HU228811B1 - Technéciummal és réniummal radioaktívan jelölt, glikozilált oktreotidszármazékok - Google Patents
Technéciummal és réniummal radioaktívan jelölt, glikozilált oktreotidszármazékok Download PDFInfo
- Publication number
- HU228811B1 HU228811B1 HU0303987A HUP0303987A HU228811B1 HU 228811 B1 HU228811 B1 HU 228811B1 HU 0303987 A HU0303987 A HU 0303987A HU P0303987 A HUP0303987 A HU P0303987A HU 228811 B1 HU228811 B1 HU 228811B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- molecule
- carbohydrate
- attached
- multifunctional linker
- chelating
- Prior art date
Links
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 title claims 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title description 7
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical class C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 title description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 26
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 21
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 17
- 238000003691 Amadori rearrangement reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- XFOASZQZPWEJAA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(C)C(O)=O XFOASZQZPWEJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 5
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- -1 3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmethoxymethylbistyrene Chemical compound 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234244 Arabidopsis thaliana KDTA gene Proteins 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 244000140995 Capparis spinosa Species 0.000 description 1
- 235000017336 Capparis spinosa Nutrition 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 241000500884 Ephemera Species 0.000 description 1
- 101100012841 Escherichia coli (strain K12) fetA gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 101150086776 FAM3C gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000209510 Liliopsida Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 241000237509 Patinopecten sp. Species 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J ToTo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2S1 MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 101100299498 Xenopus laevis pteg gene Proteins 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N bendiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)O2 XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009954 braiding Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 229940127059 octreoscan Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000012771 pancakes Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical compound [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- NMEHNETUFHBYEG-IHKSMFQHSA-N tttn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 NMEHNETUFHBYEG-IHKSMFQHSA-N 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A tslfefesy tárgyát kőpark őj, glitelkrik szösmfeszimfemepferimz kötődő, radioaktív oktttedszsrinszékefe. gyógyászati készárinfenyek és eljátésssk a tefeínwy szeried pepridife&ad ssrileképezésbess. tdriénh fekshnssésém. OmíebferŐl, a teláimáay Wgyát képezi sznmstesztstimeeeptette festi kötődd mofekels, amely tartalmaz
Hgmtop amely a természetbe®. efeforifelő vagy tetembe» alő aas foufefe aminősavskat vagy pepiidet tette samfeezetet tartalma®.
legalább agy nmlddnskefenáks fespcsöks egységet, 44 továbbá legalább egy szénkkkátot, őa 1 legalább egy fceláífeápxő esepertet, mely teeksácmm ás/vagy réten tedlöizofejmk mono- vagy ’ ,'tetítetiát kemplexképzését teszi lehetővé, ahol a msskikmksfesális kapcsoló egyHg lehetővé feszi a pepiid, a seétfeidtét és a kelátkópxő tesefeap! aaelását kteeaaáe-íős, mfezésí, idkitezésh sssritóítúsfes vagy edálekri mtóők ófjám A fekktefoy szériád
C,kÜ *ü moltelák a wklete győgyteter dfegsmzrikfe ás gyényAszed «állal alltewbaiók. Emlős vérkeringésébe «Ásó beadása «tán a llgand ~ a széttfeidsfet m tartalmazó Bgartdokte képest - javított ddejrionságekat »m a kezcAférhetóség, klSrilfesí gefeamseé”) kittekké, sst-reeeptasta való céiba.fetAs és mtealizáció tea.
&eh aa ágyetevezed SSTR-ílga»dök szs5tns.tesztsdssteéepdíririí őt sfet megeéMrifes slkshssssk, és s enfeleAAs gyógyászaiba® széles kőrisen slkeinmzfestók.
&m molekulák lényeges részes a tssoleferin hfeskdv részéhez közvetlenéi vagy kapcsaié mofehzdákoo teteál kötődd etteridszek, A megfeleld. sem szésfeldnsgénezeit származékokkal összehasonlítva tek a szAwnzékek radtebtepotel, példán! ténnttnsnsd és taefcstámrmal akár közvetlen stedsdsekri eíjfeAsekkfe. skár iriteknndkssmpfezekkel jelölve erife szznteeszfeiúsreeefees''''hgatek, amelyekééi jobb a mmmlteaem teteörimt történd leiksktnízédés aránya, kedvezőbb a dtenztekinetikrink és jobb az snternsksdekri Irinedkéjuk.
A találmány szerinti, swmtfesmtimeeeptrakez kötődő, pepritijeifegd ligsnőot Mesészetlsee előforduld vagy fennésneite elő sem fordnfe (készlferi) isgímdökbéí áfekjsk elő. Ezek a ligatek ax N-fenmeáks végen vagy a ÜAsszninéks végen vagy mindkét végőkőa szetkezed médesfoisekei kettfesesfe Apeptídbgaaáofc nrimd lést matatnak ax sst-recepmrok tetet, és grafikusa® a kővetkező I áksfeeus szerkezettel szemléltethetők:
0) ekei X jelend a Isgesb Cdérmriteitesk A dfeiknény szedeti kteímőayskfeea - snselyeAkers fehiri'éfe lígaad leket - di- es uefeiutesek képződhette a pepddláee C- és At-iemdísAksAeek keveri ka|sesniddásdbdk A felAhndny eterisní kóréba tartóznak tehát a tetnawek, dánetek, bömömeMtettte vagy a kdlönlrikfo rtseeplnrköld szerkezetek, kfeeszxriemsk és ket-sewutkknevek. A dl- és antlrisnerek. a peptídláze keveri C- és Htembdlfe k^seaoléíhfeákől szári Mkmsk.
A tsléknény szerinti dgsttelkéazitntény áttett sédben Isgslébk egy kapcsoló egységet tartalmax, amely ·£· φφ *·* φ φ φφφ .φφφ X φ φφ ** *·.»**
Χίΐ» * *
X -sattidteiteetösttkifo fetet. Ilyen kapcsoló egység a pepiid, a cefcorrész és ketetképzö egystáshoz kapcsolódásét teszi leltetdeé koaáeozációa, ttoiteséss, alkifokfoi, szubsztitúció» vagy zddictös reakció dtgte, jeifemzd kapcsoló egységek pepbbjeitögb vagy teás ww sttezkestefekbbi sztornó llgtöttetetö tamlrnaznak; péitotl L- vagy DsmsncsavaM, pétöteb ifotöt, öttedeí, száriéi, gitöztestesvtö, assgtazagássavat, CAamáfc-zaedet, mAapiops-tjptörtsavat, btdofoiisAoosovcksk aadnokatMaaava&at» htogésátosamavakat vagy gelhmámaavakat
A találmány szerinti, kedvszóbá, szomm»sstsfbm<;gx«ére?, kötödé, peptidjellegS Ugatod szduhidtötek konkrétan cukrot, példád menő, di- és iríszaefearíóei: Mte. Alkalmas eakrek jellemzőért pékláel & kovalens kötéssel kfetesob. gM&, gtda&tóz, etetdz, ssaenóz, maltoáióz és tekldz, A cekm foltét MaiUard-reakcióval és .Arsaáed-átreodezódéssel, gSkcaddtótoel, tökifozéssek alMlezéssel vagy tfotettetes arául kempiexképzés fejtet, azaz széttbiótáfoiztotdíek vagy szösdt Aéli itetetek kialakításával kapcsolható.
A találmány szerinti, kedvezdbb, szomatoszmUnmeeptorfeex kdtödö, pepUájelleg^ iigand agy másik alkotórésze a keiétképzö, Jellemző keiétképzék pepíidjeltegS vagy n pepiidjeifegb szerkezetek, amelyek foehaécium vagy ttóem foteofeötdptte sstönss- vagy moltetettte teteplezképteAv alkalmasak. A tesHntety swtei. ké.fotefotöyefej«sj tötetötexteid tetetepttö egy vagy több fágaod vagy keügand<o&)] saras molekulái Mtt* tnaz, amely btanilym számé,. a radioaktív fémek tompiexkltoózébez szőkségea· iteksfotete csoportot tettetöz, az etödtóte állapöttoi bs a kötttpfex geemeái^to! ilggteo, Félfetei s^rlgáló, alkalmas kelátképsők a btetidte st páeelilamm-toeetszv, a tetötetefejttefov (HYNJC), a tec?teptczcctii-gbcii-glfob-gife.dt (MAGI) tte a teisjt|xgjítö te.
A találmány szerted, kstfotetebls, szostxtöestettönteecpiettete kötődé, teptidfeitögb ligete pontosabb felt Afo tettökébett az I.A-1C ábrákra utalnak, Az 1 A-IC ábrákén vázlatos, gtaSkes tteuxáfeas «sokat a kélörrfeöző kmUigutádŐkst mutatjuk be, smbytöitet a tstöltefety szartól pepteillgatete. elkészíthetők. A. töltet ktentete ete tölbsssateésévai a szakember cgteb praktikáé kötölgtedtedfed fo megvalósítást
Az l A, IS bs 1C ábrákon mem>, di- tte mnáimereket mutatunk be (ebei »jelentése 2 vagy egész számé többszöröse), amelyek tjeit kapeselb teste 5 jelt eukertészt, és C jetó kslAéptet tartalmaznak, és fotetete rna és réuimu márcizetöpok megtartására képesek.
Az iÁ, IS és IC ábrákon a peptid végeit foefotötöltek, ménedig a C-íermtuáUs véget X jelöli, a szembe® lévé vég az fo-testetefo, A itesstttete peptid tehát a C- vagy X-fowfeélte végen a kapcsoló möfefesiétez, a k ctötkégzdhőz, stb, kapcsolódik. Miat az előzőekben «testeitek, teste a peptráliganá, mátd a kapeselb molekula tetebtötetestelfo) fetetewbtö tertséwtbes tetötetötöb vsgy terméaztoea elé nem teteted amátoaavakat. Természetesen a ligetesé (azaz az ektreotidöt) a teéfetejy szedte kdszfertértjtetecst ssese kapcsoló molektesr kértl ;slktes5jszzo.k.
Az 1A ábstert a folfeíteíty szeried késztefosjy kdldsstezd teteigorde-töb setestjek lsef stssteyek két vagy több pepifelipstö otedtwfte. A tetetettetek teste sötetet sfoteptepcptekkötö ztottestekte (komodtetetek, hterteteteitöjfoek), tetes kteösbbzsl mteptödtötö szsttkotetekte. wiaimazaák hstoemylitmemk},
Az .1.8 tetette m sgytegtes kfotötössfeö totűgstttetek teetötptö fee, tetteitek közte tAttey ptstotem képested egységet Cstektltetfe:fetell.fo}, ds négy pedig nem tarialmsz fetgesteb egységed amely rslbbhtök esek a steteüéifofes eéijsfe footgtefeL Ltetöttö teltet, begy Ate esfoitets snskdtteteskteMfo fetpeetöö öfotAk ta MRg a tekilstetey sszztetl káttefosények ben.
Az IC etette tewt áimmelmt és ssttetisneteket etetette ke, ststteptenél idbb kapesteö egytegte alktoratetök vOtöste odeteteiöte pepiidekkte, és terAszetetest több pspkdligttfokfol φ* Φ'φ *φφϊ φφφ φφφ*
Αχ ΙΑ és IC ábrákon bet»» tewsket és amltimmásrá: a kapcsoló xarásktüa vagy a fxgrtktiigatsd és s keléiképző közötti ktmfern kötés éijföt, vagy & képcsőié molekula és a kelátképaS közötti komplex kltektes rávéa kéteilxrtjtsk el
A tehszértyt a köveikaaö, «em kitelte hatású példákkal írjuk le és szetszlékegök.
gfoU átóéLfetóOmfek
Célérték; A fetmskokxsetikaí szslajdetsságal taráiéit a leképezési és terápiás «sálakra telgösk zesepte íílapö tswisjeiső vegyiket Oraw”) rákatorasrágái a ikrstsakc.xiiszizszszk&s ptelja is efösets sszegföstfezzss, Kittedételekbe,« vtegábti hivkotttk eteoild és okSzeotét tezhidíétszAttsxszék*k0zteéts«k hatását SSl'K-eatosiidawa és -eseeiteeszs (teráskaltóá),
Bstete A [i3hWrWmWkfoí (fOQ, a (^p^-okfeeotáioi (TOCA) ás a glükóz* (Gte és tetszírtöz-sztesteksiket (Mis) AMlLsajtek egytelggö, egestedl sejtieszytetess vizsgáltak (bbTRO, A sejteket 0-120 pemlg löktetek ss mMgwklal. (sx-O). Misste egyes idOpetebaa svsegteésvz&sk a felültedbe» lévé, a felStetex kötött és sz isztetsselizéit aktivitást, és sz értékeket i'ÖC értékeihez aemaSsáliak. Az extestettesöí és a seeikilzífelös 12Ö pere btebéesös Hö elteltével vbsgáltek két érést k&rasziiU A .hgstsdkőtötkfe· speeölrását kompetóás ktefötbee bsttesttsk meg 10 M Sandcrástissal.
Bsudtttteefc. Kát öte ittebézdöt követéses aa festemlteáli Ugasd sstessstyssége (¾ testeszák TOC) a kővetkező vek; Mfe-TOC (35 ± 4¾) < öiteTOC (121%) < TOCA 054%) < Mör-TOCA (549%) < Gte TOCA 03?%).. A kötzzpstóés kísértette ztesitemzyi vegyálrá ístemslfeáeidja az alkalmasott radioaktivitás < 0>í £ 0,02%-ra csökkent (3Ö pete). Az estessalmesés kísértettet, amráyaáí a ligaadek teeiklkráetéjáta lehetőség vas, a TOCA ás a TOCA glükámámasáka esetébe» az exírasellslátix radioaktivitás körtilbelöl 2/3-ét szséttílk a teklfötó) szélkzsli kfeétietke® zdszostyitvss, tőig a TOC, a Gte'TOC és sz Mtr-TQC esetékest körtste 101 kk%-srt dgyeköstk meg. A TOC szétsfesdítezterazék-hfö^hések ssesst wli ssigöif&áos feztte a sejt felületén lévő lígamfek feözeltétkeiőségésrt, míg a TOCA és tte Mfö-TÖCA felöleli teéezteeiöja 2,1-, itietvo 2.3* sarasáéra tsöveheáeíi a TOOte képest, A Glee-TOCA-stéi a TOC-hez képest ötszösős sővekeőést tapasztal* tsask a p>wtfelzössek a sejt fellfetép tetet) tenitehetöségébeö, A TOC fötestelteiős arányát (tezizalföőltÁeltlIeföez kötött aki) a glikozitáte asm heihlyteita stígstsiikéesses, mig & TOCA I,4*vzeses a5> teedést testei, A GteTOCA és sz Mír-TOCA esetéte a TOC-íte kápeai ISékOsss, Illetve 171%-cs kúestezáeiös arányokat rtgyeltifek meg.
Ovtetete: Az AK422~sejtek«rá TOCA teöbklsőtssfömtek-képzése szsgsrtrtksfösats növráte a sztertigsstek zehteBte kötteesstóeléptt és (sttes&feeiös arányát
AJA
Miteföbikk
Az ételt tíz év sarán 5FSCT-rá és F£T»ei alkssteszö SSTK-oskrágsáOw teteit, kölössteö megközelítési stekstas elöéilitet ^TOsete és }*F-raI jelölt, fötestklszéssaszékeket vlzsgáltssk. Deesbtss&ee és smmkatársrá kfemtatiák, hegy ^TOvte jeléit HVAhC-Tyz-'xsktzeertdtsek HJDAtek mint kelsgtetfel kedvezőek a öiokstsetteí tteápeségssl és egtetes. ss terse ttagjesésstékkea felveszi A 24{W^íWi^l4>?Isanktrecóá [kgii. Á. ás mtsai., í. Nnd. Med. 40, 1913-1917 <1999», az eddig ismert egyetek, ’Vral jelölt oktrcotidttnalóg elsősorban s máj-epe útvonalon keresztül választódik kí, amely nagy hátrány az fe vfeo SSTRiekáperésnál történő felhasználásában.
Azt tapasztaltuk, hegy radioaktív jóddal jelölt l'yr’-dctreotiá (TOC) és Tb?-származékának, a Tyr'oktmotátnak (TOCA) bMermréálís glrkozöálása szignifikánsa» javl^a a biológiai eloszlását, azaz növeli a tumorbet tlktánö felhalmozódást. Vizsgáim kívántuk, hogy ez az elv általánosan alkalmazható-e, ezért s>® re·· jelöláehez glíkozíláli oktreodd- ás okíreotátazármazékofcat sziaíetizáliank és vizsgáltok azokat (2. ábra). A Lysö<K-Hís>TOC tXféHjTíX') N-gltkoziláh származékait használtuk. préfcmserkéat a szerv«s-fémes [^TcCHjOMCO)?]* akvaiou módszert alkalmazó ^'le-jelelásbez, .4, pepiidet a hagyományos Fmoc-SPFSmódszerrel szintetfeáíink. A glükózzal (ölne) és maltoíriózzal (Mtr) történő kapcsolást Amadon-reakcíóval váguetök, A Lys^-aél védett peptidek ’^’TTe-maí történő jelölése eredményezze a ^^'cjGlu-KhlljTOC ás a [^''’TejMtr-K.^HjTOC vegyületeket >97%-os radiokémiái hozammal, amelyet az akvaiort alapján számoltunk.
A ¥JsíTe-real jelölt származékok biológiai eloszlási vizsgálattól (3ö és 120 pere az injektálás után (p.i.)) AK42j-rnssoA hordozó aude egereken végeztük (s 3-4), Az mlernaíizáeiós ás externalizádós kísérleteket ugyanezen sejtvonalon végeztük.
Az iatemalizáció 2,3 ± öfé-sznres növekedéséi tapasztaltak P^TejGré-XAlDTCXl esetében, ás 3,010.4szeras növekedést [^Γ«)Μΐζ-Κδ0·1)ΤΟ€ esetében a referens [mJjTOC-vd összehasonlítva, Míg a [ml]TOC az inkubáció serén gyorsan kikerül a sejtből, a (^®Tc)Gíu-K(H)7OC a sejfen belől marad akár 1.20 percen keresztül.
A C^FcjGltt-KWnX és a [^Te]Mü-r!(H)TOC biológiai eloszlásét 2 áréval az Injektálási követően íp.i.) az 1, táblázatban mutatjuk be.
L táblázni
2§kde5.egg^lren2tfeyrés;SÓl.(s- A4)
| (^fc]Öl»Wí)TOC | r^TcjMfe-KAliyrÖC | |
| vár | 1,49 felhré | 4,12 ±0,8? |
| máj | 1S,89±2,?Ö | 14,34 ± 1,55 |
| 'belek | 2,83 ±0,28 | 2,02 ± 0,41 |
| gyomor | 11,28 ±2,74 | §,22 ±0,75 |
| vese | 19,4$ ±2,22 | 17,9? ±2,76 |
| Izem | 0,22 ± 0,04 | 0,40 ±0,10 |
| meűéfcvese | Ü,4?±?,4Ö | 4,94 ±ö,38 |
| hasnyálmirigy | §,43 ± 2,09 | 3,32 ± 0,38 |
| tumor | 12,21 ±0,96 | 14,02 ±6,33 |
Mindkét glikozilált vegyület nagymértékben felhalmozódik az ssre-pozltiv szövetben 120 pere p.t-nél. Feltételezzük, hogy a viszonylag érés nem specifikus felvétel a kiválasztó wvdtíbe, valamint a késleltetett vérből ferfénö idürélés (AteMtce*) a '^Gb-nws'is.k bhtafet hűréidréiigasdíféi történő, «est elégség» komplexképzésének tufejdoaifeató. A me^naradó fómien-koordmáeiós helyet ré vAo tioltartalmó natív fehérjék tőlíkefek be» amely aat ettóaséstyezt, begy ezek « kráterek a vétet, s májba ás más kivétette müvekbe ktelaek. A (^TeCHzOMCOhjhgkvxsOTísak ítóetóit. ligateokkal. példásé N»A«»Hla-«el tötenö telteti kongtex kteateteta & aem istmms stetóekbets sa xktivtes fetetewötetettte .tógtólktee eaökkeaéset ötesKs. Levtmhsíb telte az a következtette, itogj· tóőeotkl (okbantét) ezáabiteáttal tötsteö kspetetektak ás l^iefeiteMCOisj^-akvaimt Ináéitól temglexképzeaések kttebbtexőján dspikk ismtóetefe ay»mjelaS~ tossmtóé tenáklvbl tgtótes SSTR-aywje» űj weteteak alapjai tetótó meg,
A zzéslbátetképzást mostanában hatékony estsköznak lakják stótektem jalök okbeodd ás V<r asteégnk fmsakekbdik^tok javítóéban, Az okimote és ax tetemét gbkélém szlgtótefesan esökketM & máHpe átea tötlátó kivétetett ás a. w fölvételéi» növeli a hnw felvételét és a tentószövel arányt. A asátesktlvatt jelek sateaganlzía imneebae töttétó ielteltnezöfetó x teeagte' köavtófelte fetetttallztóö, « tegte dáeió ás ax tó: kővető Iteaeetóilatits fetóstetttedte vagy xmssá a kgand ás/vagy a métáitól! s'tóktíxéemjsi ttós~ mikas föíysaxatótee végetedméttye, te tetete measyföágí vizsgálata seggen tóztes abhez, begy megértsük, hogyan ttójte etfetórite a nyttsmehö felbalmozétiésát az s§M expmssxéió tówsejtektev Vizagfeltete célja; tekét gilktetetós tadinzkttem jakéit oktmntib» te okavteétóalögssk mtemtótótejfea és sxtókhtóelés kisetikajte gyakorolt: hmtetetó vfösgéteta.
A Tsrkektsmstkfot (TOCjs a Tyr'-nkttxatótol (TOCA) és a glükóz- (Oltsa)» mkitör- (Msét) ás etetotrlázsstewzéktóst $dtr) kwvj-SPFS-mdlsverreí, majd tó: kővető szásibldtedmpcselássaí szteetiatesk, A zathotó·' iiv jteltól tetető jelölést jtóögtó eljtólm! végtóük. A tsáfekétóítí tea 5M4% volt RéMlFLC-teztitól követte. A. ^te-jelötóbez x paakmmtrokst (Ote-tys$<N»»)TOC <Öfö©»K{H>TÖC> éa Md»Lyas(N» HiajTÖC <MteK(H>TÖC)j ax elözöakőes isisetekét papööeHsex hzsttóö tetem készkefeilk. A ^Te-tnal tótteö jelölési a. te' teM (^Tö^jöj^Cöyh^-am-mtezsml (1] készítettük. Ax össsstesssolkks áadekébes a viesgfelattmtóm (‘*JB]Gsteoseatóáss (íhbt]ÖOTATOC-et sa albtkssKtónk.
Az smetseltztesös ás axtetsalstóciös kiaétlteskel. tóM tóptwtótó. patkány .tenyéhtbmyőböl tótósazb, mmesrm AR43J»s^vwate végeztük. A teltóigstóokttó 3?<;C-oe történő 10,30, áll, 00 és 120 peroes tótóséesőt követően mértük a szabad, a felülethez kötött és ax büeteüixétt rotóxtótfedtói, Ax extentólztetó kísérletekben a Ugató roolklitótófei megengedtük, és a Í0,30» 00» 90 és 120 pem alatt a felülfeolm betelte íaáie» tetteiért» vsfeettó % sejtben maitói tadietetívtósi haitexfök tseg,. Matek tovkbbtl az öt egyznésl követé kfebéeiő setén (10,20 és 3 x 3Ö gáté) tetetett tetettek emiköf as itótóteíők között a tápköxeget esemtókk (któatsztó ntóklitóte).
A TGC sztókitetasánstek-képzeteák xx testmülziektó gyakorit tette az kikeltette! este axte» tével együtt telitek, A [^^IjöXXl-vM össtewtette este a plőköztoijbgtóMl teszteltek fefetót métiátó, sejtbe tetéttö felvette. Este szettem tóná a f ^jöttelkXlA,. tttte a (^'OMteTiXéA (3, tea és 2. tótetó) btőatektltóa Ifeltetnozteksa asigtó'iteessn teteted wlt (7,30 k 0,30 áa á5áb ± Ö3k»euss a (uhpkX>böz ttetói A TÖC, a TÖCÁ és a tsegfelelé gbktótet tetxmmtek tettetette jettetek tesstetmlltetek, és azt tagatóaltóís Imgy « stókeztó vétette íassaz 1WÍ}* őélytótóíése TbAeal és széttódfetstemtók» kép-tej asta^xte tette gtómtó s feleleti Imszifetóatáaégl éa sa ttóamtózsete atetyotea,
A [i35!s]O«Yiussest5tez és a (U{BjDGTAlXX>to kfete mitekét jelölt széebldtemfemtók «♦* iniemalizáriója meglepően magas volt.
Előkezelési kísérleteket végeztünk 1Ö μ,Μ Sandostatimal, amely csökkentette a ligaaá felvételét a kontroll max. 5%-átg> amely azt mutatja, hogy i) sstrspecifikus felvétel és íi) nem szénhidráttal kapcsolatos felvételi mechanizmus érintett (2. táblázat). Valamennyi vizsgált nyomjelzőnél az intemalizált aktivitás erős kapcsolatot mutat a ligandok felületi hozzáférhetőségével.
2, táblázat
Intemaiizácíós adatok, amelyeket AR42.1-sejíekkel történő 60 perces inkubáiással kaptunk. Áz intemaiizácíós értékeket, valamint az arányokat a referens [’^ijTOC-ra nonnalizáljuk s felületi hozzáférhetőség - % felülethez kötött ligand/% szabad radioligand s intemaiizácíós arány ~ % intemalizált üganá/% felülethez kötött ligaad ” előkezelési kísérletek 10 M Sandostatlnnal csökkentették a sejtes iigandieivéteit legalább 95%-kal
| intemalizált iigand | felületi hozzáférhetőség | míernalszációs arány | |
| í’^ljMtr-tOC | 42 ± 7* | 47 * í 1 | 87 ± 8 |
| [^IJMait-TOC | 66 * 4 | 68* Π | 95*. 18 |
| p-rfroc | ÍŐO | 100 | 100 |
| [^IÍGIuc-TÖC | 143 ±14 | 136 + 13 | 110 ± 12 |
| (mi]tÖCÁ | 204 ± 7* | 182x6 | 140 ± 8 |
| pÁtJGlmAFOCA | 736 * 50* | 583 * S3 | 196 ±21 |
| f^íjMtt-TOCÁ | Sók * 38* | 312*25 | 216 + 26 |
| 1'1 ’! ín jÖctteoscaa | 16x2 | 2.4 * 2 | 63 + 12 |
| (n7In]DOTÁTÖC | 30*7 | 23 * 7 | 55 + 11 |
| ^;TcjGlnc-K5(H)-'rÖC | 234 * 24 | 204 * 54 | 171 * 29 |
| P^felM-r-KÁllj-TOC | 298 ± 37 | 195 ±35 | 1S6* 14 |
Az extemalizációra a glikozilálásnak ügy tűnik nincs hatása (4. ábra). A radtolígandnak a sejtből történő externaiizációja mértékét elsősorban a peptid természete szabja meg (TOC vagy TOCA), valamint a jel intracelluiáris sorsa is. Az extemalizációs kísérletben, amikor a Ugand recikiízálását megengedjük, TOCÁ-nál és glikált származékainál az e-xtraceiluláris radioaktivitás körülijeiül 2/3-át tapasztaltuk azzal a kísérlettel összehasonlítva, amikor reeikíizáeió nem történt, mig körülbelül 8Ö%-ot figyeltünk meg TOC-nál, Gluc-TÖC-aál és MtrTOC-nál. A ['^®TcjGiue-K’!(fl)--TOC, valamint mindkét 5 “Ixt-mal jelölt vegyület csaknem teljes mértékben visszamaradt a sejtben 120 perc alatt, recikiizálást lehetővé tevő körülmények között. Ezzel szemben a [!Uln]Octreoscan és a (“’laJDOTATOC 33%-kai és 49%-kal ürült ki 120 perc alatt korlátozott mértékű reciklizáSásnái.
L13-j/9mKCO)^m^.je|öJlsgé^drát-szártnazeko§..§SXR-liü^dok:..szia^zis,..intemalizációs kinetika és k&i.ógii&'glgsglá^^
Céliaigk: Ezzel a vizsgálattal bizonyítani kívántuk SSTR-t expresszáló tumorok specifikus és magas szintes történő megcélzására szolgáié nyomjelzők tervezését E célból oktreodd szénhidrátszátmazékait vittük be, hogy optimalizáljuk a farmakokinetikát és javítsuk az SSTR-specífikus internaiizáciőt és a tumor vísszaíarζ ♦.*** sását- A leírásban új, szénhidrátszármazékot képezett ^rc-SSTR-ligandok sorozatának vegyületek ismertetjük.
Eljárások: A glükóznak (Gluc) és a maitotrióznafc (Mtr) N-(Boc-His(Boc))Lys',-Tyr-5-Lys5(Dde)oktreotiá [védett K(H)TOC] N-Lysu részéhez történő kapcsolása és végül a védőcsoport eltávolítása eredményezte a Gitté- és sz Mtr-^fíjTOC-ot. A ’^Efc-mal történő jelölést [^:>Ü'e(i?í?,O);i(CO)jf -rnal végeztük. Az mtemaüzáctós és externalizációs vizsgálatokat (< 2 óra) SSTRj-í exprssszáló patkány-hasnyálmlrígy eredetű AR42í-sejtvonalon végeztük, referensként [’^íjTyP-oktteottáot (Emí}TOC) alkalmaztunk. A biológiai eloszlást ÁR42!-tumort hordozó nude” egereken értékeltük 0,5 és 2 óm p.t.-nál (n ~ 4).
Eredmények: A radioaktív jelölés hatékonyan (0,5 Örs, radiokémia! hozam > 97%) egyforma termékeket eredményezett. A [’TQTOC-hoz képest mindkét, szénhidrátszármazékot képezett peptid szignifikánsan magasabb intercelluláris aktivitást mutatott, pl. 2 óránál 2,3 ± 0,2-szer magasabb szintet [^“TcjGluc-KCHjTOC esetében és 3,6 i 0,4-szer magasabb szintet [yy®Tc]Mto-K(H}TOC esetében. Az externalizációs vizsgálatokban az intracelluláris aktivitás körülbelül 50%-os csökkenését tapasztaltak (U5í]TOC~nál 2 órán belől, míg a [y^b]G!ue-K<H)TOC iníeteellulám szintje csaknem stabil maradt egészen 2 étán keresztül, amely ennek a nyomjelzőnek s visszatartását bizonyltja. At w'vo a tumorban történő felhalmozódás elérte a 12,2 ± 1,0% ID/g illetve 14,0 ± 6,3% XD/g értéket 2 ónt p.i.-nél, és 1,5 ± 0,2% ID/g <[^cjGluc-K(H)TOC T/máj 0,77, T/vese 0,63} és 4,4 ± 1,0% IB/g értékeket {[W8>TcjMír-Kw(H)-T0C T/máj 0,97, T/vese Ö,S4} a vérszintben.
Következtetés: Ezek az eredmények bizonyítják, hogy a szénhtdrátózármazék-képzós hatásos eszköz SSTR megcélzásának javításában.
S^ik|k^^jógiaiíg^M^ad£teJM^yfebͧS^ágílmia25^á§ll^.
Céljaink; Ez a vizsgálat része annak a törekvésnek, hogy SSTR-t expresszáló tumorokat ^eciSkusan és magas szinten megcélzó nyomjelzőket tervezzünk. E célból alkalmas szénhidrútrészeket alkalmazunk a farmakotónetika optimalizálására, és az SSTR-spectftkus mtetnalizácíó és a tumor visszatartásának javítására. Első ízben írunk le [^TcíHjöMCOhjAafcvaion segítségével jelölt, szénhidrátszármazékot képezett, SSTRkötő peptideket.
Elíártlgok; Az N-(Boc-Hís(Boc}Lys0-Tyr,-Lys$(Dde)-oktreotidot [védett K(.H)TOC-velj hagyományos .Fmoc-kémiával szintetizáltak. A glükóz (Giné) és a isahroírtbz (Mtr) N-tysu-hez történő kapcsolásával és a védöcsoport eltávolításával kaptuk' a K(H)TOC Gluc- és Mű-származékát. A Tc-99m-je!ölést a szerves-fémes [^“TcfHíOlaCCGjjr-akvatonna! [1] végeztük. Az intemalizációs és extornalizáciős vizsgálatokat (< 120 perc) mindkét vegyülettel elvégeztük az SSTRj-t expresszáló AR42J-sejtvonaloa. Az tn vitro vizsgálatokhoz [!^i]Tyr3-oktfeotídöt ([mI]TOC) alkalmaztunk referensként. Az intravénásán adott r'>mTe]Ghie-K.(Ti)TOC és [*^c]Mtr-K{H}TÖC biológiai eloszlását AR42J jelű patkány-hasnyálmlrígytumorokat hordozó ”nude” egereken értékeltük 30 perces és Γ20 perces p.i.-nél (o 4).
Eredmények: A jelölési eljárással hatékonyan állítottunk elő (30 pere, radiokémia! hozam > 97%) egyforma termékeket (HPLC). A referenssel ([USX]TOC) összehasonlítva mindkét, szénhidrátszármazékot képezett pepiid szignifikánsan magasabb szinten mtemallzálódott valamennyi vizsgált időpontban, például 120 pereaél [“TcjGluc-KCfíyi'OC esetében 2,3 ± Ő,2-szer és [“TcjMtt-KCHjTOC esetében 3,6 ± 0,4-szer magasabb szinten. Az externalizációs vizsgálatok kimutatták továbbá, hogy a referens vegyidéinél az intracelluláris aktivitás körülbelül 50%-kal csökkent 120 perc alatt, míg az intracelluláris {^Tc]Gíttc-K(R}TOC magas szinten csak·
X*** nem stabilan megmaradt egészen 2 óráig, amely a nyomjelzőnek a vizsgált sejtvonalbas történő visszatartását szemlélteti. /« vívó a ttuttorfelhalmozódás elérte a 12,2 ± 1,0 és '14,0 i 6',3% ÍD/g szintet J20 perc p.i,-rtéi, a megfelelő véraktívitési szintek 1,5 ± 0,2% ID/g és 4,4 i 1,034 ID/g [^TejÖíac-KCHjTOC (T/máj 0,77, T/vese 0,63), illetve [W!:!TejMó~K(H)TOC (T/máj 0,97, T/vese 0,84) esetében.
Következtetés: Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a szénhidrátszármazék-képzés alkalmas eszköz SS'TR. megcélzóénak javítására,
6-példa
Shb^feisújsegüdszirítézA
A 30 ml te&ahidroiuránhatt (THF) lévő Emoc-fhr(tSto-ÖH oldatot (1,391 g, 3,5 mmól) -lö°C-ra kötöttük. Az N-metií-morfblint (386 pk 3,5 mmól) és az etü-kiorofonaáíoí (333 μί, 3,5 mmól) egymást kővetően adtuk. A reakcíókeveréket -IŐeC-on, 30 percen keresztül kevertettük, majd nátrium-borohidridet (396 mg, 10,5 mmól) adtunk hozzá. Harminc perc elteltével 60 ml metanolt adtunk lassan a rcakciókeverékhez, amelyet azután ü0C-en kevertettünk 3 óráa keresztöl.
Ezt követően 50-70 ml, 1 N sósavat adtunk az oldathoz (a zavaros reakciókeverék áttetszővé válik), a szerves oldószereket elpárologtattuk, és a visszamaradó vizes fázist dikiórmetánnal (DCM) kétszer extraháltuk. Az extrakciós hatékonyságot vékoBytéleg-krcmatografiával követtük nyomon (termék R# ~ 0,83 mindkét etilacetátos fázisban (AcOEi)l. Az egyesített szerves rétegeket magnézinm-szulíát felett szárítottuk, szűrtök és vákuumban koncentráltak sárgás olaj állapotig, A nyersterméket “flash fcrcmatográfiával tiszti toltok AcOEttal. A terméket olaj formájában kaptuk (1,19 g, 8954).
A számított monoizotópos tömeg - 383,21; talált m/z - 406,1 [M ~ Naf
A DHP-HM-gyantát (3,4-dihídro-2H-pirán-2-il-metoximetil-pohsztirt)l) (1000 g, 0,94 mmól/g) lö mi száraz ÖCE-ben (1,20 diklőretáu) 1 órán kérésztől duzz&sztottuk. Ezt kővetően Fmoe-ThrCtBu)-©! fi ,266 g, 3,3 mmól) és piridmium-p-toluén-szulfonát (414 mg, 1,75 mmól) ? ml száraz Döbben lévő oldatát adtuk hozzá, és a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül, 80°€-on, argon alatt kevertettük. A gyantán lévő, szabad funkciós csoportok védelme érdekében 5 mi piridint adtunk as oldathoz, és a szuszpenxiót további 15 percig kevertettük szobahőmérsékleten. A feltöltött gyantát szőrtök, DMF-fel (N,N-dimeíii-f<xmamrd) és DCM-mel kétszer mostuk, majd exszikkátorban szárítottuk. A gyanta végső töltése 0,834 mmól/g. A peptidszekveneiát a gyantán kötött amínoalkoholokkal állítottuk össze hagyományos Fmoc-módszerrel. Röviden, az N-terminális Fmoc-ot DMF-ben lévő 2034 piperidsnnel távolltottuk ei, és a gyantával támogatott peptid gyantáját NMF-vel mostuk (N-metií-púroiídon). A kapcsolási NMP-ben végeztük 1,5 ekv. aminosavszármazéknak 1,5 ekv. HOBt-vel (1hidroxi-benzo&iazol) és 1,5 ekv. TBTU-val [O-ílíí-besml-triazoi-l-ilj-N^^N'-tetramtáíl-uronium-tetrafluoroborátj és 3,5 ekv, DÍPEA-val (N-etíl-dÜzopropíianria) történő reakciójával. A reakctőedényhez az aktivált aminosav hozzáadása után a gyantát megfelelő ideig kevertetjök (általában 40-60 perc), A gyantát ezután tovább mostuk NMP-vel, A TOC szintéziséhez hozzáadott szekvenciák a kővetkezők: Fmoc-Cys(Trt)s Fmoc-ThrttBu), Fmoc-Lys(Dde), Fmoc-DTtp, Fmoc-Tyr, Fmoc-Cys(Trt), Fmoc-Dphe és Fmoc-LysfBoc). A szekvenciához az utolsó aminosav hozzákapcsolása után a gyantát NMF-vel és DCM-mel többször mostuk, A gyantáról történő lehasftást és a védőcsoportok eltávolítását a Thr-, Cys- és Ly^'-oldalláncokről TEA {ínSuoreeetsavj/TIBS ftrtízob»til-szilán)/vlz (95:2,5:2,5) és LKM (1:1) keverékével végeztük, A gyantát 9ő perc múltán szűrtök,
9999
DCM-mel kétszer mssktk, Áss egyeslte sa&íeieket tevő bsgstekésstkékkd testesítek, s j^taetmto élete csaptak ki.. A nyerstermék tömege %28 tag, a test» %3%>
Á syempeptideí 51) ml THtete «smaapeadtak <300 mg gsegdtfci), sted 5 »44 wass6róms~seetgtt>t te t»«k bcraá, «mig iteés Oldatéi sem testek, A pH~t »ákltsmkkk»gtetete»áí tette otóstköte csKgspeatótt tetésö tsöteteltesl állstattöfe ?<« Bstt kötete löt) pl <300 mg peplkkteé&i) 30%“ös Iddtőgéttteroxidet teste as elásta. Szstelteséteklete 30 percig kewt^Ok, sz ídö ttbtt a siktbősió teljeses végbemegy (gmtas^lPW-vel tetetitek; 30-S0H 8 15 pere alatt), Aa tebtteat tegtekhtk, a tekltte pepitáéi Sefiliteljttk. A kössem kvaststtev.
A saámitett ?»ós»teiőpos tömeg - '1 >42/13; taléb te ----- 1549,5 , te 1571,5 [teNte.
A terss: TCF-gyaaia 1 >502 g-jtez §84 tag (3,,25 t»ttel) FsatteiMte) és 321 pi (1,37 waél) 18FBA 15 ml taaa öök-i-bstt lévő obtóí adtak, Öt pteg tőrite kevertetés vtet további Ő42 pl (3,?Ö mssöi) DlkBA-t adtmsfc. Stetemétekkte 90 jpm kérésztől erősen tetetjük, m^d 1,5 ml amt&eelt adttrnk, hegy védjük a nem reagált ötei-kitekssogttebttr, További 15 perc múlva a gytefk tente, kétaw mostak DCM-meí, sstt/i Dtetei és metanollal, m^d vfeamfcaa terítette A gytet végső tőkéss 0,7? mméVg. A Cy<Ttt>Tltt(05a>L>^I>de)«DT?p“T>T-C^(l'^)''I>^íe«t5<Boe>>Pmee tvgkldsstewvt-b matézisét a gyantán kötött amtaavott, a védöcsepmt éktelitebi és a gyttekől löbéttö bhasstet, váltóst a cSdszáeiót aa Fmec« tysMoc<13de>tó itetettesk mrást végstaisk.
A számított meoeíasotápeie tömeg C^í^NjsOjvSs - 1 5é2/sö, talált:»%« <(M4K|j
500 mg (031 Fmee-L^-TOCftíáe), 178 mg <0,4% mste) Bsc4íb^oe), ŐS mg <0,04% mmöl) HOÖt, 154 mg (0,4% mmöl) TOTÓ és 300 pl (i,?5 mmől) Dm 3 ml ÖMH» lévé teltet steteőteteklett® tetetek As 8.8'H81,Cnrtegtet (gtetes: 300% 8 15 gsm ekttt) kimutatta, begy a reakció 30 perc alatt teljesen végbemeat Á tenata vízzel -csaptak ki, év telítette. Az N-terminális Fmocvédöcsoport eltávolítása étekébe» s pepiidet 1 ml gigteikteMF (1:4) keverékben oldottak, és 15 percig te vartctiök, .Aa átemel tötteö tesztet kővetően a védöesopott aélkbll tettéte: 80% hozammal kaptok.
A számított metaotőptts tömeg Cnlin-AAA** 1 §63/73, taták: svte 1%73>§ (M-r.8f , 1895,7 (M^NafΟώώΒ;^
Bgy m«atoméban tetet eljárás (il alapján I ckv. £^·^>Β<^®®ΜΟ0<Χ^Η és az: illető tetet lő ckvtetessryi mtmyh^ égkta ** $1, wköss » §2, sssfekiás ® $3) atamVeetav (05:5) kevw^bea oldottak, és a reakdókeveséket ölkCus», 24«48 ösfe tewiől kevertettök, As íkdéswekel esettén bep&mítsk, a ayamemséket éter bsssAsíhssHsd esagksk ki.
A öíb-vödösstgw elkUxslöősí&v: st gittet® pepta kis tőt'ksgstiő BMFta éjm skskskfete, 2 tőé kistetetkktet sittek kete, és: aa stekk witetetektet 15 pamas testet kevutettk, A védöesv· pett sőiktik gagktkk te kstestewl ktegtkk, tewl sittek, és tetetste tetetek, A hitettem lévő tetetesgsteksi a kb térktgte TFA/TlB&Ma tetette (05:2,5:2,5} 15 gtetm ta»· ~ 10 “ ’»»’ ·» <
«51, szobahőmérsékleten történő kevertetésével távolítottuk el. A termékeket éterrel csaptuk ki, és preparatA' RPHPLC -n tisztítottuk (gradiens: 10-60% B 30 perc alatt), A hozam 17-33%.
Sl-Lysí,(Hís)TOC(Níí-(l-dso.xi-D-iroktozi!)--IysíN-His)-Tyrí-O^oSiaj;
Szán-boti monoizotópos tömeg QtHssNijOísSj ~ 1461,60, talált: m/z = 1873,6 (M+H)’, Ws 1895,7 (M+Naf
S2Lys°(His)TOC(N-(0-D-gJök<^á'snozil-(l-4)-l«deoxí’D-fruktozil)Lys”'(NE.-Hjs)-Tyr3-oktteotjd):
Számított monoizotópos tömeg CísHjosNjsÖ&Sj. ~ 1633,70, talált,’ íkú ~ 1873,6 (M-í-Hf, wk - 1895,7 [M-i-Naf
S3 Lyst'(His)TOC(Na-(O-a-D-glükc^iranozil-(l-4)-O-a-D-glükopiranoziKl-4)-l-deoxi-.D-ftuktozii)Lysö(N-His)-Tyr3 -oktreotid:
Számított monoizotópos tömeg €%Hí!5NíjO:sS:j 1785,75, talált: m/z -- 1873,6 [M+Hf, m/z - 1895,7 [MrNaf
Imino-diecetsavat (3,25 g, 24,4 mmói) 30 ml abszolút etanol és 10 mi vízben lévő 1,95 g nátriumhidroxid (49 mmói) keverékében oldottuk, majd 9 ml vízben lévő 9,00 g pikolii-kloridot (24,4 mmói) és 4 ml vízben lévő 1,95 g náttium-hidroxidot (49 mmói} adtunk hozzá, és az oldatot 7ö°C-on 2 órán keresztül kevertettük. Ezután további 1,95 g (49 mmói) nátrium-hidroxídot adtunk, és tsz oldatot 1,5 órán keresztül tovább kevertettük 7öeC-on. Ez idő alatt a reaktáasok teljesen elfogytak, mint ezt vékonyréteg-kmmatográfiával (VRK) kimutattuk (AcOEt). Az oldószereket vákuumban bepároltak, és a maradékot 25 ml vízben feloldottuk. .Az oldat pH-ját koncentrált sósavval 1,5-re állítottuk, majd az oldatot újra szárazra pároltuk. A náttium-kiorid feleslegét több egymást kővető lépésben a maradéknak metanollal reflux alatt történő újra felszuszpendálásával, a szuszpenzió forrón történő szűrésével és a szőhetnek vákuumban történő szárításával sikerüli eltávolítani. A pikolilamino-díecetsavat a visszamaradó metanoíos oldatból kristályosítottuk egy éjszakért keresztül, -2ö°C-on.
Számított monoizotópos tömeg CjoHjjNjOa ·' 224,08, talált: m/k - [M-t-HyXdmátrium-só) mg (0,19 mmol) 2-pikolilamín Ν,Ν-díecetsav, 26 mg (0,19 mmói) HOBt, 62 mg (0,19 mmói) TBTU és 176 pl (1,75 mmói) D1PEA 2 ml DMF-ben lévő oldatét szobahőmérsékleten 10 percen keresztöl keveriettük. Ezt az oldatot cseppenként adtuk 200 mg (0,13 mmói) Ftnoe-Lys'’-TATE(Dde) 1 ml DMF-ben lévő oldatához erős keverés mellett A terméket 30 perc múltán díetil-éterrel kicsaptuk, és vákuumban szántottuk. Az Nterminális Fmoc-védőcsoportok eltávolításához a pepiidet 2 ml piperidm/DMF-hen (1:4) oldottak, és 10 percen keresztül keveriettük. Éterrel történő kicsapást követően kaptak a védőcsoport nélküli terméket 84% hozammal.
Számított monoizotópos tömeg C^H^N^O-sSs ~ 1546,66, talált: m/z - [Mt-H'f, m/zftí (M^-Naj”
Lysö(Fk:)TATF(Dáe) glükózzal történő kapcsolását és ezt követően a Bde-védőcsoportok eltávolítását a Lys°(Boc-Hísíl3oc)}>TOC(Dde} LysMvArnsdori-származékas előállítására ismertetettek szerint végeztük.
Számított monoizotópos tömeg ™ 1544,63, taiált; »töríkB-Hf, m/zrr: [M-t-Na]*
EáíUskklívjHoiés
A közelmúltban leírt fémes-szerva (wTc(HjO)3(CO)jf-akvaionon alapuló eljárás szerint [3] 10 mg nátrium-borohidridet, 8 mg aátrium-karbtmátot és 41,5 mg aátrium»%áüum~tart8rátot 600 pl (’^Tcj-perteehnetát
- 11 ·'<
eluátumban oldottunk üveglombtkhan. A lombikot szaitén szén-xnonoxiddal töltött ballonhoz kapcsoltuk, majd szorosan lezártuk. Ezután 7S°C-on, 45 percen keresztül kevertettük, majd tsz oldatot jégfürdőn kötöttük, és 150 μ; foszfáttal palléréit sóoldatoi adtunk hozzá (PHS, pH 7,4). A redukáló anyag lebontása érdekében 600 pl 1 N sósavat adtunk az oldathoz. Az oldatot ezután nátrium-hidrogénisathoüát telített oldatának 500 μΙ-ével semlegesítettük. A {'>ί!!'ϊ c{H>O)3(CO)sf-akvaion jelenlétét VRK-val bizonyítottuk (S% konc. sósav, metanolban).
Miután 1 ml (“Tc^OKCOjjjToidatot (51 MSq) adtunk 700 pg SÍ-Lys^HisjTOC-bos, a keveréket 75*C-ra melegítettük 30 percen keresztül. Gradiens HPLC-veí történő tisztítást kővetően kaptuk a •radiokémiaiiag tiszta N,-(i-deoxi-D“ftt?ktozii)-Lys0(N-His(i's><>Tc(H2Ö)(Co)3)')-'rx'-oktreotíd pepttdet 3475-os radiokémsai hozaurmal.
Az S3-Lyse(His)TOC-ot hasonló módon jelöltük.
A körülbelül 300000 opus aktivitású, radioakíávan jelölt psptid 500 mi PBS-ben (pH 7,4) lévő oldatához 500 ml okianolt adtunk (n ~ 6). A csöveket 3 percig kevertük vortexszel, majd 15000 tpm-mei centrifugáltuk 6 percen keresztül. űammaszámlúlőban mértük a PBS. és az oktaaol 100 ml-éből vett kis mennyiségeinek aktivitását.
i-Lys*ÍHis}TOC; lóg pow - -0,673 ± 0,064
S3-Lys°(His)TöC: lóg pow - -1,304 ± 0,040
Hö».kisádslek
Az AR42)-sejtek.et 10% FCS-sel és 2 mM L-glutaminnal kiegészített RPM1 1640-ben tartottuk fent tnrormdigáclős vizsgálatok
A kísérletet megelőzően hatlyukú lemezeket lyukanként Sx 10’ - 5 x 10 sűrűségű AR42J~sejtekkel inknfeáltunk 37°C*on, friss tápközegben (E.PMI 1640, 1% BSA, 2 mM L-glatamin), 1 órán keresztül. Ezt kővetően körülbelül 300000 cpm aktivitású, radioaktív fémmel jelölt pepiidet adtunk lö pl tápközegben mindegyik lyukhoz (három párhuzamos kísérletet végeztünk a referens vegyülettel (belső standard), (Jbl]TOC, és mindegyik vizsgált, radioaktív fémmel jelölt vegyülettel). Az inkubálásokat 10, 30, 60,90 vagy 120 percen keresztül végeztük 37Χ-οη, majd a felülúszót összegyűjtöttük, a sejteket egyszer mostuk 1 ml hideg tápközeggei. A felülúszót az előző lépésben nyert felülúszóvai ékesítettük. A receptorhoz kötött (savasén felszabadítható) radioaktivitás eltávolítása érdekében a sejteket 37°C-on ínkubáituk 1 ml 0,02 M NaOAc-tai (savas mosás). Tíz perc elteltével a felülúszót összegyűjtöttük, a sejteket egyszer utostuk 1 ml 0,02 M NaOAc-tai, majd a felülúszót újra egyesítettük az előző lépés ibiüiúszójával, A sejteket ezután 1 ml 1 N nátritm-faidroxiddal extraháltuk, a lyukakat PBS-sel egyszer öblítettük. Az egyesített frakciók képviselik az intemalizált radioligaadot A nátrmmhidroxidos frakcióban lévő aktivitást, valamint a felüíúszóban és a savas mosás utáni frakcióban lévő aktivitást gammaszándálőban mértük.
^^öhkéBÓsvfrsgábdok
Mint az ifkeíttaLtttációs vizsgálatoknál ismertettük, a hstiyukú lemezeket a kísérlet előtt 1 órán keresztül 3?eC-on Ínkubáituk· friss tápközeggei (REMI 1640, 1% BSA, 2 mM L-giutamin). Ezt követően körülbelül 300000 epm aktivitású radioaktív fémmel jelölt pepiidet adtunk 10 μ! tápközegben mindegyik lyukhoz [három párhuzamos kísérletet végeztünk a referens vegyülettel (belső standard), [>25I]TOC, és mindegyik vizsgált, radioaktív fémmel jelölt vegyülettel). Az inkubálásokat 120 percen keresztül végeztük 37°C-on, tntyd a felülúszót φφ φ φφ .· * φ «φ* **φ
X Φ *
ΧΦ ** bsszegyiktAktlk, és β sejteket egysssz stesfek 1 stk ktsbg Hpkbzeggel. Λ fefefeszét sz eiézé kpéskss a^m felélstszévgl o^esltették. Az exteksXhzélt máxmktMtás bsszegykljtéee étéekélsott a sebeket STOon kefefettlSssk 1 ml tépkpzeggeb As éztolfelén 10, 30, bös 40 ás 120 pesees kesoszísli vésozbtk, tttojsl s leltlltlsxéksé AvwgyOjtettük, 8 sejteket egysw mostufe 1 tzü tápküzeggok a felOlteőtot pedig kssfetebee egyesítettük ax elézü lépés feléktszéjévAL A sejteket «estike 1 ml I N eétdmsvhkb'ezkfeei ezkebéltek, a iytfeekat PBS-sal egyszee Sblítettök. Az egyesített takeiák képvwitk a sajőw lévé méúkspwhk A sts1tóttm4Akösiáos frekeiéfests lévé afcávltest, valamint a fetütéseébsö ás as extezzafezAfeke Izckesékfem lévé ekkvitfet geetmesnketlélébxo mMOk,
Mást as elüzü kfeéüetekeél latok, .betlyskü taamto, fekuWümk 120 jm» kernelük 37*0«. a tséloligstsíkfel A íelolészét ésszetgAJséttüfe a sejteket ogyvoot mostak I ok kkleg tépkézeggel. A fefelészét eoesí<e»8k sz ek)x§ lépésből szfessezé íMlllüesOvel. As eztetabzkk raáloakOvíláa Oewgyüjiékvbez a sejtedet 3?*€~ée bksböhok 1 mi tégkOzeggel, Tíz gws ebekével a leblbkszét üsozegyzljtötkik, e sojkfet éjre iöteaMhnk I ml tépkeozggel további 20 pom keeexAtsb 37«Osm A iblölészét ésszegjAjtékük, s sejsdtet őség Sevébbl feseom siketem! tetetek 1 ml iépkOzegge! 36 pessen teeste, ITTte,.. A sütete eztkfc I stíl I N ttétn·· ettedtezkklü exttahkkek, a lyukakat FBS-sel Obllt«ttü.k egyszez,. As egyesített teeiók: a szég a .sebben tzlil· beié teestksívítést ktpvboHk· ÖasmaasaámU&val telük vaietsseesyt láOpestbes a mltsitsssz-hitesiskte Sfekeiébism veloevlot sz ezzestefeádés teesOkbsts lévé aktfelte,
IbRmébMMkfeAibsÉ
IttsmzOvzkeáés texkbáse éeéekéte, ns^femt» egjbeföggö sejtek egysátegé Wyásmát kezeltük I mM KDTÁ-vsl,. sitgjé eezegxsteAth suvstetgáltttk és RFMI t04iMsee remss^omU&ak a sej ekek *Naáes egxtszket <>te«k és tsfeAfeysk, 0-3 botos) otktetk M Hgyékea, tezkteg 100 pl F8S«bm (pH 7,4) gnssspemfeb 2Λ3 x 19* sejkek AW«8«t tettel *mafe* egetek teteésfejfes (tetetett, Az állatokat (ss « 3-4) 30 és 126 pete p.i.-aél elültek, a vixsgüteé ezervokot kiégtetek. A todtektivitest a leméri Aslyv széte tekékben gimmmeztefelével fesékokük. Az testeket 4ülkg: msOvni étekkel fejezzék ki (kileg ± átlsges eltérés, st -- 3-4).
Itehltei
| ^«jSlÁ^(l>)T0C | r^lojSÖ-fyejBtsjTCiC | |
| vés | 1,44 A 0,14 | 4A2±0,§7 |
| sx;ü X* | IS,O± 2,26 | 14,34 a 1,55 |
| Wek | 2sS3 ±Ő> | XteÁfeál |
| gyoszsoe | iU§±2s74 | é,33 a 0 ;7S |
| vese | 10,40 ±.2^2 | Π27Α2,?§ |
| o,22 *0,04 | 04010,10 | |
| mellékvese | §,47 AI,4§ | 424 A 0,33 |
| feemyébziHgy | §,43 A 2,00 | 332 A 0s3§ |
| semee | 13,21 W§ | !4>Á§33 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (27)
1. Szomatoszíatinreeeptorhoz. (sst) kötődő molekula, amely tartalmaz.
hgaodoi. amely a temtészefben előforduló vagy természetben elő nem forduló aminosavakat vagy pepiidet utánozó szerkezetet tartalmaz, legalább egy multifunkcionális kapcsoló egységet, továbbá legalább egy szénhidrátot, és legalább sgy kelátképzö csoportot, amely fechttécíum és/vagy rénlutn radsoizotöpok mono- vagy multidentát komplexképzését teszi lehetővé, ahol a multifunkcionális kapcsoló egység lehetővé teszi a pepiid, a szénhidrát és a kelátképző összekapcsolását kondenzációs, acílezési, alkilezési, szubsztiíóciós vagy addíciós reakciók útján.
2. Az 1, igénypont szerinti molekula, ahol a radíoizotóp technécium-izotóp.
3. Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a kelátkápzö csoport a peptid N-tennináíísához kapcsolódik, és a szénhidrát a kelátképzö csoporthoz kapcsolódik.
4. Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a szénhidrát, a peptid Ν-terminálisához kapcsolódik, és a kelátképző csoport a szénhidráthoz kapcsolódik,
5. Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a szénhidrát étikor.
ő. Ás 5. igénypont szerinti molekula, ahol a cukor mono- vágy poiiszacharid.
7, Az 1, igénypont szerinti molekula, ahol a cukor a rsceptorkötő szerkezethez, a multifunkcionális kapcsoló egységhez vagy a kelátképzőhöz kapcsolódik giikozidkőtéssel.
8, .Az 1, igénypont szerinti molekula, ahol a cukor kapcsolódási termék a ligand aminocsoportja, a multifunkcionális kapcsoló egység vagy a kelátképzö és egy aidőz. között Amadori-reakcíó útján.
9, Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a szénhidrát cukor, amely glükóz, m<óz vagy maltotrióz közül választott.
10, Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a ligand az N-terminálison giikozilálé ü, Áz 1. igénypont szerinti molekula, ahol a multifunkcionális kapcsoló egység a ligand Ctermináiisához kapcsolódik, és a szénhidrát és a kelátképző csoport a multifunkcionális kapcsoló egységhez kapcsolódik.
12. Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a multifunkcionális kapcsoló egység a ligand Nterminálisához kapcsolódik, és a szénhidrát és a kelátképzö csoport a multifunkcionális kapcsoló egységhez kapcsolódik.
13. Az 1. igénypont szerinti molekula, ahol a multifunkcionális kapcsoló egység a ligand Nterminálisához kapcsolódik, a kelátképzö csoport a nmltífankcionális kapcsoló egységhez kapcsolódik és a szénhidrát a kelátképzö csoporthoz kapcsolódik.
14. Az 1 - igénypont szerinti molekula, amely legalább két ligandot tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerixrti molekula, ahol a két ligand a multifunkcionális kapcsoló egységhez kötődik, és mind a kelátképzö csoport, mind a szénhidrát a multifunkcionális kapcsoló egységhez kötődik.
16. A 14. igénypont szerinti molekula, amelyben két szénhidrátegység van, amelyek mindegyike ligand N-termátálísához kötődik, a szénhidrátegységek mindegyike a midtiilífjkciorsájis kapcsoló egységhez kötődik, és a kelátképzö egység a multifunkcionális kapcsoló egységhez kötődik.
17. Α 14. igénypont szerinti molekula, amelybe» legalább két mnitifonkeioaális kspcsolö egység és legalább két szórslddrái vas, amelyek mindegyike a rrmltiriorkckmáíis kapcsoló egységhez kapcsolódik, és mindegyik multsihnkcinnáiis kapcsoló egység a iigsmd N-ternsináksához kapcsolódik, és mindegyik muWimfeeíoaális kapcsoló egység a kelátképzö csoporthoz kapcsolódik.
18. A 14. igénypont szerinti molekula, amelyben a hgandok multifunkcionális kapcsoló egységhez kapcsolódnak, a kelátképzö a multifiínkciotrális kapcsoló egységhez kapcsolódik és a szénhidrát. a kelátképzö csoporthoz kapcsolódik
19. A 14, igénypont sasnak molekula, ahol a szénhidrát cukor, és a énkor kapcsolódási forrnék a iigand anstocsöportja, a smltifhnkeionális kapcsoló egység vagy a kelátképzö és egy aldóz közöd Amadori-reafcoió útján.
20. A 14. igénypont szerinti molekula, ahol a szénhidrát a ligandhoz, a multifankciosrális kapcsoló egységhez vagy a kelétképzöhöz kapcsolódik glikoziákóíéssel.
21. Az 1-2Ö. igénypontok bármelyik szerinti molekula, amelyben a raultifoakdööális linket L- vagy Daminosav, például hrisr, óraiba, szerin, ghstamtesav, aszparagiasav vagy ö-ammo-sasrin, snerkaptopnopionsav, hidrtjxi-ksrbonsavak, amino-ímrbonsavak, htogéa-tebensavak és pohmsinosavak közöl választott.
22. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti molekulát és gyógyászadlag elfogadható hordozót tartalmaz.
23. Gyógyászati készítmény, amely a 14. igénypont szerinti molekalát és gyógyászadfag elfogadható hordozót tartalmaz.
24. Eljárás sstdeképezés bármelyik formájára, «ssa/je&merw, hogy a páciensnek 22. igénypont szerinti készítményt adnak.
25. Eljárás est-lefedezés bármelyik formájára, orssriye&swazve, hogy a betegnek 23. igénypont szerinti készítményt adnak.
26. (^rcjGluc-K^OTGC képletd vegyidet
27. (^r«3Mrf(H)TOC képletó vegytllet.
28. [^rc}GÍnc-K^i>TÖCA képletö vegyidet.
29. Az 1. Igéoyposd szerimi vagy a 14, igénypont szerinti. moleknla, amelyben a keiáiképrii csoport hiszridin, pümldamin-dmcetsav, haozi-nikotinaniid (HYN1C), rsmrkaptoacebEglicil-gifod-glfom (MAG3) és tetrapeptidek közöl választott.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01201466 | 2001-04-23 | ||
| PCT/US2002/012565 WO2002085418A2 (en) | 2001-04-23 | 2002-04-23 | Tc and re labeler radioactive glycosylated octreotide derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303987A2 HUP0303987A2 (hu) | 2004-03-01 |
| HUP0303987A3 HUP0303987A3 (en) | 2010-03-29 |
| HU228811B1 true HU228811B1 (hu) | 2013-05-28 |
Family
ID=8180193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303987A HU228811B1 (hu) | 2001-04-23 | 2002-04-23 | Technéciummal és réniummal radioaktívan jelölt, glikozilált oktreotidszármazékok |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7589061B2 (hu) |
| EP (1) | EP1381396B1 (hu) |
| JP (3) | JP5398945B2 (hu) |
| AT (1) | ATE427125T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002254691B8 (hu) |
| BR (1) | BR0209074A (hu) |
| CA (1) | CA2443273C (hu) |
| CZ (1) | CZ20032872A3 (hu) |
| DE (1) | DE60231801D1 (hu) |
| HU (1) | HU228811B1 (hu) |
| WO (1) | WO2002085418A2 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7956165B2 (en) | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Affisink Biotechnology Ltd. | Compositions and methods for purifying and crystallizing molecules of interest |
| IL157086A0 (en) * | 2003-07-24 | 2004-02-08 | Guy Patchornik | Multivalent ligand complexes |
| CN102253174A (zh) * | 2011-04-27 | 2011-11-23 | 江苏省原子医学研究所 | 一种受体显像剂标记的化学动力学研究的方法 |
| WO2013032012A1 (ja) * | 2011-09-04 | 2013-03-07 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 糖鎖付加ポリペプチドおよび当該ポリペプチドを含む医薬組成物 |
| RU2624034C2 (ru) | 2011-09-04 | 2017-06-30 | Глитек, Инк. | Гликозилированные полипептиды и лекарственные композиции, содержащие данные полипептиды |
| AU2014396468B2 (en) * | 2014-06-06 | 2019-02-21 | Technische Universitat Munchen | Modified cyclopentapeptides and uses thereof |
| JP7084417B2 (ja) | 2017-01-12 | 2022-06-14 | ラジオメディックス インコーポレイテッド | 放射性同位体にキレートされたオクトレオチド誘導体を用いるソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞の治療 |
| BR112023018676A2 (pt) | 2021-03-18 | 2023-10-10 | Seagen Inc | Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU906340D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols |
| JP2544159B2 (ja) | 1987-10-07 | 1996-10-16 | ハウス食品株式会社 | 連続蒸煮装置 |
| MY106120A (en) | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| US5590656A (en) * | 1992-09-15 | 1997-01-07 | The Ohio State University Research Foundation | Application of peptide/cell receptor kinetics utilizing radiolabeled somatostatin congeners in the in situ, in vivo detection and differentiation of neoplastic tissue |
| US5968477A (en) | 1994-01-24 | 1999-10-19 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexin conjugates with hexose and a chelator |
| JPH10512852A (ja) | 1994-12-07 | 1998-12-08 | ネオルクス コーポレイション | 放射性標識化アネキシン−ガラクトースクラスター複合体 |
| CA2206274C (en) | 1994-12-07 | 2009-06-30 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexin-galactose cluster conjugates |
| US5753206A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-19 | Immunomedics, Inc. | Radiometal-binding analogues of luteinizing hormone releasing hormone |
| EP0888381A4 (en) | 1995-12-21 | 2001-10-17 | Scripps Research Inst | TARGETED THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC AGENTS, METHODS FOR THEIR PRODUCTION AND USE |
| DE19654764A1 (de) | 1996-12-30 | 1998-07-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Peptidgemisches |
| EA200001007A1 (ru) | 1998-03-31 | 2001-04-23 | Дюпон Фармасьютикалз Компани | Фармацевтические препараты для визуализации ангиогенных расстройств |
| DE19910419A1 (de) | 1999-03-10 | 2000-09-21 | Aventis Pharma Gmbh | Zielzellspezifische, multivalente Proteine (MVP) |
-
2002
- 2002-04-23 CA CA2443273A patent/CA2443273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-23 HU HU0303987A patent/HU228811B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 CZ CZ20032872A patent/CZ20032872A3/cs unknown
- 2002-04-23 AU AU2002254691A patent/AU2002254691B8/en not_active Ceased
- 2002-04-23 JP JP2002582991A patent/JP5398945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-23 AT AT02723932T patent/ATE427125T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 BR BR0209074-0A patent/BR0209074A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 DE DE60231801T patent/DE60231801D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-23 US US10/475,696 patent/US7589061B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-23 WO PCT/US2002/012565 patent/WO2002085418A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-23 EP EP02723932A patent/EP1381396B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-09-10 US US12/556,698 patent/US8575100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 JP JP2009228998A patent/JP2010001313A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-02-08 JP JP2013023001A patent/JP2013100349A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002085418A3 (en) | 2003-09-12 |
| CA2443273C (en) | 2011-09-27 |
| HUP0303987A3 (en) | 2010-03-29 |
| JP5398945B2 (ja) | 2014-01-29 |
| HUP0303987A2 (hu) | 2004-03-01 |
| JP2005514321A (ja) | 2005-05-19 |
| EP1381396A2 (en) | 2004-01-21 |
| US20090324497A1 (en) | 2009-12-31 |
| ATE427125T1 (de) | 2009-04-15 |
| EP1381396B1 (en) | 2009-04-01 |
| JP2010001313A (ja) | 2010-01-07 |
| BR0209074A (pt) | 2004-08-10 |
| CZ20032872A3 (cs) | 2005-01-12 |
| CA2443273A1 (en) | 2002-10-31 |
| AU2002254691B2 (en) | 2007-06-14 |
| JP2013100349A (ja) | 2013-05-23 |
| US20060165593A1 (en) | 2006-07-27 |
| DE60231801D1 (de) | 2009-05-14 |
| US8575100B2 (en) | 2013-11-05 |
| US7589061B2 (en) | 2009-09-15 |
| WO2002085418A2 (en) | 2002-10-31 |
| AU2002254691B8 (en) | 2008-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5094848A (en) | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers | |
| CA2032499C (en) | Polypeptide derivatives | |
| RU2481398C2 (ru) | Hla-a*1101-ограниченный пептид wt1 и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| JP3647881B2 (ja) | 放射性金属元素結合ペプチドの類似化合物 | |
| Pandey et al. | Atrial natriuretic factor receptor on cultured Leydig tumor cells: ligand binding and photoaffinity labeling | |
| EP0733060B1 (en) | Metal chelators | |
| CS202096B2 (en) | Method of preparing analogues of somatostatine | |
| WO1997001579A2 (en) | Somatostatin peptides | |
| JP2002506424A (ja) | ガストリン受容体−親和性ペプチド結合体 | |
| CN106146649A (zh) | 附加糖链的多肽和含有该多肽的医药组合物 | |
| WO1998047524A9 (en) | Gastrin receptor-avid peptide conjugates | |
| JP2001527524A (ja) | ヒト乳房腫瘍特異性タンパク質 | |
| JP2013100349A (ja) | ＴｃおよびＲｅ標識放射活性グリコシル化オクトレオチド誘導体 | |
| CN105579434A (zh) | 基于乙烯基砜的18f标记组合物和方法及其用途 | |
| Zoghi et al. | Development of a 68 Ga-peptide tracer for PET GnRH1-imaging | |
| JPH04506343A (ja) | ターゲッティング薬剤 | |
| Rathod et al. | Incorporation of beta-fluoroasparagine into peptides prevents N-linked glycosylation. In vitro studies with synthetic fluoropeptides. | |
| AU2175492A (en) | Method for detecting and localizing tissues having neurokinine 1 receptors | |
| PL239934B1 (pl) | Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty | |
| US20240100203A1 (en) | Novel cxcr4-targeting compounds | |
| CN113350531A (zh) | 前列腺特异性膜抗原结合配体偶联物及其应用 | |
| AU684348B2 (en) | Tumor affinity peptide, and radioactive diagnostic agent and adioactive therapeutic agent containing the peptide | |
| HUT66829A (en) | Analogs of piscine lhrh | |
| JPH09508352A (ja) | 診断及び治療のためのペプチドなしの金属結合システイン、その製造方法並びにその化合物を含有する医薬製剤 | |
| KR101658206B1 (ko) | 전립선암의 진단 및 치료를 위한 가스트린유리펩티드수용체 길항서열 기반의 신규한 봄베신 유도체 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MALLINCKRODT LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): MALLINCKRODT, INC., US |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): VARNAI ES TARSAI UEGYVEDI IRODA DR. HATHAZI VERA UEGYVED, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: VARNAI ES TARSAI UEGYVEDI IRODA DR. HATHAZI VE, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |