد peptide أو كسر الببتيد peptide المستخدم كمادة بداية ؛ والببتيد peptide يتضمن مجموعة أمينية amino group طرفية حرة ؛ يفضل أن تحمى الأخيرة بمجموعة حماية . كسر الببتيد peptide الذي يحمل المجموعة المخلبية chelating group والمستخدم في ٠ المرحلة (ب) يمكن تحضيره بتفاعل كسر الببتيد peptide المتضمن حمض amino acid ud واحد على الأقل أو كحول أميني amino alcohol في صورة محمية أو غير محمية مع العامل المخلبي chelating agent . يمكن إجراء التفاعل بشكل مناظر للمرحلة ج) . المجموعات المخلبية ذات الصيغة IV أو 7“ يمكن أن تترابط بعامل ربط له الصيغة 117 أو V' . 0 . #-0- (11)-0-(0-5-0832-ر 3 . 2-0-5-٠ RE 0 08-0 ض ~C-NE (082)-0-5- و5 0 0
حيث X تكون مجموعة تنشيط قادرة على تكوين رباط أميد amide مع المجموعة الأمينية - ن للببتيد N-amino group . يمكن إجراء التفاعل كما ذكر في البراءة الأوربية
تت جحل العامل المخلبي chelating agent المستخدم في الطريقة قد تكون الخطوة ج) معروفة أو تجهز بشكل مناظر للمراحل العملية المعروفة . يفضل أن يسمح العامل المخلبي chelating agent بإدخال المجموعة المخلبية المرغوبة على ببتيد السوماتوستاتين somatostatin peptide « مفلا حمض بولي id بولي كربوكسيليك polyaminopolycarboxylic acid كما ذكر ؛ ملح ء أنهيدريد anhydride أو أزيد منهم . دمج العامل المخلبي chelating agent للبولي أمين بولي كربوكسيلي polyaminopolycarboxylic ٠ عن طريق الأنهيدريد anhydride يمكن أن يجرى على سبيل المثال كما ذكر D.J Hnatowich ورفاقه في 1501 YY Int.
J.
Appl.
Radiat. صفحات 771-777 (YAAY) . دمج العامل المخلبي chelating agent البولي أمين بولي كربوكسيلي polyaminopolycarboxylic عن طريق الأزيد يمكن إجراؤه كما ذكر في البراءة الدولية CEE] A) ديفيروكسامين (أو ديزفيرال) Defcroxamin ( or Desferal) هو مركب معروف ٠ (ارجع dll الطبي ؛ الطبعة العاشرة 2 74874 C(VAAT في الطريقة السابقة ؛ عندما تستخدم الأحماض الأمينية amino-acids ؛ كسور الببتيد أو البيتيدات peptides كمواد بداية ¢ تتصل المجموعة المخلبية عبر مجموعة فراغية أو مقنطرة مع الببتيد peptide ؛ مثال شق له الصيغة (al) كما نكر بأعلى ؛ تلك الأحماض الأمينية amino-acids ¢ كسور الببتيد أو الببتيدات peptides يمكن تحضيرها بالتفاعل بأسلوب Ye تقليدي للأحماض الامينية amino-acids المناظرة أو الببتيدات peptides الخالية من ic gana فراغية أو مقنطرة مع مركب مقنطر أو فراغي مناظر ؛ مثال حمض أو Fide حمض تفاعلي متضمن المجموعة الفراغية أو المقنطرة ؛ مثال حمض له الصيغة Z--R35--COOH أو مشتق حمض تفاعلي Jie die إستر نشط . أمثلة مجموعات الاستر النشطة أو مجموعات تنشيط الكربوكسي carboxy group عبارة عن 4 - نيتروفنيل 4-nitrophenyl ¢ خامس كلور الفئنيل pentachlorophenyl — Y° ء خامس فلور الفنيل pentafluorophenyl ¢ سكسيتيميديل sucinimidyl أو -١ هيدروكسي — بنزوتريازوليل .1-hydroxy-benzotriazolyl
Ys
Ac ganal مع مركب منتج 38 agent بشكل بديل يتم أو ل تفاعل العامل المخلبي فراغية أو مقنطرة ؛ لكي تحول المجموعة الفراغية أو المقنطرة ثم يتفاعل بأسلوب تقليدي مع . amino acid أو الحمض الأميني peptide الببتيد ؛٠ كسر الببتيد بأسلوب تقليدي ؛ مئلاً بالكروماتوجرافية ligands ليجاندات الاختراع RES يمكن على أقل من 70 بالوزن ligands يفضل أن تحتوي ليجاندات الاختراع . chromatoaraphy © . chelating group خالية من المجموعات المخلبية peptide من ببتيدات مع عنصر استكشافى ind الاختراع يمكن تحويلها ligands ٠ وفقاً لتجسيد آخر . detectable element حددت بأعلى LS الاختراع ligands لذلك ؛ يقدم أيضاً الاختراع الحالي Las والتي تتحول لمعقد مع عنصر استكشافى (يشار إليه بعد ذلك بمخلبيات الاختراع ٠ ؛ في صورة حرة أو في صورة ملح ؛ تحضيرهم (CHELATES OF THE INVENTION . واستخدامهم للتشخيص الحيوي والمعالجة الدوائية أي عنصر ؛ يفضل أيون فلز detectable element ويقصد بالعنصر الاستكشافى يظهر خاصية دوائية استكشافية أو في تقنيات التشخيص الحيوي ؛ مثال أيون فلز metal 0 يكون قادر على حث خواص metal fon يسمح بالإشعاع الاستكشافى أو أيون فلز metal وم ٠ . NMR امتداد JAS الاستكشافى المناسبة تضم على سبيل المثال عناصر metal fons أيونات الفلز (جراف الأورام الرأسي بالكمبيوتر) ؛ CAT أيونات أرضية نادرة ؛ كما استخدمت في مسح و 2+ أيونات فلز +Mn2 1163 + +53 مغناطيسية ¢ مثال p-metal أيونات بارا مثال » radionuclides ؛ مثال 3+ ونيوكليدات إشعاعية fluorescent metal ions فلوريسيني ٠ بوسيترون مثال ¢ a ¢ 5 » y-emitting Lala - تبعث Acad) radionuclides نيوكليدات | . Ga® النيوكليدات 1005 الإشعاعية الباعثة - 7 المناسبة تضم تلك المستخدمة في الإشعاعية الباعثة 7 عمر نصفي radionuclides التقنيات التشخيصية . يكون للنيوكليدات ساعة VY الأفضل من ٠ من ساعة واحدة حتى 560 يوم ؛ يفضل من © ساعات حتى ؛ أيام YO « Gallium مشتقة من الجاليوم Zeta) radionuclides حتى ؟ أيام . الأمثلة هي نيوكليدات
AR
Rhenium الريتيوم ¢ Ytterbium الأتريبيوم ¢ Technetium ؛ التيكنتيوم Indium الأنديوم و 26186 . يفضل أن Y90 » Yb69 + Tc99 » مثال 6867 « 111م1 ¢ Thallium والتاليوم أو ببتيد LIGANDS يختار النيوكليد 8 الإشعاعي -7 على حسب بناء الاختراع لاختراع ١ LIGANDS المستخدم . الأفضل أن يتحول 20 peptide السوماتوستاتين لمخلبي مع نيوكليد 56 إشعاعي - 7 له عمر نصفي أطول من العمر التصفي لببتيد © . على الورم somatostatin peptide السوماتوستاتين الملائمة للاستخدام في التصسوير AY! الإشعاعية radionuclides النيوكليدات مثال المذكورة ¢ positron الإشعاعية الباعثة - بوسيترون radionuclides هي النيوكليدات . بأعلى النيوكليدات 005 الإشعاعية الباعثة المناسبة تضم تلك المستخدمة في Ve . S121 « Er169 « Rel88 « Rel86 فول دمن ¢ Y88 مثال ¢ iil sal التطبيقات sill ويكون . Prl42 » P32 » Dyl65 « 00109 « Aul98 « Prl43 + 7
YY يوم ؛ يفضل من VEY الإشعاعي- 3 عمر نصف من 79,؟ ساعة حتى 0100006 الباعث - 3 بحيسث eld) radionuclide ساعة . يفضل أن يختار النيوكليد ٠٠١ حتى . على الورم somatostatin peptide نصف أطول من ببتيد السوماتوستاتين jee يكون له VO المناسبة هي تلك المستخدمة في » - Rel Lela SY) radionuclides النيوكليدات Bi212. ؛ A211 العلاجات الدوائية ¢ مثال عن طريق THE CHELATES OF THE INVENTION مخلبيات الاختراع dae) يمكن « metal salt مع مركب منتج لعنصر استكشافى مناظر ؛ مثال ملح فلز LIGAND تفاعل Fe يفضل ملح قابل للذوبان في الماء . يمكن إجراء التفاعل بشكل مناظر للطرق المعروفة ٠ البيانات الكيميائية « Organic Ligand ؛ الليجاند العضسوي Perin المذكورة في بيرين
Biophys. « Krejcarit and Tucker ؛ في (NY Pergamon Press (1 982 . YY المجموعة .J. Nucl. Med « wagner and Welch رفي (} 9 YY) eA) : VY « Biochem. Res. Com. (Yava) 16: Ye فيه يكون ليجاند الاختراع pH لمعقد عند أس هيدروجيني LIGAND الأفضل أن يتم تحول Yo physiologically مستقر فسيولوجياً LIGAND OF THE INVENTION \ARK
AR
بشكل بديل يمكن أيضاً تزويد العنصر الاستكشافى إلى المحلول كمعقد مع وسيط من ؛ مثال العامل المخلبي الذي يشكل معقد مخلبي الذي chelating agent العامل المخلبي physiologically الفسيولوجى pH يستخلص العنصر القابل للذوبان عند الأس الهيدروجيني لكن يكون أقل استقراراً ديناميكي حراري من المخلبي . أمثلة العامل المخلبي ligand لل Jaa بنزين -ثاني- - Ve) الوسيط هى 4 ؛ © - ثاني هيدروكسي chelating agent © ¢ في تلك الطريقة . 4,5-dihydroxy-1 3-benzene-di-sulfonic acid (Tiron سلفونيك (تيرون ligand العنصر الاستكشافى يبدل
THE CHELATES OF THE INVENTION يمكن أيضاً انتاج مخلبيات الاختراع بالترابط سوياً عامل مخلبي معقد مع العنصر الاستكشافى ؛ وببتيد سوماتوستاتين في صورة محمية أو غير محمية وإذا استلزم إزالة مجموعة حماية somatostatin peptide ٠ واحدة على الأقل إذا وجدت . يمكن إجراء نفس التفاعل بعامل مخلبي معقد مع أيون فلز الناتج يمكن استبدال أيون الفلز Sed) peptide غير استكشافى وفي الببتيد metal ion . بالعنصر الاستكشافى المرغوب metal ion
THE CHELATES OF THE INVENTION انتاج مخلبيات الاختراع Lad يمكن السوماتوستاتين Ay بالترابط سوياً للعامل المخلبي المعقد مع العنصر الاستكشافى ؛ وكسر ٠ واحد على الأقل في صورة محمية amino acid المتضمن حمض أميني somatostatin peptide خطوة بخطوة حتى يتم الحصول على peptide All أو غير محمية ثم تستمر خطوة تخليق . التتابع النهائي للببتيد وإذا استلزم ذلك إزالة مجموعة حماية واحدة على الأقل إذا وجدت وبدلاً من العنصر الاستكشافى يمكن تعقيد العامل المخلبي مع فلز غير استكشافى ثم يستبدل . المعقد الناتج somatostatin peptide هذا الفلز بعتصر استكشافى في ببتيد السوماتوستاتين Ye عبر مجموعة فراغية أو مقنطرة chelating group وحيثما تتصل المجموعة المخلبية كما حدد (a) مثلاً عبر شق له الصيغة » somatostatin peptide مع ببتيد السوماتوستاتين أو كسر الببتيد أو العامل somatostatin peptide من ببتيد السوماتوستاتين sl بأعلى ؛» . يحمل المجموعة المقنطرة أو الفراغية المذكورة 38 chelating agent المخلبي يمكن إجراء التفاعلات سابقة الذكر بشكل مناظر للطرق المعروفة . واعتماداً على Yo بحيث 7٠٠١ قد تصل إلى labeling efficiency المجموعة المخلبية الموجودة ¢ كفاءة التمييز
Yy مثل التيكنتيوم — 15م dela iY) radionuclides لا تتطلب التتقية . النيوكليدات مثال بيرتكنتات ¢ oxidized يمكن استخدامهم في صورة مؤكسدة Technetium-99m . 16م ؛ التي يمكن تعقيدها تحت ظروف اختزال -99 pertechnetate تتم التفاعلات سابقة الذكر تحت ظروف تتجتنب التلوث ببقايا الفلز . يفضل أن يتم استخدام ماء مقطر غير- متأين ؛ كواشف فائقة النقاوة ؛ نشاط إشعاعي من رتبة المخلبيات © . لخفض تأثيرات بقايا الفلز في ٠ قد توجد مثلاً THE CHELATES OF THE INVENTION مخلبيات الاختراع صورة حرة أو صورة ملح . الأملاح تضم أملاح إضافة الحمض مثال الأحماض العضوية أو الأحماض غير العضوية polymeric acids الأحماض البوليمرية » organic acids « acetates والخلات hydrochlorides على سبيل المثال الهيدروكلوريدات ¢ inorganic acids ٠ carboxylic acid groups وصور الملح المتحصل عليها من مجموعات حمض كربوكسيلي مثل أمسلاح فئز ألكالي ٠ موجودة في الجزئ التي لا تساهم في تكوين المخلبي أو أملاح أمونيوم » potassium أو البوتاسيوم sodium مثل الصوديوم alkali metal salts . مستبدلة أو غير مستبدلة amonium salts وأملاحهم المقبولة THE CHELATES OF THE INVENTION مخلبيات الاختراع Vo صيدلياً تظهر نشاط دوائي وتستخدم إما كعامل تصوير ؛ مثل تصوير الأورام الموجبة لمستقبل باعث- metal ion وانتشار الورم عندما تتعقد مع أيون فلز somatostatin السوماتوستاتين أو كدواء » positron-emitting جاما بارامغناطيسي أو نيوكليد إشعاعي باعث - بوسيترون عند تعقيدها somatostatin إشعاعي لمعالجة حيوية للأورام الموجبة لمستقبل السوماتوستاتين . نيوكليد اشعاعى » كما يشار إليها في الاختبارات القياسية Lua ص مع حدود CHELATES OF INVENTION بصفة خاصة ¢ تمتلك مخلبيات الاختراع المعبر عن أو فائقة التعبير للأورام وانتشار الورم somatostatin لمستقبلات السوماتوستاتين . كما أشير إليه في تحاليل الارتباط القياسية المعملية من القناة المعدية Lay الذي somatostatin لمستقبل السوماتوستاتين Gan gall الورم دقيقة Ye خلال yall المعوية للإنسان يتم إزالته من المريض ويوضع مباشرة على Ye م . وبالنسبة لمقياس الإشضعاع الذاتي هذه المادة المجمدة تقطع على Arm يتجمد عند مما
Y¢ ميكرومتر ؛ توضع على شرائح مجهرية مسبقة التتظيف ٠١ قطع J cryostat 1720 Leitz لمدة © أيام على الأقل لتحسين التصاق الأنسجة على الشريحة . يتم Yom وتخزن عند المحتوى ¢ )7,4 pH ؛ أس هيدروجيني 1101 )50 mM = تحضين المقاطع في كاشف تريس دقائق عن درجة الحرارة المحيطة ثم يغسل ٠١ sad ؛ )1601)5 mM و (CaCl2 2 mM على مرتين لمدة دقيقتين في نفس الكاشف بدون إضافة أملاح أخرى . ثم تحضن المقاطع مع © لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة CHELATES OF INVENTION مخلبي الاختراع ؛ المحتوي على مصسل (V,8 pH أس هيدروجيني 1101 0170 mM - في كاشف تريس
Loy a) (MgCI2 (5 البومين بقري (١٠جم / لتر) » باكيتراسين )£4 مجم/لتر) و له يتم تحديد الارتباط الغير نوعي بإضافة ٠ البروتياز الأندوجيني
Ye. تغسل المقاطع المحضنة مرتين لمدة © دقائق في كاشضف تحضين بارد . 200704 ١ بتركيز مقطر لإزالة الأملاح sla وبعد الوضع في . BSA جم / لتر من ١75 محتوي على الزائدة ؛ تجفف المقاطع بسرعة وتعرض لأفلام 11-1107 . وبعد زمن تعرض حوالي أسبوع واحد في كاسيتات أشضعة إكس ؛ يلاحظ أن مخلبيات الاختراع ؛ مثل مخلبي نيوكليد إشعاعي يعطي نتائج جيدة جداً CHELATES OF THE INVENTION ٠ في تمييز أنسجة الورم بدون تمييز الأنسجة السليمة المحيطة عند إضافتها بتركيز حوالي . 1157-7 ٠١ حتى Ye ٠ فى هذا الارتباط فى التحليل المعملى ؛ يلاحظ أن مركب مثال © يميز (يعلم بعلامة idle مميزة) النسيج الورمى الموجب لمستقبل السوماتوستاتين بخصوصية . غير - نوعية منخفضة Ada, ٠
CHELATES OF INVENTION يمكن أيضاً توضيح حدود مخلبيات الاختراع . بالاختبار داخل الخلية الحية somatostatin لمستقبلات السوماتوستاتين البنكرياسية somatostatin الفثران التي تحمل أورام موجبة لمستقبل السوماتوستاتين للغرس يتم معالجتها بالحقن داخل الأوردة من مخلبي الاختراع ALG
VY
Yo ¢ الحقن يكون بوريد القضيب . وبعد التداول مباشرة 88 5«CHELATES OF INVENTION توضع الحيوانات على موازى كاميرا - جاما ويتم مراقبة توزيع النشاط الإشعاعي عند أوقات . فاصلة عديدة يمكن أيضاً تحديد التوزيع الحيوي للنشاط الإشعاعي عبر التضحية المتسلسلة بعدد من . تلك الفثران المعالجة وتحديد النشاط الإشعاعي للعضو مثال مخلبي نيوكليد « CHELATE OF INVENTION وبعد إعطاء مخلبي الاختراع كجم من [mug © حتى ١ بجرعة من Lila - إشعاعي ؛ على سبيل المثال مخلبي باعث حتى 7 80 يصبح موقع الورم واضحاً سوياً مع ٠.١ الليجائد المعنون بنيوكليد إشعاعي الأعضاء التي يحدث فيها إفراز . يتم إعطاء مركب مثال © داخل الوريد للحيوانات بجرعة ويقيم mCi 10111 +,0 المعنون ب ١ Jha كجم من وزن الجسم من مركب [mug £ تناظر ٠ ساعة و Yo ٠ دقيقة ٠١ دقيقة ؛ ١5 + دقائق ٠ النشاط الإشعاعي بعد الحقن ب ؟ دقائق ساعة » يحدد النشاط الإشعاعي في الكلى ؛ بعد الحقن بثلاث دقائق ؛ الحويصلة البولية 4
Yo وفي موقع الورم . يزداد النشاط الإشعاعي ويقع بكثافة على موقع الورم بعد الحقن ب . ساعة Lad الخاصة أو البديلة يقدم embodiments تبعاً لذلك + في عدد من التجسيدات Vo : الاختراع الحالي أو انتشار somatostatin طريقة للكشف الحيوي على أورام موجبة لمستقبل سوماتوستاتين )١
CHELATE OF 1721111017 الورم في مريض حيث تتضمن أ) إعطاء مخلبي الاختراع . للمريض المذكور و ب) تسجيل موقع المستقبلات المستهدفة بالمخلبي المذكور المستخدمة في THE CHELATES OF THE INVENTION مخلبيات الاختراع ve طريقة الكشف الحيوي الخاصة بالاختراع هي مخلبيات يتم تعقيدها مع نيوكليد إشعاعي . باعث- جاما ؛ - بوسيترون أو أيون فلز بارا مغناطيسي ؛ مثال كما ذكر بأعلى المستخدمة كعامل THE CHELATES OF THE INVENTION مخلبيات الاختراع تصوير في الطريقة )1( يمكن تداولها عن طريق غير معوي ؛ يفضل_ الحقن داخل الأوردة ؛ مثلاً في صورة معلقات أو محاليل قابلة للحقن ؛ يفضل في حقن مفرد . الجرعة المناسبة YO ستتغير على حسب ء على سبيل المثال ؛ الليجائد ونوع العنصر الاستكشافى المستخدم مثال
YY.
نيوكليد إشعاعي . الجرعة المناسبة للحقن تكون في حدود تخول من التصوير بخطوات المسح الضوئي المعروفة في هذا المجال . وعندما يستخدم مخلبي الاختراع المعنون إشعاعياً ٠ يمكن إعطاؤه بجرعة تحتوي على نشاط إشعاعي من ٠١ حتى mCi ©٠ ؛ يفضل ١١ حتى + mCi « الأفضل 61 حتى .mCi ٠١ في الحيوانات تتراوح الجرعة المطلوبة من ٠1 حتى aaSfmug ٠١ من الليجاند المعنون ب )+ حتى 7 Wooo Wa mCi 1 . في الثدييات الأكبر ؛ مثل الإنسان ؛ الجرعة المطلوبة تتراوح من ١ حتى Yor ع Ge mu. الليجائد المعون ب ١,١ حتى Ov mCi ؛ يفضل ١١ حتى «mCi ٠١ مثال ؟ حتى VO 001 ؛ من نيوكليد اشضعاعى باعحث- جاما ؛ على حسب النيوكليد الإشعاعي الباعث المستخدم . على سبيل المثال مع Tn ؛ يفضل ٠ استخدام نشاط إشعاعي في الحدود الدنيا ؛ حيث Te ؛ يفضل استخدام نشاط إشعاعي في الحدود العليا . التغذية في مواقع الورم بالمخلبيات يمكن تتبعها بتقنيات التصوير المناظرة ؛ Sa باستخدام التصوير الطبي النووي ؛ مثال المسح ؛ كاميرا - جاما ¢ التدوير بكاميرا جاما ؛ كل يفضل بمساعدة الكمبيوتر ¢ ماسح- (PET (Positron Amission Tomography ؛ معدات MRI ٠ أو Clase مسح CAT . مخلبيات الاختراع THE CHELATES OF THE INVENTION ؛ مثال الجزء الغالب من مخلبيات باعث جاما تستخلص عبر الكلى ولا تتراكم في الكبد . ") طريقة لمعالجة حيوية لأورام موجبة لمستقبل سوماتوستاتين somatostatin وانتشار الورم في مريض في حاجة لذلك العلاج وتتضمن إعطاء المريض المذكور كمية فعالة دوائياً من ٠ مخلبي الاختراع CHELATE OF INVENTION . المخلبيات الخاصسة بالاختراع THE CHELATES OF THE INVENTION المستخدمة في طريقة المعالجة الحيوية للاختراع هي مخلبيات معقدة بنيوكليد إشعاعي باعث a كما ذكر بأعلى . الجرعات المستخدمة في التطبيق العملي للطريقة العلاجية موضوع الاختراع الحالي YO سوف تتغير بالطبع إعتماداً على الحالة المراد علاجها ء مثلاً حجم الورم ؛ المخلبي المحدد المستخدم ؛ مثلاً عمر - نصف المخلبي في الورم والدواء اللازم . بوجه عام ؛ تحسب م
Yv . الجرعة على أساس توزيع النشاط الإشعاعي لكل عضو وعلى الاستهلاك المطلوب الملاحظ حتى ؟ ١١ على سبيل المثال يمكن تداول المخلبي بجرعة يومية لها نشاط إشضعاعي من حتى 7 :0:/كجم من وزن ١ ؛ يفضل paSmCi حتى ؟ ١ Sia من وزن الجسم ؛ p2S/mCi . الجسم /كجم من الليجاند mug © حتى ٠١١ في الحيوانات تتراوح الجرعة المذكورة من ° مثال «mCi ¥ حتى ٠١ 8 بيتا fa or 8 المعنون بنيوكليد إشعاعي باعث - ألفا أو بيتا ألفا mug ٠٠0 حتى ١ وفي الثدييات الأكبر مثال الإنسان ؛ تتراوح الجرعة اليومية من . 0 حتى ¥ :©</كجم من وزن الجسم ؛ مثلاً )+ حتى 7 061/كجم ١5٠ من الليجائد المعنون مع ؛ يعطي بشكل ملام في 8 or B من وزن الجسم نيوكليد إشعاعي باعث » أو 8 » أو بيتا . جرعات مقسمة حتى ؛ مرات يومياً ٠ الباعثة THE CHELATES OF THE INVENTION يمكن تداول مخلبيات الاختراع في صورة معلقات أو Mia و 8 بأي أسلوب تقليدي ؛ خاصة طريق غير معوي ؛ » . دقيقة ٠١ حتى Te محاليل قابلة للحقن . ويتم أيضاً تداولهم بالتشريب ؛ مثلاً تشريب واعتمادا على مكان الورم ؛ يتم تداولهم بالقرب قدر الإمكان من موقع الورم ؛ مثلاً باستخدام قسطرة . طريقة التداول المختارة قد تعتمد على معدل تفكك المخلبي المستخدم ومعدل ١ الإخراج. في THE CHELATES OF THE INVENTION يمكن تداول مخلبيات الاختراع يمكن تجهيز تلك الأملاح بأسلوب تقليدي وتظهر ٠ صورة حرة أو في صورة مقبولة صيدلياً . نفس النشاط كمركبات حرة يمكن بشكل مفضل تحضير مخلبيات الاختراع للاستخدام في طريقة الاختراع الحالي Ye الكاضف metal jon قبل الإعطاء للمريض بوقت قصير ¢ أي العنونة الإشعاعية بأيون الفلز أو 7 ؛ يمكن أداوها قبل 8 ca الاستكشافى المرغوب ؛ خاصة النيوكليد الإشعاعي الباعث . التداول بفترة قصيرة قد تكون ملائمة THE CHELATES OF THE INVENTION مخلبيات الاختراع لتصوير أو معالجة الأورام مثل أورام الغدة التخامية ؛ أورام البنكرياس الداخل معوى ؛ Ye الجهاز العصبي المركزي ؛ الثدي ؛ البروستاتا ؛ المبيض ؛ أمراض القولون ؛ سرطان الرّة
YY.
TA
سرطان نخاع ¢ pheochromocytomas «¢ صغير الخلية ؛ الكتل العصبية ؛ البلاستيات العصبية . وانتشار الورم فى الأماكن المحيطة methyl الغدة الدرقية ؛ النخاع الشوكى ؛ ومثيلاتهم وتبعاً لتجسيد آخر للاختراع يمكن أيضاً استخدام مخلبيات الاختراع . الباعثة - جاما كعامل تصوير لتقييم أداء الكلى CHELATES OF THE INVENTION ° تستخدم مجموعات من * فران . يحقن كل فئر داخل الوريد عبر وريد الذيل ب ١,1 مل محتوي على mCi ١ من مخلبي الاختراع . ثم توضع Sl في أقفاص بنائية لتجميع البول الخارج . وبعد الحقن ب ٠١ أو ٠ دقيقة ء؛ يربط مجرى البول وتخدر الفئران بالكلوروفورم . تصوير جهاز انتاج البول يجري باستخدام تقنية التصوير العادية . في هذا الاختبار ؛ مخلبيات الاختراع Lala - Zell CHELATES OF INVENTION تحسن . د 7١ حتى ١١ عند تداولها بجرعة من poly تصوير الإخراج البولي ٠ أيضاً طريقة للتقييم الحيوي لأداء الكلى في مريض Jal لذلك ؛ يقدم الاختراع las حيث تتضمن إعطاء المريض المذكور كمية فعالة دوائياً من مخلبي باعث - جاما ويتم تسجيل . أداء الكلى : وفقاً لوجه آخر للاختراع ؛ يقدم (re مستحضر صيدلي متضمن ليجاند الاختراع LIGAND في صورة ملح حر أو مقبول صيدلياً ؛ سوياً مع واحد أو أكثر من الحوامل أو المخففات المقبولة صيدلياً ؛ ب مستحضر صيدلي متضمن كلابى الاختراع CHELATE في صورة ملح حر أو مقبول صيدلياً ؛ سوياً مع واحد أو أكثر من الحوامل أو المخففات المقبولة صيدلياً تلك المستحضرات يمكن تصنيعها بأسلوب تقليدي . Y. يمكن أيضاً أن يوجد المستحضر الخاص بالاختراع في عبوة منفصلة مع تعليمات بخلط الليجائد مع أيون الفلز metal jon ولإعطاء المخلبي الناتج . وقد يوجد أيضاً في صورة عبوة مزدوجة ؛ كعبوة مفردة تحتوي على جرعات وحدة منفصلة من الليجائد وأيون الفلز ion لهاع الاستكشافى مع تعليمات بخلطهم ولإعطاء الكلابيقد يوجد المخفف أو الحامل في صور الجرعة المفردة . Yo في الأمثلة التالية ؛ تكون كل درجات الحرارة بالدرجة المئوية وقيم DP و غير صحيحة . تستخدم الاختصارات التالية : YY.
Ya
Boc tert-butoxycarbonyl ثلاثي — بيوتوكسي كربونيل 30 :
TFA trifluoroacetic acid حمض ثلاثي فلور الخليك TFA
AcOH acetic acid SLAY حمض AcOH:
DMF dimethyl formamide ثاني مثيل فورماميد DMF :
Fmoc 9-fluoronylmethoxycarboxyl فلورينيل ميثوكسي كربونيل Fmoc:9- ©
Y ¢ £ «\ — tetra-azacyclododccane رابع أزا دوديسان حلي ٠١ eV ¢ « DOTA: 1 tetraacetic acid حمض رباعي الخليك ٠ diethylene triamine pentaacetic acid ثاني إثيلين ثلاثي أمين حمض خامس الخليك DTPA: أزا أونديسان AA «i= tetramethyl ؛ 47 4- رابع مثيل HMPAO : 3 dione-dioxime دايون - ديوكسيم -٠١ » Y— diazaundecane Ye
Y حب ىك tetraazacyclotridecane رابع أزاترايديسان حلتي ٠ 7 0 6 TITRA : 1 tetraacetic acid الخليك ely حمض -٠ « tetraazacyclotetradecane أزاتتراديسان حلتي oY + ¢ « TETRA: 1 : ١ ad , مثال DTeA-Dphe نم-0 بو ووز جم من 1,١ يتم إذابة
DPhe Co PheDTrp-Lys(e-Boc)-Thr-Cys ~Thr-ol
Vo (حجم/حجم) 1120 1/1/ dioxan في © لتر من الديوكسان (mM) ( في قاعدة حرة ثاتي أنهيدريد DTPA مجم من ٠ يضاف ببطء . NaHCO; ويتفاعل مع © جم من دقيقة أخرى ويجمد جافاً . يذاب ve مع التقليب . يقلب خليط التفاعل لمدة 56 . مركز HCI مع Y,0 حتى pH مل من الماء ويضبط الأس الهيدروجيني You الراسب في بعد . HOL يرشح المتتج المترسب ؛ يغسل ويجفف عبر خامس أكسيد الفوسفور ٠
YY eo
7 ٠ ؛ يتم عزل المنتجات 811168 gel على عمود هلام السيليكا chromatography الكروماتوجرافية مجم من 7١١ : aul
A
Cys-Phe-DTrp-Lys( e-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol مجم من الدايمر المناظر. ٠٠٠١ و ——— DTPA-(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(e-Boc)-Thr-Cys- مجم من ٠ مع TEA يخلط ؟ مل من 5 مص اسم i -DPhe-Cys-Phe-DTrp- Lys(e-Boc)-Thr-Cys-Thr-ol. وبعد © دقائق عند درجة حرارة الغرفة ؛ يترسب الخليط مع ثاني أيزوبروبيل الإثير ويجمد - جافا Dualite ne ينزع الملح من الراسب ٠. ؛ يرشح ويجفف diisopropylether : مجم من مركب العنوان ١5١0 ليعطي . (AcOH/c=1 95) D20=-26.6 il : يمكن إنتاج مادة البداية كما يلي ٠١ — 1
B-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (Boc)-Thr-Cys-Thr=ol
JS en "جم من ثاني -_ ثلاثشتي 0 Y 2 يبط wb an كقطرات DMF مل من 5١ المذاب في » di-tert,butyl-pyrocarbonate بيروكربونات
) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ٠١ جم من 1— H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys -Thr-ol-
الخلات acetates فى ٠٠١ مل من DMF . وبعد ساعتين عند درجة حرارة الغرفة ¢ يسحب المذيب تحت التقريغ ؛ ويضاف ٠٠١ مل من ثاني أيزوبروبيل الإثير diisopropylether إلى الراسب ٠ يرشح الراسب المتكون ؛ يغسل بثاني أيزوبروبيل الإثير diisopropylether © ويجفف ٠ ينقي المنتج الخام بالكروماتوجرافية chromatography عبر هلام
السيليكا silica gel (المتقى : 9/1 (MeOH/CH2CI2 ثم يعزل كمسحوق أبيض متعدد الشكل .
ألفا D20=29.8 درجة (1.28 -ه في (DMF . مثال ؟ الكسر المحتوي على المنتج الوسيط ل — DTPA-(DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-0l): Ye الناتج في مثال ١ يتم معالجته كما ذكر بأعلى للصورة المونوميرية momomeric المناظرة ‘ مجموعات حماية Boc تزال لتعطي مركب العنوان : (AcOHc=0.55 95) D20=-24.5 a . > ل ل" ٠ يتم إذابة ٠,57 جم من سم —C0-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 60825 -لاي8
YY
Fmoc-e-aminocaproic acid إبسلون — حمض أمينو كابرويك - Fmoc ملليمول من
DMF مل من ٠١ في hydroxy 60200206 مجم من هيدروكسي بنزوتريازول ١١5 و إلى هذا المحلول يضاف محلول من 110 مجم من ثاني هكسيل حلقي . a Ym وبرد حتى . (» ٠١ (المبرد حتى DMF في © مل من dicyclohexylcarbodiimide كربو ثاني أيميد ° وبعد زمن تفاعل YE ساعة « fay الخليط حتى درجة حرارة الغرفة ؛ يرشح ثاني هكسيل حلقي اليوريا Sl dicyclohexylurea ويخفف الرشيح بالماء حتى ٠١ أضعاف حجمه . يرشح منتج التفاعل المترسب ؛ يغسل ويجفف عبر بنتوكسيد الفوسفور pentoxide 5 . يستخدم المنتج الخام بدون تنقية إضافية للخطوة التالية . ب) كسر — Fmoc Ve يتم معالجة ٠١.6 جم من المنتج الخام من تفاعل الدمج (أ) لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة مع © مل من [DMF بيبريدين ١/4 piperidine حجم/حجم (محلول 5-3( والخلط المتتابع مع ٠٠١ مل من ثاني أيزوبروبيل الإثير duisopropylether . يرشضح منتج التفاعل المترسب ؛ يغسل ويجفف . يستخدم هذا المنتج الخام بدون تتقية إضافية في الخطوة التالية . Ve ج) كسر BOC : يتم معالجة Foo مجم من المنتج الخام المتحصل عليه في (١ب) لمدة © دقائق عند الغرفة مع © مل من TRA 7٠0٠0 (الذائب (Ls ويخلط تماماً مع 5٠ مل من ثاني أيزوبروبيل الإثير duisopropylether . وبعد إضافة ١ مل من 1101/ثاني إثيل الإثير diethylether ؛ يرشح الناتج النهائى المترسب ¢ يغسل ويجفف في تفريغ عالي . ينقى المنتج Ye النهائي بالكروماتوجراقية chromatography على هلام السيليكا silica gel ACOB/H20/MeOH/CHCI3 7/3/0.5/0.5) ) ؛ مع النزع المتتابع للملح عبر Duolite (المحتوي : 95/5 (AcOH/H20 - 1120/ديوكسان (AcOH 45/50/5/ dioxan . يتم الحصول على مركب العنوان في صورة خلات acetates (مجمد جاف أبيض) ٍ D20=-32 a )95 .و جح تتتومم ) . Yo يمكن استخدام المركب الناتج للتفاعل مع Gy DTPA لخطوات مثال ١ و 9 . م
ل مثال ؛ باتباع الخطوات المذكورة في الأمثلة ١و 7 ؛ يمكن تحضير الليجاند التالي : سس ااا — DTPA gAla-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys ~Thr-ol. (AcOH 780 +,0 =c) D20=-148a ° . مثال هه 11111 المميز ل labeled DTPA-DPhe s-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- و1117 ‘Thr-ol يذاب ١ مجم من 1 — : DTPA-D Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys -Thr-Cys-Thr-ol ١ ٠ في © مل من حمض الخليك ١0٠ acetic acid مولاري . يمرر المحلول الناتج عبر mu ٠ YY مرشح »©1011 -617 وينثر في أجزاء ٠١ مل ويخزن عند - ١٠م ) 1011101 أميرشام (mCi/100 mul ٠ يسبق تخفيفه بحجم مساو من خلات الصوديوم sodium acetate 8 مولاري وتجرى العنونة بخلط الليجانئد مع محلول 1:013 والتجانس الهادئ عند درجة Yo حرارة الغرفة . ثم يضاف كاشف HEPES « أس هيدروجيني pH ,ا لعمل محلول 1-٠١ مولاري .
Yi "1 ال » المميز ل 0 ْ سم 20Y labeled DTPA-DPhe- s—Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-
Thr-ol تشييد . 7790 - Sr90 radionuclide يتم الحصول على 790 من مولد نيوكليد إشعاعي وفقاً للطريقة المذكورة في م. acetates إلى معقد الخلات 790 EDTA المولد ¢ تنقيته وتحويل مجم ٠١ (YAAY) 147 ا 116 0.3. Hnatowich in J. Nucl . Med 28 ر Chinol كينول © من rm DTPA-DPhe~Cys-Phe-DTrp-Lys- مولاري يسمح له بالتدفئة حتى ٠55١ acetic acid الذائب في © مل من حمض الخلبك معقمة acetates لتر من خلات mu 2+ من 790 في mCi) درجة حرارة الغرفة ويضاف مولاري . ترك الخليط غير منتثر لمدة 2 ؟ دقيقة حتى ساعة واحدة لزيادة التحول إلى ٠.9 0٠ . Chelation مخلبي مثال لا أتمو رصا —cox ض N لذ ncetate
HOC
. hy
NH — $= (D}Pbe—Cyv— Phe ~ (D)Trp —Lys — Thr—Cys —Throl
إلى محلول من 77١ مجم (€-Fmoc) = DPbw=— Cys — Pho DTrp—Lys—Thr—Cys— Til في ٠ مل أسيتونيتريل ١ i") £ Lofacetonitrile حجمإحجم) و ١,١5 مل ثالث Ja الأمين triethylamine يضاف ٠١١ مجم من + (بارا- أيزوثيوسياناتو بتزيل)- .2-(p-isothiocyanatobenzy)l DOTA ° : وبعد زمن تفاعل 5 ساعات عند ia حرارة الغرفة خفف المحطلول بالماء Cada g مجمداً ٠. ينقى الراسب بكروماتوجرافية chromatography هام السيليكا silica gel ثم عولج لمدة ٠ دقائق بالبيبريدين DMF 10] piperidine مل )1/£ حجم/حجم) . وبعد إزالة المذيب والقاعدة ؛ تم تنقية المركب الخام بالكروماتوجر افية chromatography على AC هلام السيليكا silica gel وتم نزع ملحه بكروماوجرافية RP-HPLC chromatography باستخدام ماء/أسيتونيتريل acetonitril / حمض خليك . دم تجفيف مركب Oy) gall الناتج مجمداً . FAB-MS : 1570.9 (Sa تحضير Y -(بارا-أيزوثيوسياناتو بنزيل) 2-(p-isothiocyanatobenzyl)" DOTA ¢ Ye الممستخدم كمادة بد a 3 عالااوة على \ -١ oe) أيزوئيوسياناتقلو بتزيل) ١٠١7 1 -(p-isothiocyanatobenzyl) "DTPA -(إبارا- أيزوئيوسياناتو بنزييل) 12-(p-isothiocyanatobenzyl) -TITRA و )= gle Lah J—— بنزريل) 1-(p-isothiocyanatobenzyl) TETRA المستخدم كمادة بداية في الأمثلة التالية هاء ٠١ و ١١ ء على الترتيب Yee كما ذكر Brechbiel MW ورفاقه في الكيمياء غير ٠ العضوية ٠» organic 6 صصفحات 2/81-7/9/7 (ت١) أر CF.
Min K.
Moi Meares في 1٠١ ¢ .1. Am.
Chem.
Soc صفحات 7 لات AR AA) ثم عنون مركب العنوان بواسطة 790 وفقا للخطوات العملية لمثال 6 .
مثال A 1 N (D)Pte — Cys - Phe —(L)Trp - Lys — Thr m-Cys = Thro! بح WN 0 x A on 0 0 AL 0 نس _ لمي N N HO~—p— ~~ 1 0 0 بتكرار خطوات مثال ا لكن باستخدام -١ (بارا- أيزوثيوسياناتو بنزيل) - 1-(p-isothiocyanatobenzyl) DTPA بسسسسد ل من ؟- (بارا- أي 2-(p-isothiocyanatobenzyl) DOTA —( J a la ؛ يتم الحصول على مركب © العنوان . D20=-10 WIFAB-MS : : 58 (2دوح فى 730 (AcOH . ثم عنون مركب العنوان بواسطة 10111 أو Ga Y90 للخطوات العملية لمثال o أو 1 بالتوالى . مثال A HO.
N ال 8 1 م( N (D)Phe al — Fhe لا ل H Crs — The—Lys Ve . امعد N OH بتكرار خطوات مثال 7 لكن ails (بارا- أيزوثيوسياناتو بنزيل) - 6-(p-isothiocyanatobenzyl) HMPAO بسسسد ل من ؟- “I
ب أيزوسياناتوبتزيل)- 2-(p-isothiocyanatobenzyl) DOTA » يتم الحصول على مركب العنوان . FAB-MS : 1458.8 يمكن تحضير -١ (بارا- أيزوئيوسيانائربنزيسسل) - ٠ه 6-(p-isothiocyanatobenzyl) HMPAO المستخدم كعامل مخلبي من +- (بارا نيتروبنزيل) 6-(p-isothiocyanatobenzyl) HMPAO - الذي Yat +- (بارا - أميتوبنزيل) — 6-(p-aminobenzyl) HMPAO كما يلي : يتم خلط ٠5 مل ميثانول methanol و Yo مل ماء وضبط حتى أس هيدروجيني ١١ pH مع 0.1 NaOH عياري يضاف YO مجم من الحفاز الذي أساسه alowPd وبعد ٠ النتقية بالهيدروجين +؛ تجري الهدرجة التحضيرية . وبعد ٠١١ دقيقة ¢ Ja مستوى الهيدروجين hydrogen للثبات ؛ يضاف محلول ١,79 جم من 1 (بارا نيتروبنزيل) - 6-(p-nitrobenzyl) HMPAO في Yo مل ١:١ ميثشائول Le/methanol ¢ ويقلب الخليط طوال الليل . ثم رشح الخليط الناتج على Hyflo Super Cel « ركز وجفف تحت الفراغ . Vo ثم يتفاعل = (بارا نيتروبنزيل) - 6-(p-nitrobenzyl) HMPAO الناتج مع الفوسجين phosgen كما ذكر Brechbiel MW. ورفاقه في الكيمياء الغير عضوية Yo ¢ أ/ - لذااا تخ يمكن تحضير +- (بارا نيتروبنزيل) - 6-(p-nitrobenzyl) HMPAO كما نكر باركير ورفاقه في تتراهدرون Tetrahedron £0 رقم YY ١١ (1984) و مايرز ورفاقه في ٠ الكيمياء الحيوية )١144( TA VEY CAL . يناسب مركب العنوان للتعليم ب 7699 .
YA
٠١ مثال COR أ [1 —coH [ N N
N N ١ 4 | N
COH
NE
بم آله (D)Phe —Cys — Phe - (D) Trp ~ Lys — Thr— Cys —Thr-ol — (بارا- أيزوثيوسياناتو بنزيل) IY لكن باستخدام ١ بتكرار خطوات مثال - (بسسار -١ ل مسن A 12-(p-isothiocyanatobenzyl TITRA يتم الحصول على مركب ¢ 2-(p-isothiocyanatobenzyl) DOTA أيزوسياناتوبنزيل)- . العنوان 0
FAB-MS : 1584.9
Co ثم عنون مركب العنوان بواسطة 10111 أو 790 وفقاً للخطوات العملية لمثال . بالتوالى ١١ مثال / ١“ ( NY HN
NH HN
ناا ١ ٠ i T (D)Phe a —Pbe—(D)Trp 1 ّ: Tr سه Tht——Lys
Thr-ot
Ya (يبارا- أيزوثيوسياناتو -١ باستتخدام (SV بتكرار خطوات مثال رابع أزا تتراديسان حلقى بدلا من -١١ 8 06 ١ — 1-(p-isothiocyanatobenzyl بنزيل) يتم الححسول على » 2-(p-isothiocyanatobenzyl DOTA “-(بارا- أيزوسياناتو بنزيل)- . مركب العنوان
FAB-MS : 1366.8 ° ١١ مثال 11060 —HeC cn, --214 برا CHy—CHye=N=CH;—CH بت ا آم ON
TT CH COOH م0 - يدن ربع — اط رز —Tyr—OTrp—Lys—Thr ور - 17-01 جم من \, Y يذاب 1 E=DPbe—Cyt = Tyr 1717 —Lys(e-Boc) — Thr — Cys —Throl (حجمإحجم) H20 1/1] dioxan في © لتر من الديوكسان (mM) في قاعدة حرة ٠١ مع التقليب . يقلب خليط DTPA مجم من © Yeo يضاف ببطء « NaHCO3 وتفاعل مع © جم مل ماء وضبط الأس You دقيقة أخرى وجمد جافاً . يذاب الراسب في Ve التفاعل لمدة حتى 7,8 مع 1101 مركز . يرشح المنتج المترسب ؛ يغسل ويجفف عبر pH الهيدروجيني بالمعالجة بواسطة Boc وبعد كسر مجموعة . phosphorus pentoxide بتتوكسيد الفوسفور ونزع ملح silica gel على عمود هلام السيليكا chromatography ؛ الكروماتوجرافية TFA ٠ . ء تم الحصول على مركب العنوان Duolite resin راتنج الديوليت . (AcOH 146 -ه فى 025( 0207-64 Uf . © للخطوات العملية لمثال aa 12111 ثم عنون مركب العنوان بواسطة
YY
٠ ٠١ مثال HODC—H;C CH,—COOH 2 \ و 17-01-2114 [CH CEH \ oc ae” CHL OOH CH,—COOR 1 = ‘fyrenTrp—Lys= Tir —Cyz— مدت لكن باستخدام ١١ بتكرار خطوات مثال
DPbe - جرح — Tyr—Trp—Lys{e-Pmoc) -7117- Cys — Theol,
Oo (AcOH 780 فى c=025) D20=-43 يتم الحصول على مركب العنوان . ألفا . © ثم عنون مركب العنوان بواسطة 10111 وفقا للخطوات العملبة لمثال
VE Jb لطن ااا ل
Desfernl-succiny|-DPhe — Cys — مراط — DTrp—Lys—Thr—Cys —Thr-ol من (mM GATE ) مجم ٠٠١ يتم تبريد Ve ما 1 برننث عصعم3-» — Cyt را DTrp—lys=Tir—Cys— Tiel
CVA) مجم ٠١٠: يضاف بالتتابع . "Yo— ia DMF مل ٠١ في محلول
١ هيدروكسي ~mM) 1 ,77( في صورة قاعدة حرة ؛ £0 مجم ) mM Desferal من ثاني هكسيل حلقي (mM +,Y0) و 01,0 مجم I-hydroxybenzotriazole بنزوتريازول تم تدفئة خليط التفاعل حتى درجة حرارة . dicyclohexylcarbodiimide كربوثاني أيميد ساعة عند درجة حرارة الغرفة . وبعد تبخير المذيب تحت تفريغ VA الغرفة وترك لمدة ٠ silica gel للراسب على هلام سيليكا chromatography عالي ؛ يتم عمل كروماتوجرافية © حمض خليك / methanol ميثانول / chloroform جم باستخدام خليط من الكلوروفورم توضع الأجزاء . 176 : 0,178 : 7 A ماء كمنقي | glacial acetic acid جلاسيال الحر بالماء salt مل ¢ يغسل الملح 8٠ Duolite المحتوية على مركب العنوان فوق ديوليت يجفف مركب العنوان . acetic acid حمض خليك 71١ / /الماء dioxan وينقى بالديوكسان . الناتج مجمداً " . (AcOH 1746 (0.25حه فى D20=-7.4 WMS - 101 +1 : يمكن تحضير المركب المستخدم كمادة بداية كما يلي من (mM ٠.7( جم TYE يذاب مل ١1 يضاف af ويبرد المحلول حتى ١/١ ele / dioxan في 6 مل ديوكسان vo مجم Y{ و N-ethyldiisopropylamine من ن- إثيل ثاني أيزوبروبيل الأمين (mM «,0A) بعد ساعة واحدة جفف . succinic acid anhydride أنهيدريد حمض السكسينيك (mM +,Y¢) مل « رشح ٠١ methylene chloroide المحلول مجمداً . عولج الراسب بكلوريد المثيلين وجفف . يمكن استخدام المنتج الناتج حتى اكتمال التفاعل مع ديزفيرال .Desferal | ٠
£Y
Vo مثال 0 HO A N . 1 ~~ 11 0
N_ “رتاه 1 I Sd 1
N 8011 ~1or——Lys 4 Thr-ol 0 NH; لكن باستخدام ١١ بتكرار خطوات مثال (Nt—Fuxe) =Ly=1 Pho —Cys — Tyr —D Trp —Lys(e Proc) — Thr —Cyz ~ Theol ° : يمكن أيضا تحضير مركب العنوان كما يلى وبرد » DMF مجم من الببتيد المحمى سابق الذكر فى © مل من Yo. يذاب حتى 40 م . إلى المحلول أضيف ١,17١ مل من ن- إثيل ثانى أيزو بروبيل الأمين 17 ethyldiisopropylamine ٠ 1,0 مل (mM +,YAY) أزيد - DTPA . بعد 7-# ساعات عند درجة حرارة الغرفة ‘ تزال مجموعات Fmocalea بالبيبريدين ١ piperidine مل . بعد 10 دقيقة يبخر الخليط ؛ ثم عمل كروماتوجرافية chromatography على هلام السيليكا امع silica باستخدام :8 : ؟ :7 من خليط الكلوروفورم [chloroform ميثانول methanol / حمض الخليك acetic acid / الماء كمنقى وبخر ٠ يوضع الراسب فى ديوليت ٠6 جم « غسل الملح Ye الحر باستخد ام الماء وشطف بالديوكسان dioxan / الماء/ حمض خليك acetic acid ¢ ليطى مركب العنوان . . (AcOH 156 فى c=0.6) D20=-18.8 WFAB-MS:1522.8
رد يمكن تحضير أزيد = DTPA كما ذكر فى البراءة الدولية 1144/91 مثال ١١ 0 0 Ho 4 N CH 4 . ( و( -عة - مر o PH (D)Pbe— N EE x rol اسم ا ض b= 0 بتكرار خطوات ve Jha لكن باستخدام :ِ 0 : Puzo, Ne —Boc)—L ys DPbe = Cy — Ph = Trp — Ly={Fmec) ~The = Yt Tino, 8( يتم الحصول على مركب العنوان . 1522.8 : c= 0.31) 'D20 = -29 Lill FAB-MS فى 740 (AcOH . Wo 0 ١ # بم n = 0 0 sod 2 7 ox 7 ال 1!0 (DF he — ّ —Phe —(D)Tep ] 1 / 0 N Cys = Thr~——Ly> / H a ! aT" 7 Ca 0
بتكرار خطوات مثال (ve باستخدام يتم الحصول على مركب العنوان . 1898.1 : D20=-18.5 ll FAB-MS (0.3 -ه فى 17955 (AcOH . ° مثال IA يتم تنقية مولد 0868 أساسه أكسيد القصدير ٠١ dh ulstin oxide مل من Na2 EDTA 5 mM عند أس هيدروجيني 4-١7 pH بمعدل تدفق ١ مل/دقيقة . يضاف المتقى الناتج إلى ١6 مل من ٠١ مولاري ©1130 و YO مل من ثاني اثيل الإثير diethyl ether ٠ . وبعد خلط الأطوار تبعد الطبقة المائية . تغسل طبقة الإثير ether ثلاث مرات بحمض هيدروكلوريك A HCI hydrochloric acid مل + مولاري . تختزال طبقة الإثير ether حتى الجفاف ويعاد ذوبانها في كاشضف خلات الأمونيوم of) mu. 17٠١ ammonium هيدروجيني pH 2-4,5#) . يضاف محلول 06868 إلى ¥ ميكروجرام من مركب مثال A ويترك المحلول لمدة ٠١ Vo ثانية . يضاف حوالي ١١ ميكرولتر من 1 NaCl مولاري لاستخلاص المحلول متوازن التضاغط قبل الحقن . ١ Y «٠
Claims (1)
- £0 عناصر_الحماية ١٠ ١ = ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide يحتوى على مجموعة مخلبية مقبولة فسيولوجياً physiologically ~~ ¥ للترابط التساهمى لعنصر استكشافى بشكل مباشر أو غير مباشر مع de gana Y أمينية amino-group طرفية -ن لببتيد السوماتوستاتين N-somatostatin peptide « ؛ فى صورة حرة أو فى صورة ملح salt مقبول صيدلياً .pharmaceutically ١ ؟- ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث تترابط " المجموعة المخلبية تساهمياً مع مجموعة أمينية amino group طرفية N-peptide المذكور عبر "| مجموعة فراغية أو de gana مقنطرة. =F) ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث تترابط de sand) ¥ المخلبية تساهمياً برباط أميدى amide مع البيتيد peptide المذكور. ١ 4- 200 سوماتوستاتين somatostatin peptide وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث تترابط " المجموعة المخلبية تساهمياً برباط ثيويوريا thiourea مع الببتيد peptide المذكور. )= ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ يحتوى على " مجموعة مخلبية مقبولة فسيولوجياً physiologically للترابط التساهمى لعنصر ALS مع + | مجموعة أمينية amino-group طرفية - N-somatostatin peptide » حيث يكون ببتيد ¢ السوماتوستاتين somatostatin peptide عبارة عن مركب له الصيغة I 5 مب 1-5 سي يت ا N—CH—CO—B—C—D—E—NH—CH—G J ١ حيث "ل تكون مجموعة لها الصيغة RCO- ( A حيث -200 عبارة عن : Wa { A 1- أو phenylalanine D- المستبدلة حلقتها اختيارياً ب 01,7 عق وول «NH, alkoxyCy3 sf salkylCis « OH ٠ ¢ ١ ب) GLE - الحمض الأميني camino acid المخلق و/أو الطبيعي بخلاف المعرفة تحت )1(£1 ١ السابقة أو الحمض الأميني amino acid ~ © المناظر ؛ أو vy ج) بقايا ثنائي الببتيد Cus dipeptide بقايا الحمض الأميني amino acid المستقلة تكون متمائلة ٠ أو مختلفة وتختار من تلك المعروفة تحت أ) و/أو ب) السابقة ؛ ٠ المجموعة الأمينية - amino acid Lill لبقايا الحمصض الأميني amino acid 1 =«( NR والمجموعة الأمينية amino-group الطرقية لبقايا ثائي لببتيد dipeptide ج) ١" تكون إختيارياً mono-alkylated درن «¢ م A” تكون هيدروجين hydrogen > در اتوللة phenyl alkylCryo of + :7 و 772 تمثل رباط 04 مباشر أو كل ,7 و 2لا تكون هيدروجين hydrogen ¢Y. 3 تكون حلقة Phe مستبدلة اختيارياً بهالوجين halogen « 1102 تان OH « بمرعاطلة 71١ و/أو alkoxyCi.; ؛ أو «B-naphthyl-Ala vy © تكون Trp~(L) أو Trp—(D) اختيارياً «-N-methylated واختيارياً حلقة مستبدلة بنزين benzene Yv بهالوجين alkylCy3 « OH « NH; « NO, + halogen و/أو calkoxyCi.3 ؛؟ 7 عبارة عن «Lys أو 4-aminocyclohexylAla أو بقايا 4-aminocyclohexyl Gly E Yo عبارة عن Phe ¢ Val « Ser « Thr « 16 أو بقايا حمض أمينو أيزوبيوتيريك aminoisobutyric Gly Y1 أو حمض sud بيوتيرك aminobutyric acid G YY عبارة عن مجموعة لها الصيغة Ri —COOR7, —CH;OR|q, —con” or eu YA Ris Xi . ص —CO v4 حيث © 8 تكون هيدروجين hydrogen أ رعاتوللة © :5 تكون هيدروجين hydrogen أو بقايا مقبولة صيدلياً ؛» jul مائي hydrolysable ester YY مستقر فسيولوجياً physiologically Ry; vy تكون هيدروجين alkylCy; « hydrogen ء فنيل phenyl أى phenyl- alkylCy.1oوCH(R1-3)--X1—- ير الله أو ١ « hydrogen تكون هيدروجين 1212 veYo ورك تكون --OH) ¢ CHy),--OH)=— « CH20H وزيته أو J CH(CH;)OH—- مهفلvn المستيدل المتصل ب a-carbon atom لل acid ممنسه» المخلق أو الطبيعي و7 كر تكون مجموعة لها الصيغة COOR;—— « يميت أر CONRsRis—=Cus YA3 517 و WR المعاني المعطاة بأعلى ؛6 4ب تكون هيدروجين hydrogen أو ألكيل ك١- alkylCp3 ¢١ 1215 كون هيدروجيسن hydrogen « ألكيل ك١-7 alkylCp3 » فتيل phenyl أو phenyl alkylC7.10 ¢Y و¥¢ 6ر18 تكون هيدروجين hydrogen أو هيدروكسي ٠ hydroxy شريطة أنه عندما تكون ي,17عبارة ؛؛ عن -00-01-7ة010 عندئذ Ry تكون هيدروجين hydrogen أو مثيل methyl ؛go حيث بقايا B و 3 لها شكل فراغي L— وبقايا © وفي الموضع 7-و -١7 كل ؛ باستقلالية لها الشكل الفراغي (1) أو (0) ؛ فى صورة حرة أو فى صورة ملح مقبول 3 صيدلياً .-١ ١ ببتيد سوماتوستاتين Ga somatostatin peptide لعنصر الحماية رقم © ؛ حيث يكون ببتيد ¥ السوماتوستاتين somatostatin peptide هو .H—(D)Phe —Cys — Phe — (D) Trp — Lys — Thr—Cys—Thr-olvaf —V ١ سوماتوستاتين Ga, somatostatin peptide لعنصر الحماية رقم 0 0 حيث تختار y المجموعة المخلبية chelating group من المجموعة المكونة من مجموعات iad ثتائي oY كربوكسيلي iminodicarboxylic ء مجموعات عديد أمينو بولي كربوكس_يليك ؛ polymaminodicarboxylic ¢ المجموعات المشتقة من أميتات حلقية كبيرة Cle gana لها tA V أو IV الصيغة . ل 1=C—S—(ClWy—C—~(ITy—C~ 1 0 0 I SR يتتحتد 0 لحك CH—C~ R3—C—S—(CHaly—C vA b 0 « Croarylalkyl § Cpsaryl « Crealkyl باستقلالية تكون Ry يع و ¢ Ri من Samy . SO:H أو COOH « alkoxyCiu « OH كل تستبدل اختيارياً ب 4 CY أر ١ تكون «' q تكون عدد صحيح من ؟ حتى 6 ؛ و ve مترابطة مع بعضها البعض بروابط أميد amino acid— «or 8 تكون باستقلالية 110 « amide bonds VY مشتقات ثاني ثياسميكاربازون ¢ bis-aminothiol مجموعات مشتقة من مشتقات مكرر yy diamide من ¢ propylene amine oxime ؛ مسن مشتقات dithiasemicarbazone ١ فى صورة حرة أو فى صورة ملح « Deferoxamine أو prophyrins من » dimercaptides yo . مقبول صيدلياً yg لعنصر الحماية رقم 0 ¢ حيث تشتق Ga somatostatin peptide -_ببتيد سوماتوستاتين ١ (DTPA) « ethylene diaminetetraacetic acid EDTA المجموعة المخلبيسة من y ethylene glycol-0,0,-bis(2- (EGTA) « diethylene triamine pentaacetic acid v المسستدلة أو EDTA » (TTHA) و (HBED) ¢ aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraacetic acid ¢ (TETA) tetra-azacyclododecane-N,N',N",N"-tetraacetic acid (DOTA) « DTPA 1 6 فى صورة حرة أو فى صورة ١ tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"-tetraacetic acid 1 ملح مقبول صيدلياً. y£9 ١ 4 — ببثيد سوماتوستاتين Ga, somatostatin peptide لعنصر الحماية رقم 6 ؛ حيث Fd Y المجموعة الكلابية من eV cE) رابع أزا ترايلايمسان ila -٠ «Vo fc) tetraazacyclotridecane v حمض رباعي الخليك tetraacetic TITRA -١١ ١8 40٠48 رباعي أزا حلقي رباعي سان (TETRA) tetraazacyclotetradecane ° ؛ TETRA « TITRA « TETA « DOTA » DTPA » EDTA 1 أو -٠4 q YY رابع مثيل - 4 Ac ثاني ازا اونديسان Y— diazaundecane ء ٠١ -دايون v ديوكسيم dione dioxime (HMPAO) المستبدلة yada gy - أيزوثيوسياناتو —p-isothiocyanato A فنيل ألكيل ك١-؟ phenyl alkylCp3 ¢ فى صورة حرة أو فى صورة a ملح مقبول صيدلياً ٠ <٠ ١ ببتيد سوماتوستاتين Gay somatostatin peptide لعنصر الحماية رقم © حيث يكون 1 DTPA —(D)Phe—Cys — Phe — (0) Tp —Lys —Thr—Cys— Thr ol فى صورة حرة أو فى صورة ملح مقبول ٠ Wana -١١ ١ ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ ؛ حيث يتحول لمعقد بالمجموعة الكلابية مع عنصر استكشافى ؛ فى صورة حرة أو فى صورة ملح مقبول.pharmaceutically Wasa 7 -٠" ١ ببتيد سوماتوستاتين somatostatin peptide وفقاً لعنتصر الحماية رقم ١ » حيث يتحول Y لمعقد بالمجموعة المخلبية مع نيوكليد إشعاعي radionuclide باعث - 3,» ؛ بوسيترونل .positron peptide aie IY ١ وفقا لعنصر الحماية رقم VY حيث يتحول لمعقد مع نيوكليد إشعاعي radionuclide Y باعث — gamma . peptide af Vf ١ وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠7 ؛ حيث يختار النيوكليد الإشعاعي radionuclide الباعث — gamma من المجموعة المكونة من and **Re. ¥ نت انا 67Ga, Mn, Tc, Ye ١ — ببتيد peptide وفقاً لعنصر الحماية رقم VY حيث يتحول لمعقد مع نيوكليد إشعاعي ل o ٠ .cor 8 - باعث radionuclide Y ax = Sell حيث يختار النيوكليد الإشعاعي \o لعنصر الحماية رقم Ga, peptide ببتيد — ١ ١ من المجموعة المكونة من wor P أو Y 2a, 21221 887 907 60 186pe. 188pe. 1690s, Y 121g. ج143 :م1271 198 Au 19pq 18py 32p and ج142 وفقا لعنصر الحماية رقم © حيث يكون somatostatin peptide ببتيد سوماتوستاتين ١ ! 20Y fabelled : — 1 2 Y DPTA—(D)Pbe—Cys— Phe — (O)Trp—Lys —Thr—Cys—Throl . فى صورة حرة أو فى صورة ملح 1 somatostatin peptide متضمن ببتيد سوماتوستاتين pharmaceutical مستحضر دوائى -8 ١ كما حدد فى عنصر الحماية رقم ف حيث يتحول لمعقد بالمجموعة المخلبية مع عنصسر 7 فى معية pharmaceutically استكشافى فى صورة حرة أو فى صورة ملح مقبول صيدلياً v .pharmaceutically Hina adda أو Jala 1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888828364A GB8828364D0 (en) | 1988-12-05 | 1988-12-05 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB898916115A GB8916115D0 (en) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB898916761A GB8916761D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-07-21 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA96160495B1 true SA96160495B1 (ar) | 2006-08-23 |
Family
ID=27264222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA96160495A SA96160495B1 (ar) | 1988-12-05 | 1996-01-01 | استخدام ببتيدات سوماتوستاتين somatostatin peptides معقدة عديدة للتصوير الحيوي للأورام وانتشار الورم الموطب لمستقبل السوماتوستاتين somatostatin receptor |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP2726320B2 (ar) |
| KR (1) | KR0156541B1 (ar) |
| AT (1) | AT403476B (ar) |
| AU (1) | AU633859B2 (ar) |
| BE (1) | BE1002296A5 (ar) |
| CA (1) | CA2004532C (ar) |
| CH (1) | CH678329A5 (ar) |
| DE (1) | DE3991505B4 (ar) |
| DK (1) | DK175338B1 (ar) |
| ES (1) | ES2023533A6 (ar) |
| FI (1) | FI102540B1 (ar) |
| FR (1) | FR2639947B1 (ar) |
| GB (1) | GB2225579B (ar) |
| HK (1) | HK189995A (ar) |
| HU (2) | HUT53375A (ar) |
| IE (1) | IE62091B1 (ar) |
| IL (1) | IL92534A (ar) |
| LU (1) | LU87633A1 (ar) |
| MY (1) | MY106120A (ar) |
| NL (1) | NL194828C (ar) |
| PT (1) | PT92487B (ar) |
| SA (1) | SA96160495B1 (ar) |
| SE (1) | SE508799C2 (ar) |
| WO (1) | WO1990006949A2 (ar) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| DE3845000C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-11-19 | Novartis Ag | Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs |
| GB9111199D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5985240A (en) * | 1989-08-09 | 1999-11-16 | Rhomed Incorporated | Peptide radiopharmaceutical applications |
| US5460785A (en) * | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
| US5700444A (en) * | 1992-02-20 | 1997-12-23 | Rhomed Incorporated | Chemotactic peptide pharmaceutical applications |
| US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
| GB9004017D0 (en) * | 1990-02-22 | 1990-04-18 | Krenning Eric P | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5382654A (en) * | 1992-02-05 | 1995-01-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| ATE181240T1 (de) * | 1991-02-08 | 1999-07-15 | Biomeasure Inc | Verwendung von somatostatinanalogen zur behandlung von melanomen |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| CA2102633A1 (en) * | 1991-06-03 | 1992-12-04 | Peter H. Cox | Radiolabelled somatostatin derivatives, their preparation and use |
| EP0600992B1 (en) * | 1991-08-29 | 2000-09-20 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Use of gentisic acid or gentisyl alcohol for stabilising radiolabeled peptides and proteins |
| US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
| US5783170A (en) | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US5556609A (en) * | 1992-02-20 | 1996-09-17 | Rhomed Incorporated | YIGSR peptide radiopharmaceutical applications |
| DE69231586T2 (de) * | 1992-01-03 | 2001-07-19 | Rhomed Inc | Pharmazeutische anwendungen auf der basis von peptid-metall-ionen |
| US5738838A (en) * | 1992-02-20 | 1998-04-14 | Rhomed Incorporated | IKVAV peptide radiopharmaceutical applications |
| CA2129033A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Leon Lyle | Radiolabelled peptide compounds |
| US5371184A (en) * | 1992-02-05 | 1994-12-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
| US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
| CA2131315A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Geert J. Ensing | Method of intraoperatively detecting and locating tumoral tissues |
| US5871711A (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Diatide, Inc. | Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US6017512A (en) * | 1992-06-23 | 2000-01-25 | Diatide, Inc. | Radiolabeled peptides |
| US5620675A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
| US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| CA2113121A1 (en) * | 1993-01-12 | 1994-07-13 | Rainer Albert | Peptides |
| US5650134A (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-22 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Peptides |
| EP0683676A4 (en) * | 1993-02-02 | 1998-09-30 | Neorx Corp | BIODISTRIBUTION DIRECTED FROM SMALL MOLECULES. |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| DE69426673T2 (de) * | 1993-06-23 | 2001-09-20 | Diatide Inc | Radiomarkierte somatostatin derivate zur abbildung und zur therapeutischen verwendung |
| US5932189A (en) * | 1994-07-29 | 1999-08-03 | Diatech, Inc. | Cyclic peptide somatostatin analogs |
| CA2190727C (en) * | 1994-05-19 | 2006-07-18 | Sudhakar Kasina | Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging |
| US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5556939A (en) * | 1994-10-13 | 1996-09-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | TC or RE radionuclide labelled chelate, hexapeptide complexes useful for diagnostic or therapeutic applications |
| US5632969A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | N3 S2 chelating ligands optionally radiolabelled with Tc or Re, useful for diagnostic or therapeutic applications |
| US5830431A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting |
| GB9708265D0 (en) * | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| FI965181A (fi) * | 1996-12-20 | 1998-06-21 | Map Medical Technologies Oy | Polyalkoholi-peptidijohdannaiset |
| DE19917713A1 (de) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Diagnostikforschung Inst | Kurzkettige Peptid-Farbstoffkonjugate als Konstrastmittel für die optische Diagnostik |
| US7175953B2 (en) | 1999-04-09 | 2007-02-13 | Institute Fuer Diagnostik Forschung | Short-warp peptide-dye conjugate as contrast agent for optical diagnostic |
| US6630570B1 (en) | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Insitut für Diagnostikforschung GmbH | Short-chain peptide-dye conjugates as contrast media for optical diagnosis |
| US6685914B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-02-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| EP1381396B1 (en) * | 2001-04-23 | 2009-04-01 | Mallinckrodt Inc. | Tc and re labeled radioactive glycosylated octreotide derivatives |
| WO2005018682A2 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | The Regents Of The University Of California | Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release |
| CN1867363B (zh) * | 2003-09-17 | 2010-05-12 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于使胰腺显像的组合物及其用途 |
| EP2067786A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-10 | ITALFARMACO S.p.A. | Novel non selective analogs of somatostatin |
| WO2014081655A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Serene Oncology, Llc | Tin-1 17m comprising somatostatin receptor binding compounds |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1222691A (en) * | 1981-12-29 | 1987-06-09 | Wilhelmus T. Goedemans | Method of preparing radionuclide-labelled proteins, in particular antibodies or antibody fragments |
| US4652519A (en) * | 1983-02-03 | 1987-03-24 | Yeda Research And Development Company Limited | Bifunctional chelating agents and process for their production |
| US4707352A (en) * | 1984-01-30 | 1987-11-17 | Enzo Biochem, Inc. | Method of radioactively labeling diagnostic and therapeutic agents containing a chelating group |
| HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DE3511206A1 (de) * | 1985-03-28 | 1986-10-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese polypeptidderivate enthalten |
| DE3522638A1 (de) * | 1985-06-25 | 1987-01-08 | Diamalt Ag | Neue somatostatin-derivate |
| US4678667A (en) * | 1985-07-02 | 1987-07-07 | 501 Regents of the University of California | Macrocyclic bifunctional chelating agents |
| DK172629B1 (da) * | 1986-02-14 | 1999-03-22 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk |
| US4732974A (en) * | 1986-03-05 | 1988-03-22 | Mallinckrodt, Inc. | Metal ion labeling of carrier molecules |
| US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| HU906340D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols |
| CH679045A5 (ar) * | 1987-06-29 | 1991-12-13 | Sandoz Ag | |
| US5073541A (en) * | 1987-11-18 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of small cell lung cancer with somatostatin analogs |
| FR2638968B1 (fr) * | 1988-11-11 | 1994-10-07 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives |
-
1989
- 1989-11-29 MY MYPI89001655A patent/MY106120A/en unknown
- 1989-11-30 WO PCT/EP1989/001448 patent/WO1990006949A2/en active Application Filing
- 1989-11-30 DE DE3991505A patent/DE3991505B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-30 AT AT0901789A patent/AT403476B/de active
- 1989-11-30 CH CH2578/90A patent/CH678329A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-01 GB GB8927255A patent/GB2225579B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 IE IE386689A patent/IE62091B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 PT PT92487A patent/PT92487B/pt active IP Right Grant
- 1989-12-04 SE SE8904087A patent/SE508799C2/sv unknown
- 1989-12-04 CA CA002004532A patent/CA2004532C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 IL IL9253489A patent/IL92534A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 KR KR1019890018033A patent/KR0156541B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 JP JP1315124A patent/JP2726320B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 FI FI895809A patent/FI102540B1/fi active IP Right Grant
- 1989-12-04 FR FR8915993A patent/FR2639947B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 AU AU45871/89A patent/AU633859B2/en not_active Expired
- 1989-12-04 NL NL8902981A patent/NL194828C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 HU HU896359A patent/HUT53375A/hu unknown
- 1989-12-05 LU LU87633A patent/LU87633A1/fr unknown
- 1989-12-05 BE BE8901294A patent/BE1002296A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 DK DK198906126A patent/DK175338B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 ES ES8904151A patent/ES2023533A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00214P patent/HU211468A9/hu unknown
- 1995-12-21 HK HK189995A patent/HK189995A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-01 SA SA96160495A patent/SA96160495B1/ar unknown
-
1997
- 1997-08-04 JP JP20891597A patent/JP3686503B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA96160495B1 (ar) | استخدام ببتيدات سوماتوستاتين somatostatin peptides معقدة عديدة للتصوير الحيوي للأورام وانتشار الورم الموطب لمستقبل السوماتوستاتين somatostatin receptor | |
| CA2032499C (en) | Polypeptide derivatives | |
| JP3630239B2 (ja) | Ｔｃ又はｒｅで放射性標識されたソマトスタチン類似体 | |
| EP1872800B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
| US5686410A (en) | Polypeptide derivatives | |
| US5776894A (en) | Chelated somatostatin peptides and complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors | |
| JP3397338B2 (ja) | ポリペプチド類 | |
| US5753627A (en) | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis | |
| SK2094A3 (en) | Somatostatine polypeptides, method of their preparing and using | |
| JP6410339B2 (ja) | 放射性核種標識オクトレオチド誘導体 | |
| NZ241496A (en) | Melanocyte stimulating hormone derivatives and pharmaceutical composition | |
| JP4318985B2 (ja) | ソマトスタチンアナログ誘導体およびその利用 | |
| FI101967B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen radionuklidin kanssa komple ksoidun ligandin valmistamiseksi | |
| IT8922642A1 (it) | Derivati da peptidi della somatostatina che portano almeno un gruppo chelante per un elemento rilevabile. |