JP5398945B2 - TcおよびRe標識放射活性グリコシル化オクトレオチド誘導体 - Google Patents
TcおよびRe標識放射活性グリコシル化オクトレオチド誘導体 Download PDFInfo
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Description
これら分子の必須の部分は、当該分子の生物活性部分に直接またはリンカーを介して接合する糖部分である。対応する非糖質化誘導体に比べて、これらの誘導体は、レニウムおよびテクネチウムなどの放射性同位体で標識し、直接の還元的方法またはトリカルボニル錯体を経て、改善された腫瘍/非腫瘍蓄積比、改善された薬物動態および改善されたインターナリゼーション現象を示す強力なソマトスタチンレセプターリガンドに誘導し得る。
本発明を以下の実施例で説明するが、これら実施例は本発明を制限するものではない。
インビトロでの研究はリガンド誘発SST−2インターナリゼーションに対するオクトレオチドの糖質化およびC末端酸化の相乗作用を示す。
合成、放射活性標識およびインビボデータ
過去10年にわたり、SPECTおよびPETによるSSTR−シンチグラフィー用の99mTC−および18F−標識オクトレオチド誘導体についての様々な方法が研究されている。Decristoforo らは、EDDAをもつ99mTc−標識HYNIC−Tyr3−オクトレオチドがコリガンドとして好適な生物動力学とマウスにおける高い腫瘍取り込みを示すことを示した。これまでに知られた唯一の18F−標識オクトレオチドである2−[18F]フルオロプロピオニル−D−Phe1−オクトレオチドは優勢な肝胆汁分泌を示すが、これはインビトロSSTR画像化に適用する上での欠点の一つである。
Lys5−脱保護ペプチドを99mTc−標識化すると、水和イオンに基づき>97%の放射化学収率で[99mTc]Gluc−K0(H)TOCおよび[99mTc]Mtr−K0(H)TOCを得た。
糖質化は放射活性標識化オクトレオチドおよび∀v∃3類似体の薬物動態改善のための強力な手段であることが今回判明した。オクトレオチドおよびオクトレオテートのグリケーションは肝胆汁排泄および腎吸収を有意に低下させ、腫瘍取り込みと腫瘍/組織比を上昇させる。放射活性sst2−アゴニストの腫瘍蓄積は、レセプター介在インターナリゼーション、崩壊および引き続く細胞内蓄積に、またはリガンドおよび/または代謝産物の両方の再循環に左右される。各段階で定量分析すると、決定的に重要なことは、sst2発現腫瘍細胞におけるトレーサーの蓄積を如何に制御するかであることが理解される。従って、本研究の目的は、放射活性標識オクトレオチドとオクトレオテートのインターナリゼーションおよび再循環動力学に対するグリケーションの影響を試験することであった。
a:表面利用能=%表面結合リガンド/%遊離放射活性リガンド
b:インターナリゼーション率=%内部取込みリガンド/%表面結合リガンド
*:10Mサンドスタチンでの事前処理実験は細胞リガンド取込みを最小95%低下させた。
合成、インターナリゼーション動力学およびラット膵臓腫瘍モデルでの生体分布
目的:本研究はSSTR発現腫瘍の特異的高レベル標的化用トレーサーの設計を示すためのものである。これを目的として、我々は薬物動態を最適化し、SSTR特異インターナリゼーションと腫瘍保持を改善するために、糖質化オクトレオチド誘導体を導入した。本明細書にて我々が記載する化合物は一連の新規糖質化99mTc−SSTRリガンドである。
結論:これらの結果はSSTR標的化改善の手段として糖質化が有用であることを証明している。
合成、インターナリゼーション動力学およびラット膵臓腫瘍モデルでの生体分布
目的:本研究はSSTR発現腫瘍の特異的高レベル標的化用トレーサーの設計を示すための我々の努力の一部である。この目的のために、我々は薬物動態を最適化し、SSTR特異インターナリゼーションと腫瘍保持を改善するのに適当な糖質化部分を使用した。本明細書に我々は初めて[99mTc(H2O)3(CO)3]+水和イオン法により標識化した糖質化SSTR結合ペプチドを記載する。
結論:これらの結果はSSTR標的化改善の手段として炭水化物導入が有用であることを示している。
1. Fmoc−Lys0−Tyr3−Lys(Dde)5−オクトレオチド(Fmoc−Lys0−TOC(Dde))Fmoc−Thr(tBu)−オール
Fmoc−Thr(tBu)−OH(1.391g、3.5mmol)をテトラヒドロフラン(THF)30mlに溶かした溶液を−10℃に冷却した。N−メチルモルホリン(386μl、3.5mmol)およびクロロギ酸エチル(333μl、3.5mmol)を引き続き加えた。反応混合物を−10℃で30分間撹拌した。次いで、ホウ素化水素ナトリウム(396mg、10.5mmol)を加えた。30分を要してメタノール60mlをゆっくりと反応混合物に加え、次いで、0℃で3時間撹拌した。
単一同位体質量;C23H29NO4として計算値=383.21;測定値:m/z406.1[M+Na]+
DHP−HM(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシメチルポリスチロール)樹脂(1.000g、0.94mmol/g)を10mlの乾燥DCE(1,2−ジクロロエタン)中、1時間、予め膨潤させた。次いで、Fmoc−Thr(tBu)−オール(1.266g、3.3mmol)とp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(414mg、1.75mmol)を7mlの乾燥DCEに溶かした溶液を加え、その反応混合物をアルゴン下、80℃で一夜撹拌した。遊離の官能基を樹脂に取り付けるために、ピリジン5mlを加え、懸濁液を室温で15分間撹拌した。負荷した樹脂を次いで濾過し、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)で2回、およびDCMで洗浄し、乾燥器中で乾燥した。樹脂の最終負荷物は0.834mmol/gであった。ペプチド配列は標準Fmoc−プロトコールを用いて樹脂結合アミノアルコール上で推定した。簡単に説明すると、N−末端FmocをDMF中の20%ピペリジンで除去し、樹脂支持ペプチドの樹脂をNMP(N−メチルピロリドン)で洗浄した。カップリング反応はNMP中、1.5当量のアミノ酸誘導体と、1.5当量のHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、1.5当量のTBTU(O−(1H−ベンゾールトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート)および3.5当量のDIPEA(N−エチル−ジイソプロピルアミン)と反応させることにより実施した。活性化したアミノ酸を反応容器に加えた後、適当な時間(通常40〜60分)、樹脂を撹拌した。次いで、樹脂を追加のNMPで洗浄した。TOC合成のための添加の順序は、Fmoc−Cys(Trt)、Fmoc−Thr(tBu)、Fmoc−Lys(Dde)、Fmoc−DTrp、Fmoc−Tyr、Fmoc−Cys(Trt)、Fmoc−DpheおよびFmoc−Lys(Boc)の順であった。
単一同位体質量;C80H100N12O16S2として計算値=1548.68;測定値:m/z1549.5[M+H]+、m/z=1571.5[M+Na]+
乾燥TCP−樹脂1.502gに、Fmoc−Thr(tBu)894mg(2.25mmol)、DIPEA321μl(1.87mmol)および乾燥DCM15mlからなる溶液を加えた。5分間撹拌した後、追加のDIPEA642μl(3.76mmol)を加えた。室温で90分間、激しく撹拌した後、メタノール1.5mlを加えて、未反応の塩化トリチル基を遮断した。15分後、樹脂を濾取し、DCM、DMFおよびメタノールでそれぞれ2回洗浄し、減圧乾燥した。樹脂の最終的負荷は0.77mmol/gであった。樹脂結合アミノ酸上のペプチド配列、Cys(Trt)−Thr(tBu)−Lys(Dde)−DTrp−Tyr−Cys(Trt)−DPhe−Lys(Boc)−Fmocの合成、脱保護、および樹脂からの切断、ならびに環化反応は、Fmoc−Lys0−TOC(Dde)について記載したのと同様に実施した。
単一同位体質量;C80H98N12O17S2として計算値=1562.66;測定値:m/z= ([M+H]+)
1. Lys0(N∈−Boc−His(Boc))−TOC(Dde)
Fmoc−Lys0−TOC(Dde)500mg(0.32mmol)、Boc−His(Boc)170mg(0.48mmol)、HOBt65mg(0.048mmol)、TBTU154mg(0.48mmol)およびDIPEA300μl(1.75mmol)をDMF3mlに溶かした溶液を室温で撹拌した。RP−HPLC分析(勾配:30〜80%B、15分)により、反応は30分以内に終了することが判明した。生成物を水で沈殿させ、減圧下に乾燥した。N末端Fmoc−保護基を除去するために、ペプチドを1mlのピペリジン/DMF(1:4)に溶解し、15分間撹拌した。エーテルで沈殿させ、脱保護産物を86%の収率で得た。
単一同位体質量;C81H113N15O19S2として計算値=1663.78;測定値:m/z=1873.6[M+H]+、m/z=1895.7[M+Na]+
以前に報告された方法1に基づき、1当量のLys0(Boc−His(Boc))−TOC(Dde)および10当量のそれぞれのアルドース(グルコース=S1、マルトース=S2、マルトトリオース=S3)をメタノール/酢酸(95:5)に溶かし、その反応混合物を60℃で24〜48時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテル添加により沈殿させた。
単一同位体質量;C67H95N15O18S2として計算値=1461.60;測定値:m/z=1873.6[M+H]+、m/z=1895.7[M+Na]+
S2 Lys0(His)TOC(N−(O− −D−グルコピラノシル−(1−4)−1−デオキシ−D−フルクトシル)−Lys0(N∈−His)−Tyr3−オクトレオチド):
単一同位体質量;C73H105N15O28S2として計算値=1623.70;測定値:m/z=1873.6[M+H]+、m/z=1895.7[M+Na]+
S3 Lys0(His)TOC(Na−(O−a−D−グルコピラノシル−(1−4)−O−a−D−グルコピラノシル−(1−4)−1−デオキシ−D−フルクトシル)−Lys0(N−His)−Tyr3−オクトレオチド:
単一同位体質量;C73H115N15O23S2として計算値=1785.75;測定値:m/z=1873.6[M+H]+、m/z=1895.7[M+Na]+
2−ピコリルアミンN,N−二酢酸2
イミノ二酢酸(3.25g、24.4mmol)を無水エタノール30mlおよびNaOH(1.95g;49mmol)水溶液(10ml)の混合物に溶解した。水9mlに溶かした塩化ピコリル4.00g(24.4mmol)および水4mlに溶かしたNaOH1.95g(49mmol)を添加した後、その溶液を70℃で2時間撹拌した。追加のNaOHを1.95g(49mmol)添加した後、その溶液をさらに70℃で1.5時間撹拌した。TLC(EtOAc)により反応を追跡し、その時点で反応物が完全に消失していることを確認した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水25mlに再溶解した。溶液のpHを濃塩酸により1.5に調整した後、溶液を再度蒸発乾固した。残渣をメタノールで再懸濁して還流する工程を数回連続して繰返し、懸濁液を熱時濾過し、濾液を減圧下に濃縮して過剰のNaClを成功裏に除去した。ピコリルアミノ二酢酸を残りのメタノール溶液から一夜−20℃で結晶化した。
単一同位体質量;C10H12N2O4として計算値=224.08;測定値:m/z= [M+H]+(二ナトリウム塩)
2−ピコリルアミンN,N−二酢酸52mg(0.19mmol)、HOBt26mg(0.19mmol)、TBTU62mg(0.19mmol)、およびDIPEA175μl(1.75mmol)を2mlのDMFに溶かした溶液を室温で10分間撹拌した。この溶液をFmoc−Lys0−TATE(Dde)200mg(0.13mmol)のDMF(1ml)溶液に激しく撹拌しながら滴下した。30分後、生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、減圧下に乾燥した。N末端Fmoc−保護基を除去するために、ペプチドをピペリジン/DMF(1:4)2mlに溶解し、10分間撹拌した。エーテルで沈殿させることにより、脱保護した産物を84%の収率で得た。
単一同位体質量;C75H98N14O18S2として計算値=1546.66;測定値:m/z=[M+H]+、m/z=[M+Na]+
Lys0(Pic)TATE(Dde)とグルコースの接合、および引き続くDde−脱保護は、Lys0(Boc−His(Boc))−TOC(Dde)のLys0−Na−アマドリ誘導体について記載したと同様に実施した。
単一同位体質量;C71H96N14O21S2として計算値=1544.63;測定値:m/z=[M+H]+、m/z=[M+Na]+
最近報告された有機金属水和イオン[99mTc(H2O)3(CO)3]+−法3に基づき、10mgのNaBH4、8mgのNa2CO3および41.5mgのNa/K酒石酸塩を、ガラスフラスコ中600μlの[99mTc]ペルテクネテート溶離液に溶解した。次いで、フラスコをCOを満たした風船につなぎ、密封した。75℃で45分間撹拌した後、溶液を氷浴上で冷却し、150μlのリン酸緩衝食塩液(PBS、pH7.4)を加えた。還元剤を分解するために600μlの1N−HClを加えた。次いで、溶液を500μlの飽和NaHCO3溶液で中和した。[99mTc(H2O)3(CO)3]+−水和イオンの存在はTLC(5% conc. HCl/メタノール)にて確認した。
S3−Lys0(His)TOCは同様の方法で標識した。
放射活性標識ペプチド約300000cpmをPBS(pH7.4)500mlに溶かした溶液に、オクタノール500mlを添加した(n=6)。バイアルを3分間ボルテックス処理し、15000rpmで6分間遠心分離した。PBSとオクタノールの100mlを取り、γ−カウンターにて測定した。
S1−Lys0(His)TOC:log pow=−0.673±0.064
S3−Lys0(His)TOC:log pow=−1.304±0.040
インビトロ実験
AR42J細胞を、10%FCSおよび2mM−L−グルタミン添加RPMI1640中に維持した。
1ウエルあたり8×105〜5×106個のAR42J細胞の細胞集団を容れた6穴プレートを、実験に先立ち、新鮮な培地(RPMI1640、1%BSA、2mM−L−グルタミン)とともに1時間インキュベートした。培地10μl中、約300000cpmの放射活性金属ペプチドを各ウエルに加えた(対照化合物[125I]TOC(内部基準)および各対象の放射活性金属化合物について、3組の実験とする)。37℃で10、30、60、90または120分間インキュベートした後、上清を採取し、細胞は冷培地1mlにて1回洗浄した。上清を前工程の上清と併合した。レセプター結合(酸解離可能)放射活性を除くために、細胞を0.02M−NaOAc(酸洗浄)1mlと37℃でインキュベートした。10分後に上清を採取し、細胞を0.02M−NaOAc1mlにて1回洗浄し、その上清を前工程の上清と再度併合した。次いで、細胞を1mlの1N−NaOHで抽出し、ウエルはPBSにて1回洗浄した。このプールしたフラクションはインターナリゼーションの放射活性リガンドを示している。NaOHフラクションならびに上清と酸洗浄フラクションの活性をγ−カウンターにて計測した。
インターナリゼーションの検討にて記載したように、新鮮な培地(RPMI1640、1%BSA、2mM−L−グルタミン)を容れた6穴プレートを、実験に先立ち、37℃で1時間インキュベートした。培地10μl中、約300000cpmの放射活性金属ペプチドを各ウエルに加えた(対照化合物[125I]TOC(内部基準)および各対象の放射活性金属化合物について、3組の実験とする)。37℃にて120分間インキュベートした後、上清を採取し、細胞は冷培地1mlにて1回洗浄した。上清を前工程の上清と併合した。エクスターナリゼーションの放射活性を採取するために、細胞を1mlの培地とともに37℃でインキュベートした。10、30、60、90および120分後に、それぞれ上清を集め、細胞は1mlの培地で1回洗浄し、その上清を前工程の上清と併合した。次いで、細胞を1mlの1N−NaOHで抽出し、ウエルはPBSにて1回洗浄した。このプールしたフラクションは細胞中になお局在する放射活性リガンドを示している。NaOHフラクションならびに上清とエクスターナリゼーションフラクションの活性をγ−カウンターにて計測した。
前記実験について記載したのと同様に、6穴プレートを放射活性リガンドとともに37℃にて120分間インキュベートした。上清を採取し、細胞は冷培地1mlにて1回洗浄した。上清を前工程の上清と併合した。エクスターナリゼーションの放射活性を採取するために、細胞を1mlの培地とともに37℃でインキュベートした。10分後に上清を採取し、細胞は再度さらに20分間37℃にて培地1mlとインキュベートした。上清を採取し、細胞は1mlの培地とともに37℃にて30分間さらに3回インキュベートした。次いで、細胞を1mlの1N−NaOHで抽出し、ウエルはPBSにて1回洗浄した。このプールしたフラクションは細胞中になお局在する放射活性リガンドを示している。NaOHフラクションならびにすべての時点でのエクスターナリゼーションフラクションの活性をγ−カウンターにて計測した。
腫瘍増殖を確立するために、サブコンフルエント単層細胞を1mM−EDTAで処理し、懸濁し、遠心分離し、RPMI1640に再懸濁した。
ヌードマウス(オスおよびメス、6〜8週令)の脇腹に、PBS(pH7.4)100μlに懸濁した細胞2.5〜3×107個を皮下接種し、AR42J腫瘍担持ヌードマウスの尾部静脈に注射した。動物(n=3〜4)を注射後30分および120分後に屠殺し、対象臓器を摘出した。秤量した組織サンプルにつきガンマカウンターにて放射活性を測定した。データは%iD/g組織で表す(平均±DS、n=3〜4)。
Claims (10)
- ソマトスタチンレセプター(sst)結合分子であって、該分子は、
オクトレオテートを含むリガンド;
少なくとも1つの多官能基リンカーユニット;
単糖類、二糖類および三糖類からなる群より選択される、糖;ならびに
該多官能基リンカーユニットにカップリングされたキレート化剤であって、該キレート化剤が、Tc放射性同位体の単座もしくは多座配位錯体形成を可能にする、キレート化剤を含み、該多官能基リンカーユニットは、該リガンドおよび該糖を一つにカップリングすることを可能にする、分子。 - 該多官能基リンカーユニットが該リガンドのN末端に結合し、該糖が該多官能基リンカーユニットに結合している請求項1記載の分子。
- 該多官能基リンカーユニットが該リガンドのC末端に結合し、該糖が該多官能基リンカーユニットに結合している請求項1記載の分子。
- 該糖が、グリコシド結合を介して該多官能基リンカーユニットに結合している請求項1記載の分子。
- 該糖が、該多官能基リンカーユニットとアマドリ反応により結合される、請求項1記載の分子。
- 該糖がグルコース、ガラクトース、マルトース、マンノース、マルトトリオースおよびラクトースからなる群より選択されるものである請求項1記載の分子。
- 該糖がグルコース、マルトースおよびマルトトリオースからなる群より選択されるものである請求項1記載の分子。
- 請求項1記載の分子と医薬的に許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物。
- 少なくとも2つのリガンドを含む、請求項1に記載の分子。
- 該2つのリガンドが、該多官能基リンカーユニットに結合し、該糖が、該多官能基リンカーユニットに結合したものである、請求項9に記載の分子。
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